兒童非霍奇金淋巴瘤最后稿第1頁/共68頁概述兒童淋巴瘤在組織學、臨床表現、治療策略、化療方案及預后均與成人淋巴瘤有所不同；需了解病理、分期、危險度分組、免疫表型、細胞遺傳學等情況；采用現代治療方法：兒童NHL治愈率達70%-80%

（局限期90%，廣泛期70%）第2頁/共68頁病理分型兒童NHL主要的組織類型:

伯基特淋巴瘤（40%）淋巴母細胞淋巴瘤（30%）彌漫大B細胞淋巴瘤（10-20%）間變大細胞淋巴瘤（10%）第3頁/共68頁疾病分期1、詳盡的體格檢查：體表腫塊或淋巴結、肝、脾；2、骨髓細胞學檢查；3、PET-CT或胸、腹、盆腔影像學檢查（必要時頭顱CT或MRI了解有無顱內浸潤）；4、腦脊液細胞學；5、全身骨掃描；6、必要時眼底檢查。通過以上檢查確定腫瘤浸潤范圍，明確臨床分期。第4頁/共68頁分期

（St．JudeNHL分期系統）I期

單個腫塊（結外）或單個解剖區（淋巴結）受累，除外縱膈及腹部起源。

II期

橫膈同一側的病變，單個腫塊（結外）伴有區域淋巴結浸潤。

A：≥2個淋巴結區病變。

B：2個結外病變，伴或不伴局部淋巴結浸潤。胃腸道原發（通常為回盲部）伴或不伴系膜淋巴結浸潤，基本完全切除。

第5頁/共68頁III期

橫膈二側有病變

A：2個單發性腫塊（結外）。

B：≥2個淋巴結區。

所有原發于胸腔的病變。所有廣泛的未完全切除的腹腔病變。所有脊椎旁或硬膜外腫瘤。

IV期

有中樞浸潤或骨髓浸潤

注：骨、肺、肌肉、皮膚等器官侵犯也定為Ⅳ期分期

第6頁/共68頁分期

中樞神經系統浸潤定義（存在以下任何一項）：①腦脊液標本離心發現淋巴瘤細胞；②有明確中樞神經系統受累癥狀和(或)體征，如顱神經癱瘓，并不能用其他原因解釋；③脊髓浸潤；④孤立性腦內腫瘤占位性病變。骨髓受累定義：①骨髓細胞學見腫瘤細胞（通常為≥5％的幼淋細胞）②或骨髓活檢發現局灶性腫瘤細胞浸潤。第7頁/共68頁兒童NHL與成人NHL不同之處兒童NHL(＜18歲)成人NHL病理類型伯基特淋巴瘤、淋巴母細胞淋巴瘤、DLBCL、ALCL濾泡淋巴瘤、DLBCL、外周T細胞淋巴瘤臨床分期St．Jude分期系統原發于胸腔內（縱隔、胸膜、胸腺）、廣泛原發腹腔病變、脊椎旁或硬膜外腫瘤為Ⅲ期AnnArbor分期治療方案根據不同病理、不同分期和危險因素選擇不同強度治療方案以CHOP為主方案治愈率局限期90-100%廣泛期70-85%50%左右第8頁/共68頁各類型特點及治療根據不同病理、不同分期和危險因素選擇不同強度治療方案；治療手段主要為化療，手術和放療的作用和重要性不同，應合理選用；第9頁/共68頁各類型特點及治療伯基特淋巴瘤、彌漫大B細胞淋巴瘤間變大細胞淋巴瘤淋巴母細胞淋巴瘤第10頁/共68頁伯基特淋巴瘤及彌漫大B細胞性淋巴瘤

均為成熟B細胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL），屬于高侵襲性惡性腫瘤。占兒童NHL60%。按危險因素分層治療，國際常用的療效好的方案：（1）NHL-BFM-90/95（2）LMB-89（3）FAB/LMB/96按目前標準化療方案，局限期患者5年無事件生存率90%以上，廣泛期約70-80%。第11頁/共68頁伯基特淋巴瘤概述

占兒童NHL40%。分流行區及散發區，流行區與EB病毒有關，散發區與EB病毒無關。流行區常累及下頜骨。散發區常廣泛浸潤腹內及骨髓。腹部是散發區伯基特淋巴瘤最常見的侵犯部位（占90%）。第12頁/共68頁伯基特淋巴瘤組織學特點

