作用于血液及造血系統藥第1頁/共79頁2學習提要復習凝血和抗凝血過程的動態平衡重點掌握肝素、雙香豆素、抗栓藥（抗血小板藥和纖維蛋白溶解藥）作用特點、作用機制、臨床應用及用藥注意事項。了解止血藥的作用及其應用。一般了解抗貧血藥葉酸、維生素B12的作用、作用機制和應用—自學。第2頁/共79頁3血液凝固過程為多種凝血因子參與的一系列蛋白質有限水解過程。已知的凝血因子有十二種，尚有前激肽釋放酶、激肽釋放酶、高分子激肽原和血小板磷脂。凝血過程分為三個階段：

因子Ⅹ的激活凝血酶的形成纖維蛋白的形成第3頁/共79頁4

凝血酶原凝血酶纖維蛋白原纖維蛋白外源性凝血系統內源性凝血系統Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+第4頁/共79頁5生理情況抗凝系統促凝血系統當血管壁損傷（內、外源性），激活凝血因子，形成血栓。血栓是多種疾病的病因或并發癥，如動脈粥樣硬化心病、腦血管病；第5頁/共79頁62.血栓形成(Thrombosis)“血栓、栓塞、纖維蛋白原”的命名人德國的RudolfVirchow教授于1856年提出

血栓形成三大要素:

①血管壁損傷、

②血流異常、

③血液成分異常。。第6頁/共79頁7血流因素：血流是否淤滯第7頁/共79頁8血管因素：血管壁受損第8頁/共79頁9血小板因素：形成血小板血栓第9頁/共79頁10凝血系統：纖維蛋白形成第10頁/共79頁11纖溶系統：纖維蛋白溶解，血管修復第11頁/共79頁12血液的淤積、凝血酶系統障礙、血小板的粘附等。血栓容易導致靜脈血栓的形成。凝血是復雜的生化反應，有十幾個凝血因子。血小板、Ca++、因子Ⅹa、Ⅱa等是凝血的重要因子?？鼓幱绊懩蜃又委熝ㄋㄈ约膊　５?2頁/共79頁13凝血因子血小板血管內皮促凝功能血流抗凝蛋白纖溶蛋白血管內皮抗凝功能正常止血狀態促凝血活性抗凝血活性第13頁/共79頁14促凝血活性凝血因子血小板血管內皮促凝功能抗凝血活性血流抗凝蛋白纖溶蛋白血管內皮抗凝功能栓傾向血或血栓形成第14頁/共79頁血流改變

血流淤滯與渦流血管損傷血小板因素：血小板增多、血小板活化

凝血因素：纖溶因素：

纖溶活性降低膠原、微纖維暴露血小板活化凝血因子釋放血栓形成血栓形成機制血栓形成是機體促凝血活性與抗凝血活性失衡的結果抗凝功能減弱促凝功能增強凝血因子活性增高抗凝蛋白缺陷血液成分改變第15頁/共79頁動脈粥樣硬化血栓形成的主要臨床表現一過性缺血發作缺血性中風心絞痛（穩定性、不穩定性）心肌梗死、肺栓塞等。間歇性跛行急性肢體缺血,靜息痛,壞疽,壞死缺血性猝死第16頁/共79頁17第一節抗凝血藥抗凝血藥：指通過影響凝血因子，抑制血液凝固的一類藥物。

藥物分類

用于血栓栓塞性疾病的預防和治療。

肝素香豆素類枸櫞酸鈉第17頁/共79頁18

一.注射用抗凝血藥肝素(heparin)

化學結構第18頁/共79頁19肝素（heparin）【來源和體內過程】

最初從肝臟發現而得名，藥用的肝素主要從豬、牛肺臟和豬小腸粘膜提取?；瘜W結構為粘多糖硫酸酯，分子量大(5000-30000),有大量硫酸根，大量陰電荷，呈強酸性?？诜o效（分子量大，不易跨膜轉運）1.皮下和肌肉注射引起血腫，常靜脈給藥，靜注后立即生效。第19頁/共79頁202、主要被單核-巨噬細胞系統破壞，以代謝物形式排出體外，少量以原型經腎臟排泄。3、抗凝活性t1/2與給藥劑量有關。第20頁/共79頁21【藥理作用】

