血友病的診斷與治療第一頁，共八十八頁，2022年，8月28日重型 中間型 輕型因子水平<1% 因子水平1%-5% 因子水平>5%特征是自發出血 輕微損傷出血 嚴重損傷、外科手術 和侵入性檢查時出血每周可出血1-2次 每月可出血1次 可以從不出血關節受累為特征 可有關節受累 關節受累罕見(關節血腫)血友病的分型第二頁，共八十八頁，2022年，8月28日血友病的臨床表現包括三方面：①全身各部位的自發性或損傷后過度出血；②反復出血引致的相關并發癥；（血友病性關節病、軟組織/肌肉出血形成的血腫或筋膜腔綜合征壓迫重要器官、神經引至相關的嚴重后果、假腫瘤）③治療相關并發癥（抗體形成和血制品相關性感染性疾病）。

第三頁，共八十八頁，2022年，8月28日血友病的出血部位

關節

肌肉/軟組織

口腔

鼻衄

血尿

胃腸道

擦傷/撕裂傷

中樞神經系統出血

損傷相關–任何部位第四頁，共八十八頁，2022年，8月28日血友病關節出血

自發性:0-6/月

在有明顯臨床征象之前就有“先兆”

與以下情況有關–疼痛/腫脹 -皮溫高/壓痛 -活動范圍受限

反復出血–滑膜增厚 -關節軟骨損害 -骨骺損害 -關節破壞第五頁，共八十八頁，2022年，8月28日關節出血

治療

止痛-PARACETAMOL/DEXTROPROPOXYPHENE/

麻醉劑

類似物

不用NSAID

休息–避免負重/限制運動

冰–碎的,間接運用,3-4次/日

制動–部分/暫時（借助夾板）

濃縮物–盡快-1-2劑/日，1-2天-目的在于使因子水平達30-50%[5-10%]

運動

避免穿刺

監測/記錄長期結果

第六頁，共八十八頁，2022年，8月28日關節出血預防:

預防性輸注凝血因子

恰當的鍛煉/

物理治療以保持肌肉強壯

保護性設備–膝蓋/肘

調節活動

第七頁，共八十八頁，2022年，8月28日軟組織/肌肉出血

常見部位–腰大肌/大腿/GASTROCNEMIUS/

前臂/咽喉與頸部

自發性/損傷/炎癥相關性

診斷:臨床/影象–超聲波/CT/MRI第八頁，共八十八頁，2022年，8月28日

需要緊急凝血因子替代

共2-4天–使因子水平達40-60%[10-20%]

密切觀察–通常在醫院

神經損傷更應該注意

若有筋膜室綜合征，則需外科減壓

物理治療/鍛煉-盡可能早

皮膚牽引-?爭論軟組織/肌肉出血第九頁，共八十八頁，2022年，8月28日血友病口腔出血

自發出血不常見

通常與損傷有關/出牙/ 感染/牙齦炎

急性出血時可咽下和嘔吐或排黑便

慢性出血可導致嚴重貧血

第十頁，共八十八頁，2022年，8月28日血友病口腔出血

輕微出血可用抗纖溶藥物控制 (止血環酸-20-40mg/kg/劑

EACA-50-100mg/kg/劑) -SWISH,留在口腔內并咽下

其他局部制劑–凝血酶/纖維蛋白SEALANT

嚴重/持續性出血時行替代治療

-使因子水平達40-60%，持續3-4天

[10-20%，1-2天]第十一頁，共八十八頁，2022年，8月28日血友病口腔出血

牙齦炎: -抗菌素:阿莫西林/甲硝唑 -抗菌素漱口:CHLOROHEXIDINE -抗纖溶藥物:TA/EACA -按時刷牙

輸凝血因子后潔齒–

輸一次使因子水平達20-40%，繼以 TA/EACA第十二頁，共八十八頁，2022年，8月28日血友病的鼻衄

可為自發性/損傷相關性

通常在鼻前庭(LITTLE氏區)