高侵襲型成熟B細胞型。免疫表型：B細胞發育后期腫瘤；CD19+、CD20+、CD22+、CD10+、SmIg+、TdT-、ki67(+)≥99%細胞遺傳學：染色體異常t（8；14）易位；C-myc基因重組；第13頁/共68頁伯基特淋巴瘤臨床表現

多見于5-10歲男孩；常表現為右下腹包塊或急性闌尾炎、小腸梗阻；腫瘤侵犯腸道、腸系膜、腹膜后、腎臟、卵巢和腹膜表面；頭頸區為第二常見侵犯部位，表現為扁桃體、頸部淋巴結腫大，可侵犯下頜骨或軟組織；常有中樞及骨髓侵犯，惡性程度高，進展快，死亡率高；廣泛期有高危腫瘤溶解綜合征和高尿酸性腎病；第14頁/共68頁兒童彌漫大B細胞淋巴瘤臨床特點

DLBCL占兒童NHL10-20%；更常見于10歲以上兒童；臨床表現與伯基特淋巴瘤相似，但較少侵犯骨髓及中樞；國外報道大部分DLBCL起源于B細胞生發中心；大約20%起源于縱隔，預后較其他部位差；第15頁/共68頁適應癥：（1）未治成熟B細胞型NHL（Burkitt’s型淋巴瘤、彌漫大B細胞型、縱隔/胸腺原發大B細胞型）；（2）各臟器功能正常；（3）無先天性免疫缺陷病、無器官移植史、非第二腫瘤。WoessmannW,SeidemannK,MannG,etal.:TheimpactofthemethotrexateadministrationscheduleanddoseinthetreatmentofchildrenandadolescentswithB-cellneoplasms:areportoftheBFMGroupStudyNHL-BFM95.Blood105(3):948-58,2005.B淋巴細胞型NHL推薦治療方案-BFM90/95第16頁/共68頁危險分組：R1組:手術已完全切除腫塊的I、Ⅱ期；R2組:手術未完全切除I、Ⅱ期；LDH<500U/L的Ⅲ期；R3組:LDH在500-1000U/L的Ⅲ期；Ⅳ期和B細胞性白血病并LDH<1000U/L且無中樞浸潤；R4組:Ⅳ期和B細胞白血病并LDH≥1000U/L，和(或)中樞浸潤。

B淋巴細胞型NHL推薦治療方案-BFM90/95第17頁/共68頁Treatmentstrategy.第18頁/共68頁第19頁/共68頁方案及劑量---誘導方案V藥物劑量用藥時間（第X天）地塞米松5mg/m2/dd1-2地塞米松

10mg/m2/dd3-4長春新堿

1.5mg/m2/dd1環磷酰胺

200mg/m2/d/1hd1鞘注*

d1*鞘注藥物：MTX12mg+Ara-C30mg+PDN10mg第20頁/共68頁方案及劑量---方案A

藥物劑量用藥時間（第X天）

地塞米松10mg/m2/dd1-5異環磷酰胺800mg/m2/d/1hd1-5長春新堿1.5mg/m2/dd1甲氨蝶呤

1g/m2/4hd1依托泊苷100mg/m2/1hd4-5阿糖胞苷150mg/m2/q12h/1hd4-5鞘注*

d1*鞘注藥物：MTX12mg+Ara-C30mg+PDN10mg

第21頁/共68頁方案及劑量---方案B

藥物劑量用藥時間（第X天）

地塞米松10mg/m2/dd1-5環磷酰胺200mg/m2/d/1hd1-5長春新堿1.5mg/m2/dd1甲氨蝶呤

1g/m2/4hd1依托泊苷100mg/m2/1hd4-5多柔比星25mg/m2/d/1hd4-5鞘注*d1*鞘注藥物：MTX12mg+Ara-C30mg+PDN10mg

第22頁/共68頁方案及劑量---方案AA

藥物劑量用藥時間（第X天）

地塞米松10mg/m2/dd1-5異環磷酰胺800mg/m2/d/1hd1-5長春新堿1.5mg/m2/dd1甲氨蝶呤

5g/m2/24hd1依托泊苷100mg/m2/1hd4-5阿糖胞苷150mg/m2/q12h/1hd4-5鞘注*d1，5*鞘注藥物：MTX6mg+Ara-C15mg+PDN5mg