⒈抗凝血（體內、外）

特點：

（1）體內體外均有抗凝作用。（2）作用強大、迅速。

【機理】血漿中凝血酶抑制物—抗凝血酶Ⅲ(AT-III),

與凝血酶等形成復合物，滅活凝血酶(Ⅱa)

及Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa等凝血因子。肝素+AT-III→復合物，加速（千倍）滅活作用。

第21頁/共79頁222.其他作用:①釋放脂蛋白酯酶,水解乳糜微粒和極低密度脂蛋白,起調血脂作用.②抑制炎性介質活性和炎性細胞活動,具有抗炎作用.③抑制血管平滑肌細胞及血管內皮增生.④抑制血小板聚集.第22頁/共79頁23【臨床應用】

1.防治血栓栓塞性疾病防止血栓的形成、擴大，無溶血栓作用。用于防治腦血栓肺血栓、靜脈血栓、心肌梗死（范圍大，高凝狀態）2.彌漫性血管內凝血（DIC）

早期使用抗凝，可避免消耗凝血因子，致繼發出血。后期（低凝）不用。3．體外循環、血液透析、心導管操作等。4.防治心肌梗死,腦梗死,心血管手術及外周靜脈術后血栓形成.第23頁/共79頁24【不良反應】1、過量引起自發性出血，可用魚精蛋白對抗。2、孕婦應用，引起早產和胎兒死亡。3、長期應用引起骨質疏松，發生自發性骨折。4、其他：過敏、血小板減少。第24頁/共79頁25肝、腎功能不全出血素質、消化性潰瘍嚴重高血壓孕婦都禁用肝素。【禁忌癥】第25頁/共79頁26

低分子量肝素(LMWHs)

藥物：依諾肝素、替地肝素

特點：

（1）抗因子Xa>IIa不必檢測抗凝活性。（2）分子量小，與血小板因子4親和力低，較少引起血小板減少，作用強，出血危險少（3）半衰期長，皮下注射200-300分鐘，為肝素的2-4倍。

應用：防止手術靜脈血栓，急性心梗，不穩定型心絞痛，血透等。第26頁/共79頁27

香豆素類（口服抗凝藥）常用藥物：雙香豆素（coumarins)、華法林（warfarin）抗凝特點：1、作用緩慢、持久2、體內抗凝，體外無效作用機制：香豆素類是維生素K拮抗劑，抑制維生素K由環氧化物向氫醌型轉化，阻止維生素K的反復利用，使凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ停留在無活性的前體階段，從而影響凝血過程。第27頁/共79頁28香豆素類（coumarins)口服抗凝藥是一類含有4-羥基香豆素基本結構的物質，因口服有效，又稱口服抗凝藥。代表藥：該類藥物藥理作用相同。雙香豆素第28頁/共79頁291、口服有效，但起效慢；2、血漿蛋白結合率高達90～99%；3、華法林口服吸收完全，起效快；雙香豆素吸收慢而不規則；4、肝臟代謝，以代謝物的形式從腎臟排泄。5、新抗凝還原型代謝產物仍有抗凝作用?！倔w內過程】第29頁/共79頁30【臨床應用】

相似肝素。

用于心肌梗死、風心病、心瓣膜手術等，防止血栓形成、擴大。優點：口服有效，作用持久，應用方便。缺點：起效慢，劑量不容易控制。第30頁/共79頁31【不良反應】過量引起自發性出血（5%），可用維生素K對抗，必要時用新鮮血液或血漿。預防：監測凝血酶原時間，是正常2倍。禁忌癥：同肝素。第31頁/共79頁32

第二節纖維蛋白溶解藥（fibrinolytics，溶栓藥）

促進纖溶酶原→纖溶酶，溶解血栓。對陳舊性血栓無效，作用無特異性易致出血。常用纖維蛋白溶解藥鏈激酶（streptokinase,SK)尿激酶(urokinase,UK)組織型纖溶酶原激活物（t-PA）重組葡激酶（staphylodinase）阿尼普酶（anistreplase）第32頁/共79頁33