可在幾天內導致嚴重貧血第十三頁，共八十八頁，2022年，8月28日血友病的鼻衄

讓病人坐直 -避免咽下血液

建議用口呼吸

用裹著布/紗布的冰塊壓迫兩個鼻孔5-15分鐘

如果出血停止,用TA/EACA溶液浸泡過的紗布輕輕壓迫鼻孔

若出血持續存在，緊緊壓迫24-48小時

若出血持續存在，行替代治療，使因子水平達20-40%第十四頁，共八十八頁，2022年，8月28日血友病的血尿

不常見但可自發發生或損傷后發生

通常無痛

可以是由于泌尿-生殖道損傷所致

可導致顯著貧血

第十五頁，共八十八頁，2022年，8月28日

輕微/無痛性血尿

-積極補液2-5天 -監測血紅蛋白

嚴重/有痛性血尿

-替代治療使因子水平達30-50% -若有必要，輸血

禁用抗纖溶藥物

反復/持續性血尿 -行泌尿系檢查以除外局部病理學異常

血友病的血尿第十六頁，共八十八頁，2022年，8月28日血友病的胃腸道出血

通常是由于局部損傷所致-潰瘍、息肉、血管瘤

可表現為嘔血、便血或黑便

可迅速使病人貧血

第十七頁，共八十八頁，2022年，8月28日

如有可能，立即行替代治療 -使凝血因子水平達30-80%[20-40%]

直至出血被控制

若有必要，輸血

盡早行有關檢查-內窺鏡/血管造影

抗纖溶藥可能有幫助

治療病因–藥物/手術/栓塞血友病的胃腸道出血第十八頁，共八十八頁，2022年，8月28日血友病的擦傷/撕裂傷

淺表損傷需要無菌性清洗和壓迫

深部傷口需要凝血因子替代治療

-使因子水平達40-50%直至傷口愈合

[10-30%直至傷口長出肉芽]

局部制劑(凝血酶/纖維蛋白SEALANT)

有用

第十九頁，共八十八頁，2022年，8月28日血友病的急癥

中樞神經系統出血

損傷–腹部/胸腔

咽部/頸部出血

筋膜室綜合征 -前臂:VOLKMANN‘S缺血性攣縮 -髂腰肌 -腓腸肌

假腫瘤–破裂

醫源性并發癥 -化膿性關節炎 -肢端壞疽和壞死

第二十頁，共八十八頁，2022年，8月28日血友病的急癥

在檢查之前根據推斷進行治療

使凝血因子達‘正常’/‘安全’ 60-100% [30-60%]-維持在30-50% [10-30%]

直至病人穩定

適當的醫療/外科介入第二十一頁，共八十八頁，2022年，8月28日血友病中樞神經系統出血

最嚴重的急性并發癥

可能是硬膜下/腦室內/蛛網膜下

可以自發性發生但通常繼發于損傷–有時原因不明

損傷后發作可被延遲數天

可伴有局部缺陷,癲癇或顱內壓增高

第二十二頁，共八十八頁，2022年，8月28日血友病中樞神經系統出血

在檢查之前根據推斷進行治療

立即輸注凝血因子=60-100%[50%]

繼以50%，2-3周

[50%，3-5天]

[20-40%，5-7天]

[10-20%，7-14天]

影象學檢查以確定類型和范圍

其他醫療措施(抗水腫,抗驚厥,抗纖溶藥物)

若有必要，外科介入(手術前使因子水平達80-100%)

若可行，進行次級預防第二十三頁，共八十八頁，2022年，8月28日血友病治療時間段1960s 低純度,小劑量*1970s 中等純度,中等劑量*1980s 高純度,大劑量1990s 極高純度,大劑量*目前大多數發展中國家的治療措施第二十四頁，共八十八頁，2022年，8月28日血友病的替代治療 偶爾替代治療 需要時替代治療 預防性替代治療第二十五頁，共八十八頁，2022年，8月28日血友病的預防性凝血因子替代治療模式

定義

初級預防 定期連續治療，2歲以前開始或第1次關節出血 后開始次級預防 A.定期連續治療（長期治療），2歲以后開始或第2次或更多次關節出血后開始 B.由于頻繁出血,周期性(短期)治療