第23頁/共68頁方案及劑量---方案BB

藥物劑量用藥時間（第X天）

地塞米松10mg/m2/dd1-5環磷酰胺200mg/m2/d/1hd1-5長春新堿1.5mg/m2/dd1甲氨蝶呤

5g/m2/24hd1依托泊苷100mg/m2/1hd4-5多柔比星25mg/m2/d/1hd4-5鞘注*d1*鞘注藥物：MTX6mg+Ara-C15mg+PDN5mg

第24頁/共68頁方案及劑量---方案CC

藥物劑量用藥時間（第X天）

地塞米松20mg/m2/dd1-5長春地辛

3mg/m2/dd1依托泊苷100mg/m2/q12h*5次d3-5阿糖胞苷

3g/m2/3h/q12h*4次d1-2鞘注*d5*鞘注藥物：MTX12mg+Ara-C30mg+PDN10mg長春地辛不適用于R1組

第25頁/共68頁方案與劑量---鞘內化療年齡MTXAra-cPDN＜12個月12-36個月＞36個月69≤121525305810鞘內化療劑量（mg）注：腦膜腫瘤浸潤者隔天鞘注直至正常，接著每周2次，再每周1次，共8次第26頁/共68頁分四個危險度分組；將大劑量Ara-C加入中危方案；低危組MTX劑量改為1g/m2，滴注時間縮短為4h；隨機研究結果證實：

局限期患者MTX1g/m2滴注時間縮短為4小時，降低毒性且不影響生存率；

廣泛期患者HD-MTX5g/m2滴注時間從24小時縮短為4小時，生存率明顯低于輸注時間為24小時患者。B-NHLBFM-95方案與90方案區別第27頁/共68頁3年EFS%：R194%；R294%；R385%；R481%Figure1.Kaplan-Meierestimate(P)ofEFSat3yearsaccordingtoriskgroupsR1,R2,R3,andR4.第28頁/共68頁Figure2.Kaplan-Meierestimate(P)ofEFSat3yearsforthetotalgroup.3年EFS：89%第29頁/共68頁Figure3.Kaplan-Meierestimate(P)ofEFSat3yearsaccordingtostage.

3年EFS%：Ⅰ98%；Ⅱ98%；Ⅲ87%；Ⅳ81%；B-AL77%第30頁/共68頁Figure4.Kaplan-Meierestimate(P)ofaone-yearfailure-freesurvivalofpatientsrandomizedtoreceiveMTXasintravenousinfusioneitherover4hoursorover24hours.A：groupR2A：allgroupA：groupR3+R4第31頁/共68頁各類型特點及治療伯基特淋巴瘤、彌漫大B細胞淋巴瘤間變大細胞淋巴瘤淋巴母細胞淋巴瘤第32頁/共68頁間變大細胞淋巴瘤臨床特點

占兒童NHL10%。成熟T細胞表型；CD3+，屬于外周T細胞類型；90%兒童ALCLCD30陽性伴t(2;5)(p23;q35)染色體重排致ALK基因表達；ALK陽性預后優于其他類型。其常累及淋巴結及結外部位，包括皮膚軟組織、肌肉、關節、肺、胃腸道等。較少侵犯中樞及骨髓；可伴有噬血綜合征的臨床表現及癥狀。第33頁/共68頁間變大細胞型NHL推薦治療方案-BFM-95SeidemannK,TiemannM,SchrappeM,etal.:Short-pulseB-non-Hodgkinlymphoma-typechemotherapyisefficacioustreatmentforpediatricanaplasticlargecelllymphoma:areportoftheBerlin-Frankfurt-MünsterGroupTrialNHL-BFM90.Blood97(12):3699-706,2001.

第34頁/共68頁第35頁/共68頁Figure5.EFSestimate.Kaplan-MeierestimateofEFSat5yearsforthewholegroupofpatientswithALCL(n=89)5年EFS：76%第36頁/共68頁Figure6.EFSestimatesbytherapybranch.KaplanMeierestimatesofEFSat5yearsaccordingtotherapybranches.5年EFS%：K1100%；K273%；K379%；第37頁/共68頁各類型特點及治療伯基特淋巴瘤、彌漫大B細胞淋巴瘤間變大細胞淋巴瘤淋巴母細胞淋巴瘤第38頁/共68頁淋巴母細胞淋巴瘤臨床特點