鏈激酶（溶栓酶，streptokinase,SK）

1.來源：β-溶血性鏈球菌培養液中蛋白質?？贵w：鏈球菌感染，產生溶栓酶抗體（先導量—中和抗體；治療量）。

2.作用：SK+纖溶酶原→復合物

纖溶酶原——纖溶酶→溶解血栓，

對陳舊血栓無效（血栓<6h）.3.應用：急性血栓?。ǚ嗡ㄈ?、靜脈血栓、心肌梗死）

4.不良反應：

1.誘發出血,對抗纖溶酶藥，嚴重者輸血。2.少數過敏(高熱、休克)，抗過敏藥對抗。第33頁/共79頁34阿尼普酶作用：

無血栓時作用很弱，有血栓時催化纖溶酶→纖溶酶，溶栓。應用：急性心肌梗死（可大劑量靜注，作用），含鏈激酶，具抗原性。第34頁/共79頁35

尿激酶（urokinase,UK）

1.來源：腎細胞合成，人尿中提取。

2.作用、用途與鏈激酶相同，無抗原性，用于鏈激酶過敏者。

組織纖溶酶原激活物（t-PA）由血管內皮產生，DNA重組技術制備，選擇性作用于血栓，對循環中纖溶酶原弱，相差數百倍。應用：急性心肌梗死（靜滴），過量出血。

第35頁/共79頁36第三節抗血小板藥（antiplateletdrugs)

血小板被多種因子，如ADP、凝血酶、AD、5-HT、PG、血小板活化因子等激活。發生與血管壁膠原粘附，釋放ADP,導致聚集，促進血栓形成。血小板還合成、釋放花生四烯酸，參與形成血栓素（TXA2），促進形成血栓。血小板激活后釋放多種因子，參與動脈粥樣硬化、心肌梗死、心絞痛等病理過程。

第36頁/共79頁37第三節抗血小板藥是一類可以抑制血小板粘附、聚集和釋放等功能的藥物。根據藥物作用機制分類

抑制血小板代謝藥物（阿司匹林）

阻礙ADP介導的血小板活化藥物（噻氯匹定）凝血酶抑制藥（阿加曲斑，水蛭素）血小板膜糖蛋白受體阻斷藥（阿昔單抗）

第37頁/共79頁38一、抑制血小板代謝藥物阿司匹林（aspirin）又名乙酰水楊酸抗血小板聚集作用機制：不可逆地抑制血小板環氧酶的活性，抑制花生四烯酸的代謝，減少血栓素A2（TXA2）的生成，從而抑制血小板的聚集和血栓形成。第38頁/共79頁抑制PG的生物活性及

其代謝的調節膜磷脂花生四烯酸

LT白三烯PGI2

PGF2PGE2TXA2前列環素合成酶(血管內皮)前列腺素合成酶血栓素合成酶(血小板)收縮支氣管白細胞趨化誘發炎癥抑制血小板凝集擴張血管收縮支氣管收縮血管收縮子宮舒張支氣管擴張血管收縮子宮誘發炎癥保護胃黏膜促進血小板聚集收縮血管磷脂酶A2甾體抗炎藥非甾體抗炎藥環氧酶脂氧酶抑制PGH2第39頁/共79頁(1)環氧酶抑制劑

-阿司匹林(Aspirin)藥理作用：抑制血小板的第二相聚集。1.抑制環氧酶，阻礙AA衍變為PGH2和TXA2。

2.抑制血小板釋放腎上腺素、膠原、凝血酶等。3.抑制內源性ADP、5-HT等釋放。

4.抗炎作用。第40頁/共79頁臨床評價：

1)最經濟，應用最廣泛的抗血小板制劑；

2)抗血小板作用相對較弱,胃腸道副作用。用法：阿斯匹林：50mg-100mgq.d.第41頁/共79頁如無禁忌癥，所有PCI手術患者均應首選并持續服用。阿司匹林服用后30-40分鐘血漿峰值即可出現，服藥1小時出現抑制血小板聚集作用，生物利用度為40%-50%。但如服用腸溶片，則血漿峰值于服藥后3-4小時出現。阿司匹林可以胃吸收。因此，若為達到速效，而且在用腸溶片時，應嚼碎服用?！九R床應用】第42頁/共79頁作用特點:

優點:在于不可逆行地抑制血小板環氧化酶,從而長期抑制血小板功能和血小板依賴TXA2的形成。

缺點：在一定濃度,不加選擇地抑制了環氧化酶的所有形式,使得晚期動脈粥樣硬化患者體內的PGI2的生成減少。第43頁/共79頁44

雙嘧達莫（潘生丁）作用：cAMP↑

（1）抑制磷酸二酯酶，使cAMP破壞↓。（2）抑制腺苷攝取→激活AC，使cAMP↑，抗血小板粘附、聚集，作用弱。

2.應用：防止血栓形成，常與華法林合用。

第44頁/共79頁45

前列環素（PGI2）抗血小板聚集；

1.作用：激活AC,cAMP↑擴張血管；抑制血栓形成。

2.應用：急性心肌梗死、外周閉塞性血管病。需靜脈滴注（t1/22-3min）。第45頁/共79頁46噻氯匹啶1.作用：抑制多種活化因子（ADP、膠原、血小板活化因子、凝血酶等），抗血小板聚集。特點：作用強，口服有效，1-2天作用，3-5天高峰。2.應用：預防心肌梗死復發、一過性腦缺血、中風、

不穩定型心絞痛等。3.不良反應：抑制骨髓（1%）、各種血細胞減少，主要用于不宜用阿司匹林病人。第46頁/共79頁（4）ADP-受體拮抗劑

噻氯匹定(ticlopidine,TCPD)

第47頁/共79頁糖蛋白Ⅱb/Ⅲa是血小板聚集的最后的共同途徑，因此糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑是最強的抗血小板藥。（5）血小板IIb/IIIa受體拮抗劑第48頁/共79頁(6)其它抗血小板聚集的藥物

1）凝血酶抑制劑（阿加曲班）

凝血酶是具有多種生物功能的蛋白質,在止血和血栓形成過程中發揮重要作用。凝血酶是血小板功能最強的刺激素。它對于最初的血小板黏附及血栓形成并不是必不可少的。而當血小板形成一個促凝血的表面之后,就產生了高濃度的凝血酶,進一步引起血栓的生成和穩定。第49頁/共79頁一氧化氮(NO)可提高鳥苷酸環化酶的活性,使環鳥嘌呤核苷酸水平升高,從而產生擴張血管和抗血小板聚集作用。

目前研究的NO供體以呋喃類化合物報道較多。具有抗心絞痛、擴張冠脈和抑制血小板聚集作用。2）一氧化氮供體第50頁/共79頁3）5-HT受體拮抗劑

5-HT是一種血管活性物質，具有促進血管收縮，血小板聚集的作用。鹽酸沙格雷酯是一種選擇性5-羥色胺受體拮抗劑，可有效地抑制血小板的聚集和血管收縮。第51頁/共79頁4）Ca2+拮抗劑

細胞內的Ca2+可調節細胞的反應和活動，參與神經遞質的釋放、肌肉收縮、腺體分泌、血小板激活等活動，特別是對心血管的功能起到重要的作用。但細胞內的Ca2+“超載”，可誘發高血壓、動脈粥樣硬化、心肌脂氧化損傷。Ca2+拮抗劑可阻滯Ca2+進入細胞內，降低細胞內Ca2+的濃度，抑制Ca2+調節的細胞功能，產生心臟負性肌力、負性傳導、平滑肌松弛和對血小板凝集和釋放的抑制作用。第52頁/共79頁5）中藥有效成分

黃酮類化合物廣泛分布于植物界，它們多數以甙的形式存在，少數以游離形式存在。包括黃酮、黃酮醇、異黃酮、查耳酮及它們的二氫衍生物和黃烷醇、花青素等。如燈盞花總黃酮在體內外對ADP、AA或血小板活化因子(PAF)引起的血小板聚集均有明顯的抑制作用，體外實驗，其效應呈濃度依賴關系。體內實驗，于給藥后180min達到最大抑制效應，藥效持續240min以上。第53頁/共79頁