第二十六頁，共八十八頁，2022年，8月28日預防性凝血因子替代治療 使凝血因子水平一直維持在>1% 通過每2-3天輸注一次凝血因子而實現(為了方便) 顯著改變疾病的自然病程 極其昂貴第二十七頁，共八十八頁，2022年，8月28日血友病的關節功能保存正常的關節功能

(矯形外科學/放射學積分-0)或保留‘合理的’關節功能以維持功能上的獨立這兩種醫護方法的費用差別可以很大第二十八頁，共八十八頁，2022年，8月28日血友病的外科治療需要一個醫療組–

血液學家/化驗室/外科醫師/足夠的替代治療操作安全~5-10%出血發生率~1%死亡率~600-1000IU/KG凝血因子濃縮物/操作缺乏進行替代治療的統一的指南第二十九頁，共八十八頁，2022年，8月28日治療任務：預防和治療-----出血預防和治療-----出血相關性并發癥預防和治療-----治療相關性并發癥治療標準：最優治療-------預防性+充分性治療基本治療-------及時+基本充分治療保守治療-------保守+間斷/偶爾性治療第三十頁，共八十八頁，2022年，8月28日治療方案：替代治療（凝血因子)

----最基本方法輔助止血物理治療----預防及治療關節肌肉并發癥外科治療----治療關節肌肉并發癥其它并發癥治療----病毒感染、抑制物……基因治療按需治療預防治療第三十一頁，共八十八頁，2022年，8月28日替代治療（凝血因子)的制劑品種

HistoricalProgress1848Wholebloodtransfusion1923Plasmatransfusion1964Cryoprecipitate/PCC1960’sConcentrates1977DDAVP1988RecombinantfactorVIII?Genetherapy第三十二頁，共八十八頁，2022年，8月28日血友病的輔助治療制劑輔助止血制劑

----避免血源性致病原的傳播DDAVP抗纖溶制劑局部用藥(凝血酶,纖維蛋白膠)止血基質(可吸收的明膠，微纖維膠原)第三十三頁，共八十八頁，2022年，8月28日替代治療（凝血因子)的使用方式按需治療----出血事件發生時，給以及時+充分的凝血因子注射；預防治療----出血事件發生前，定期給以凝血因子注射，維持體內凝血因子水平≥1%，最大可能減少出血，防止關節損傷累積；第三十四頁，共八十八頁，2022年，8月28日替代治療-----按需治療的劑量計算方法血友病AFⅧ首劑劑量=體重Kg×期望VIII因子水平（%）×0.51UFVIII/kg=2%，每12小時給予首劑一半維持血友病BFⅨ首劑劑量=體重Kg×期望IX因子水平（%）×1.01UFIX/kg=1%，每24小時輸注首劑一半維持第三十五頁，共八十八頁，2022年，8月28日血友病的治療期望值及持續時間出血類型血友病A血友病BFⅧ標準足量方法FⅧ經濟（低劑量）方法FⅨ標準足量方法FⅨ經濟（低劑量）方法關節出血40-60%（1-2天）10-20%（1-2天）40-60%（1-2天）10-20%（1-2天）若反應差可能需適當延長若反應差可能需適當延長一般肌肉出血40-60%（2-3天）10-20%（2-3天）40-60%（2-3天）10-20%（2-3天）有時反應差需適當延長有時反應差需適當延長髂腰肌出血初期維持80-100%（1-2天）30-60%（3-5天）20-40%（1-2天）10-20%（3-5天）60-80%（1-2天）30-60%（3-5天）15-30%（1-2天）10-20%（3-5天）物理治療時需延長物理治療時需延長中樞神經/頭顱出血初期維持80-100%（1-7天）50%（8-21天）50-80%（1-3天）30-50%（4-7天）20-40%（8-14或21天）60-80%（1-7天）30%（8-21天）50-80%（1-3天）30-50%（4-7天）20-40%（8-14或21天）該表根據世界血友病聯盟（WFH）2005年版血友病治療指南編譯第三十六頁，共八十八頁，2022年，8月28日血友病的治療期望值及持續時間咽喉/頸部出血初期維持80-100%（1-7天）50%（8-14天）30-50%（1-3天）10-20%（4-7天）60-80%（1-7天）30%（8-14天）30-50%（1-3天）10-20%（4-7天）消化道出血初期維持80-100%（1-6天）50%（7-14天）30-50%（1-3天）10-20%（4-7天）60-80%（1-6天）30%（7-14天）30-50%（1-3天）10-20%（4-7天）泌尿道出血50%（3-5天）20-40%（3-5天）40%（3-5天）15-30%（3-5天）嚴重創/裂傷50%（5-7天）20-40%（5-7天）40%（5-7天）15-30%（3-5天）中大型手術術前術后