占兒童NHL30%；淋巴母細胞淋巴瘤與急性淋巴細胞白血病是同一腫瘤的兩個不同的臨床表現。它們具有相同的細胞形態、免疫表型和細胞遺傳學特征。可根據骨髓受累程度來區分，如幼稚淋巴細胞數≥25%，應診斷為ALL，而≤25%，診斷為LBL骨髓受累。第39頁/共68頁淋巴母細胞淋巴瘤臨床特點

淋巴母細胞淋巴瘤：

80%為T細胞起源

20%為B細胞起源急性淋巴細胞白血病：

80%為B細胞起源

20%為T細胞起源第40頁/共68頁淋巴母細胞淋巴瘤臨床特點

T細胞性淋巴瘤，好發男性青少年，進展快，死亡率高，起源于胸腺，以縱隔腫塊為特征，臨床表現為前縱隔腫塊、可伴上腔靜脈壓迫綜合征，常有骨髓及CNS受累。B-NHL好發兒童，常侵犯淋巴結、皮膚、皮下結節、骨、骨髓以及CNS。第41頁/共68頁淋巴母細胞淋巴瘤病理特點

（1）形態學：瘤細胞小到中等大小，常見核分裂，部分可見“星空”現象；（2）免疫表型：末端脫氧核苷酸轉移酶（TdT）陽性；T淋巴母：CD7+、CD3+、TdT+；B淋巴母：CD79a+、CD19+、TdT+；第42頁/共68頁淋巴母細胞淋巴瘤治療

目前兒童淋巴母細胞淋巴瘤最成功的治療方案仍然是BFM-90/95，5年EFS＞82%；第43頁/共68頁危險度分級：低危：Ⅰ期、Ⅱ期；中危：Ⅲ期、Ⅳ期；高危：誘導化療結束第33天全面評估：殘留腫瘤＞30%（腫瘤縮小＜70%）骨髓腫瘤細胞＞5%

腦脊液腫瘤細胞學陽性腫瘤進展（區別中高危僅靠誘導第33天療效評估）ReiterA,SchrappeM,LudwigWD,etal.:IntensiveALL-typetherapywithoutlocalradiotherapyprovidesa90%event-freesurvivalforchildrenwithT-celllymphoblasticlymphoma:aBFMgroupreport.Blood95(2):416-21.2000.

淋巴母細胞型NHL推薦治療方案-BFM95第44頁/共68頁治療計劃-BFM95第45頁/共68頁僅CNS受累的患兒再誘導后頭顱放療

12Gy(年齡24～36個月)18Gy(年齡>36個月)24個月以下不推薦頭顱放療；睪丸放療：再誘導后睪丸活檢仍有腫瘤浸潤者或雙側睪丸復發者，總劑量20Gy；如治療期間因特殊臨床情況休療期延長者，維持治療時間按應實際用藥時間延期；NHL-BFM-90/95方案第46頁/共68頁低危組：誘導—鞏固—維持（共2年治療期）VDLP→CAM→HD-MTX×4→維持治療（6-MP+MTX）中危組：誘導—鞏固—再誘導—維持（共2年治療期）VDLP→CAM→HD-MTX×4→VDLP→CAM→維持治療高危組：按高危急淋治療，異基因造血干細胞移植NHL-BFM-90/95方案第47頁/共68頁NHL-BFM-90/95方案Ⅲ期及Ⅳ期淋巴母細胞淋巴瘤療效無區別；采用相同的方案，B-LBL和T-LBL療效相似；NHL-BFM-90方案研究證實：淋巴母縱隔巨大腫塊無需放療；NHL-BFM-95方案隨機研究證實：無中樞侵犯的Ⅲ期及Ⅳ期T-LBL，無需行頭顱預防性放療；第48頁/共68頁方案及劑量---誘導方案I-VDLP

藥物劑量用藥時間（第X天）潑尼松60mg/m2/d1-28d,減停9d長春新堿1.5mg/m2/d8,15,22,29柔紅霉素30mg/m2/d/2h 8,15,22,(29)左旋門冬酰胺酶6000U/m2/d9，12，15，18，21，

24，27，30鞘注1，15，29第49頁/共68頁方案及劑量---鞏固方案M：CAM×2療程

藥物劑量用藥時間（第X天）環磷酰胺1g/m2/d/2h1阿糖胞苷75mg/m2/d3-6，10-136-巰基嘌呤50mg/m2/d 1-14鞘注10第50頁/共68頁方案及劑量---HD-MTX×4次