①燈盞花總黃酮

顯著對抗AA引起的體內血栓形成，呈劑量—依賴性，結果揭示了燈盞花總黃酮有利于防治伴隨血小板聚集性增高的血栓栓塞性疾病。藥理學研究表明赤芍抑制血小板聚集是通過增加cAMP水平、抑制TXB2合成、影響血小板能量代謝等來實現的。第54頁/共79頁

②紅花黃色素：能有效拮抗

PAF活化血小板所致的兔血小板聚集,血小板5-羥色胺(5-HT)釋放及血小板內Ca2+含量增加,與公認的PAF受體拮抗劑銀杏內酯作用相似,提示紅花黃色素可能通過抑制PAF致Ca2+內流作用,抑制血小板活化。第55頁/共79頁

③異銀杏雙黃酮：

可明顯抑制不同濃度(ADP)誘導的血小板聚集,減慢最大聚集速度,但對血小板變形程度無影響;體外不同劑量異銀杏雙黃酮均能抑制ADP誘導的血小板聚集,異銀杏雙黃酮還能抑制膠原誘導的兔血小板變形,減慢聚集速度,降低聚集程度,使延遲相縮短,且低濃度效果較高濃度好異銀杏雙黃酮對膠原誘導的血小板聚集的抑制作用,可能是通過促使血小板釋放內原性致聚物質發揮作用。第56頁/共79頁④葛根素能明顯降低冠心病患者血漿中血栓素B2(TXB2)的生成,升高6-酮-前列腺素F1α(6-keto-PGF1α),同時能降低血漿顆粒膜蛋白(GMP-140)表達,血小板聚集和黏附試驗較治療前明顯改善,提示葛根素可通過調節TXA2/6-keto-PGF1α系統,降低血小板表面活性,來抑制血小板黏附和聚集。第57頁/共79頁⑤白藜蘆醇和葡多酚：第58頁/共79頁

是一種植物防御素,存在于葡萄科、百合科、豆科、莎草科及棕櫚科等自然界的70多種植物中,其中多種為常見中藥,如虎杖、土茯苓、補骨脂等。人們的日常食品,如花生、葡萄中,也含有白藜蘆醇。白藜蘆醇在葡萄中的含量尤為豐富:每克新鮮的葡萄皮中約含50～100μg

,而其相關產品紅葡萄酒中的含量為0.1～15mg/L

,在白葡萄酒中也有一定量的白藜蘆醇存在。白藜蘆醇：第59頁/共79頁

白藜蘆醇

具有廣泛的生物學活性,如抗動脈粥樣硬化、抗凝血、抗癌、抗氧化、抗菌、免疫調節及神經保護等。

由于它與人類健康及飲食關系較密切,近年來關于白藜蘆醇的藥理作用的研究不斷深入,在其分子作用機制方面也有一定突破。第60頁/共79頁白藜蘆醇能阻止血小板聚集和AA合成，且呈劑量依賴性抑制ADP和凝血酶誘導的血小板聚集。Res通過改變AA的代謝增加前列環素(PGI2),

減少血栓烷合成而抑制血小板聚集，由此可減少血栓形成。第61頁/共79頁62

第四節促凝血藥

維生素K(VitaminK)

K1

主要來源于植物（苜蓿草、波菜等）

K2

腸道細菌合成（魚粉中提取）

K3，K4

人工合成，水溶性。

1.作用：作為羥化酶的輔酶參與合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，促進凝血。缺乏維生素K，只能形成前體物質，無抗凝活性。第62頁/共79頁63

缺乏原因：1）吸收障礙：阻塞性黃疸、膽瘺、長期腹瀉）；2）合成不足：新生兒、早產兒、廣譜抗生素；3）Vk拮抗藥：香豆素類、水楊酸類。

2.應用：

缺乏維生素K的出血第63頁/共79頁64

第五節抗貧血藥

貧血：血循環中Rbc、Hb低于正常。種類：缺鐵性貧血—鐵劑治療；巨幼紅細胞性貧血—葉酸、VB12治療；再障貧血—藥物治療困難；第64頁/共79頁65

鐵劑（ironpreparations）

血紅蛋白、肌紅蛋白、血紅素酶等含鐵。需要量：1mg/天；行經婦女2mg/天；妊娠4-5mg/天。吸收：血紅素鐵（血紅蛋白、肌紅蛋白，Fe2+）易吸收非血紅素鐵，Fe++易吸收（十二指腸）。