80-100%60-80%（1-3天）40-60%（4-6天）30-50%（7-14天）60-80%30-40%（1-3天）20-30%（4-6天）10-20%（7-14天）60-80%40-60%（1-3天）30-50%（4-6天）20-40%（7-14天）50-70%30-40%（1-3天）20-30%（4-6天）10-20%（7-14天）第三十七頁，共八十八頁，2022年，8月28日替代治療-----按需治療的原則

盡早治療---2小時以內,如有可能進行家庭治療

“懷疑時治療”充分劑量和足夠時間

靜脈穿刺時倍加小心 -合適的針頭(21-25G) -恰當的技術 -穿刺后加壓10-15分鐘

避免導致血小板功能異常的藥物(阿斯匹林)第三十八頁，共八十八頁，2022年，8月28日替代治療---預防治療的概念（針對重型患者）最早70年代由挪威Nilson提出；根據輕中型血友病患者自發出血較少的現象；通過定期預防性輸注凝血因子，使重型血友病患者體內凝血因子含量長期維持在1%以上；防止或減少出血次數，阻止血友病關節病等出血相關并發癥的惡性循環發展，保持重型患者盡可能的健康生存狀態。第三十九頁，共八十八頁，2022年，8月28日預防治療的意義

①明顯減少出血次數，尤其是威脅生命的出血事件；②明顯減緩關節損害程度與進度；③明顯改善生活質量指數（QoL）。包括急診次數、住院天數、影響上學或工作天數等顯著減少，患者可以更自由地參與近乎正常人的各方面活動，并獲得正常人相同的生存期。盡管預防治療需要費用巨大，但由于明顯減少后期并發癥的治療費用和綜合關懷的社會總費用，以及提高生活質量帶來的益處，WFH和WHO均推薦預防治療做為重型血友病患者的最佳治療策略。第四十頁，共八十八頁，2022年，8月28日臨時預防（單劑量預防）在估計可能出血的事件之前而采取的的預防性單一劑量注射。如外出度假或某些可能較劇烈活動之前保護性或預防性用藥。患者或家長可以根據既往出血誘因的經驗，把握臨時預防的時機及注射次數。預防治療的種類第四十一頁，共八十八頁，2022年，8月28日短期預防在一段時期內（數周至數月）的預防性注射凝血因子。主要用于阻斷反復出血的“靶關節”進一步出血而導致永久損傷，如患者在3月內反復同一關節出血超過3次，可建議在1～3月時段維持每周2～3次預防注射，直到該“靶關節”穩定停止出血。短期預防亦可用于短期運動、外科手術及創傷后的預防措施。第四十二頁，共八十八頁，2022年，8月28日長期預防（持續預防）在西方國家是預防性治療中最常見的一種類型；即患者自確診血友病便開始長期預防治療，維持每周注射23次因子的頻率；目的是減少出血次數，防止關節損傷累積，以保證其今后接近正常人的健康生活。第四十三頁，共八十八頁，2022年，8月28日長期預防：初級預防與次級預防初級預防治療（primaryprophylaxis）是指幼兒在確診后第1～2次出血事件時，尚未出現關節損傷之前，便開始實施預防治療；次級預防治療（secondaryprophylaxis）是在有明顯靶關節出血或出現關節損傷后才開始實施，此時患兒年齡稍大，較易于靜脈注射等操作。第四十四頁，共八十八頁，2022年，8月28日預防治療的劑量方案----血友病A標準劑量方案（歐洲方案）：