藥物劑量用藥時間（第X天）甲氨蝶呤3-5g/m2/d/2周每2周1次四氫葉酸鈣15mg/m2/q6hMTX開始第36小時開始解救，3-8次6-巰基嘌呤25mg/m2/d 1-56鞘注每2周1次第51頁/共68頁方案及劑量---再誘導方案VDLP

藥物劑量用藥時間（第X天）地塞米松10mg/m2/d1-7,15-21長春新堿1.5mg/m2/d1,8,15，22阿霉素30mg/m2/d/2h 1，8,15,(29)左旋門冬酰胺酶10000U/m2/d1，3，5，7，9，11第52頁/共68頁方案及劑量---再誘導CAM

藥物劑量用藥時間（第X天）環磷酰胺1g/m2/d/2h1阿糖胞苷75mg/m2/d3-6，10-136-巰基嘌呤50mg/m2/d 1-14鞘注3，10第53頁/共68頁方案及劑量---維持治療

藥物劑量用藥時間甲氨蝶呤20mg/m2/week連續應用6-巰基嘌呤50mg/m2/d 連續應用長春新堿1.5mg/m2/每8周1次地塞米松6mg/m2/d/每8周5天鞘注：每8周1次，I、Ⅱ期總11次，Ⅲ、Ⅳ期至少

17次，CNS+至少20次第54頁/共68頁方案與劑量---鞘內化療年齡MTXAra-cDXM＜12個月12-36個月＞36個月69≤12.51525352.52.55.0鞘內化療劑量（mg）第55頁/共68頁Figure7.EFSforallpatients第56頁/共68頁隨訪時需注意的問題化療后胸腺反應性增生化療后骨髓造血細胞反應性增生骨髓和胸腺為中樞免疫性器官，可能為化療后免疫功能重建所致；常誤認為復發，接受再次化療，導致過度治療；建議密切隨訪觀察；第57頁/共68頁兒童NHL治療方案特點比較淋巴母細胞淋巴瘤伯基特、DLBCL、ALCL急淋方案短程多藥方案藥物：VCR、ADR、PDN、Ara-C、L-asp、6-MP、HD-MTX、CTX藥物：VCR、ADR、PDN、Ara-C、L-asp、IFO、HD-MTX、VP-16Ⅲ/Ⅳ誘導緩解-鞏固-中樞預防-再誘導-維持；Ⅰ/Ⅱ期無需再誘導按危險因素分為低、中、高危組，采用不同強度化療。治療總時間：2-3年治療總時間：12-18周第58頁/共68頁1.兒童NHL是一種全身性疾病，對所有分期及組織學類型，局部放療不是其主要的治療手段；2.臨床研究已表明對于局限性病變化療效果優于放療，化療同時加用放療在NHL中并不改善預后；3.頭顱預防性放療也可由鞘注化療來替代；4.無CNS浸潤的Ⅲ/Ⅳ淋巴母細胞型，預防性頭顱放療并不改善預后；LinkMP,ShusterJJ,DonaldsonSS,etal.:Treatmentofchildrenandyoungadultswithearly-stagenon-Hodgkin'slymphoma.NEnglJMed337(18):1259-66,1997.

BurkhardtB,WoessmannW,ZimmermannM,etal.:Impactofcranialradiotherapyoncentralnervoussystemprophylaxisinchildrenandadolescentswithcentralnervoussystem-negativestageIIIorIVlymphoblasticlymphoma.JClinOncol24(3):491-9,2006.放療的合理利用第59頁/共68頁5.在ALCL及B系淋巴瘤中，盡管有明確CNS浸潤，仍不推薦行CNS放療；6.放療有肯定的近期及遠期毒副作用，因此對兒童NHL除脊髓腫瘤壓迫癥、化療后局部殘留病灶、姑息性治療等特殊情況外，不推薦放療。CairoMS,GerrardM,SpostoR,etal.:Resultsofarandomizedinternationalstudyofhigh-riskcentralnervoussystemBnon-HodgkinlymphomaandBacutelymphoblasticleukemiainchildrenandadolescents.Blood109(7):2736-43,2007.BluhmEC,RonckersC,HayashiRJ,etal.:Cause-specificmortalityandsecondcancerincidenceafternon-Hodgkinlymphoma:areportfromtheChildhoodCancerSurvivorStudy.Blood111(