促吸收因素：胃酸（促溶解）；還原性物質（

Vc、半胱氨酸、果糖，促Fe+3→Fe+2）

阻礙吸收：胃酸缺乏（抗酸藥等）；高鈣、磷食物，鞣酸（牛奶、茶促鐵沉淀）四環素類：與鐵形成絡合物，不被吸收。

第65頁/共79頁661.作用：Fe+2+原卟啉→血紅素+珠蛋白→血紅蛋白2.應用：缺鐵性貧血（低色素小細胞貧血），如兒童發育、妊娠、慢性失血（痔瘡、鉤蟲、潰瘍、月經過多）。治療效果顯著，半月改善癥狀，1-3月血象正常，維持2-3月鞏固療效。第66頁/共79頁67

常用藥物：

硫酸亞鐵：

常用，吸收率高，最好與Vc、稀鹽酸合。枸櫞酸鐵：

Fe+3

吸收率低，溶液穩定，兒科常用。

右旋糖酐鐵：

Fe+3肌注，用于不能口服，急需糾正貧血（晚期妊娠、急性手術）。

給藥量：克=（正常Hb值--病人Hb值）×

0.255克第67頁/共79頁68

不良反應：

1.口服刺激胃腸道;黑便(硫化鐵)2.慢性中毒：血色病(過多鐵沉積臟器、皮膚)3.兒童急性中毒：誤服1克中毒，2克致死，表現為壞死性胃腸炎。

搶救:

洗胃，去鐵胺(結合殘存鐵)。第68頁/共79頁69

葉酸（folicacid）

廣泛存在動、植物中，肝、綠色蔬菜含量高。需要量：50-200μg/日；孕婦300-400μg/日吸收：小腸上段

1.作用：葉酸→5甲基四氫葉酸（轉運甲基給VB12）

→四氫葉酸,轉運一碳基團→參與DNA合成。

缺乏：DNA↓，Rbc分裂增殖障礙，Rbc巨大畸形→巨幼紅細胞性貧血。

第69頁/共79頁702.應用1）巨幼紅細胞性貧血（合用VB12效果好）如營養不良、吸收障礙、葉酸對抗物（氨甲蝶呤、甲氧芐啶、乙胺嘧啶）

葉酸對抗物抑制二氫葉酸還原酶，需用四氫葉酸。2）惡性貧血

只糾正血象，神經癥狀無效。

第70頁/共79頁71

維生素B12(vitaminB12)

動物內臟（肝）、牛奶、蛋黃含量高，植物不含B12；腸道均叢少量合成，難吸收。需要量：1-2μg/日；孕婦、哺乳期3μg/日。吸收：需胃粘膜分泌糖蛋白（內因子）保護，免遭破壞。外因子：肝臟中B12（占總量90%）

第71頁/共79頁72

[藥理作用]：作為輔酶，參與多種生化反應。1.促進四氫葉酸循環利用

缺乏B12四氫葉酸利用↓，進而DNA合成↓生巨幼紅細胞性貧血。2．參與神經髓鞘脂質合成，維護神經功能

5’脫氧腺苷B12↓甲基丙二酰輔酶A→琥珀酰輔酶A→進入三羧酸循環。缺乏B12影響神經（中樞、外周）正常發育。[應用]：1.惡性貧血、巨幼紅細胞性貧血2.神經系統疾?。ㄉ窠浹住⑽s）

第72頁/共79頁73紅細胞生成素（erythropoietin,EPO）

在近曲小管管周細胞生成，臨床用rhEPO

1.作用：作用于紅系干細胞受體，促紅細胞成熟、

促骨髓釋放網織細胞。

2.應用：慢性腎功不全貧血—

療效好

愛滋病、腫瘤化療貧血—

有效

再障、骨髓障礙貧血—基本無效（紅細胞生成素已過多分泌）第73頁/共79頁74粒細胞集落刺激因子（GranulocyteC