25～40u/kg/次，至少每周3次階梯漸增的劑量方案（加拿大方案）：每周1次（50u/kg/次）;

每周2次（30u/kg/次）；每周3次（25u/kg/次）。

（如果3月內單一關節出血超過3次或任何關節及肌肉組織出血超過4次者，則漸增到更高劑量方案）第四十五頁，共八十八頁，2022年，8月28日預防治療的劑量方案----血友病A中劑量方案：每周2～3次，20～25u/kg/次（費用相當于正常按需治療而易于被接受）低劑量方案：每周2～3次，10～20u/kg/次。（在一些經濟條件有限的發展中國家探討中）國外新近修飾改構的重組凝血因子Ⅷ，具有高生物效能及長半衰期特點，如PEGLip-rFⅧ只需每周一次預防注射。第四十六頁，共八十八頁，2022年，8月28日預防治療的劑量方案----血友病B

血友病B患者的預防劑量方案較簡單一致，因FⅨ半衰期較長（18～24小時）：一般每周只需1-2次（25～40u/kg/次）。第四十七頁，共八十八頁，2022年，8月28日預防治療的條件要求與風險

評估可行性條件：（1）費用承擔能力；（2）能夠較方便進行靜脈注射（注射次數增加與要求注射技術較高的矛盾;）；（3）患者及家庭成員具備較好的血友病知識，能夠較熟練實施家庭治療與自我注射，基本懂得出血評估與治療記錄方法等等。潛在風險：

（1）＜2歲患兒過早持續使用因子可能引致抗體發生率增加；（2）仍然存在出血致殘的危險，預防治療的目的只是減少出血（象輕中型血友病患者一樣）。第四十八頁，共八十八頁，2022年，8月28日血友病主要治療方法：替代治療（凝血因子)

----最基本方法輔助止血物理治療----預防及治療關節并發癥外科治療----治療關節并發癥其它并發癥治療：病毒感染、抑制物……血友病特點:發病率低，醫護人員深入掌握少，治療涉及多學科治療持續終生，涉及家庭/學校單位/社會…..治療管理-----綜合關懷（comprehensivecare）按需治療預防治療第四十九頁，共八十八頁，2022年，8月28日替代治療的支持服務血友病知識教育/咨詢家庭治療---自我注射才能及時治療填寫保存治療記錄血友之家小組第五十頁，共八十八頁，2022年，8月28日預防治療的輔助

-----必須配合經濟有效的血友病綜合關懷

（1）健康生活管理與家庭護理；（2）適度鍛煉與理療；（3）易感關節的保護措施。如減震鞋、保護墊、護具支架等等；（4）任何出血事件的及早充分治療。第五十一頁，共八十八頁，2022年，8月28日血友病治療管理的發展----綜合關懷血友病治療中心實施的經濟有效的醫療關懷模式；管理病人甚于預防/治療出血和合并癥；注意身體、社會、心理的良好發展重要性；包括工作和學校的參與者關注非疾病家庭成員的良好狀態；第五十二頁，共八十八頁，2022年，8月28日生物醫學模式替代治療（凝血因子)輔助止血物理治療外科治療社會心理模式綜合關懷健康教育/心理疏導家庭治療監督記錄與追蹤管理多學科協調的診治病人,社會,政府合作……第五十三頁，共八十八頁，2022年，8月28日綜合關懷團隊核心人員血液病專家（成人/兒科）護理人員（協調）理療師骨科醫生社會工作者核心設備/科室凝血實驗室血庫/輸血醫療機構放射/超聲影象科相關人員傳染病專家肝病專家牙醫疼痛控制專家風濕科醫生精神病/心理專家遺傳學家/遺傳學顧問婦產科醫生其他專業人員的重要性醫學專家指導下有效管理病人護理協調血友病病人/家庭的和諧關系確保治療的依從性執行包括預防治療在內的治療方案維持訓練/家庭自我注射預防出血/合并癥第五十四頁，共八十八頁，2022年，8月28日SevereHemophilia重度血友病LifeExpectancy

生存期（歲）

13-4065DaysinHospital

住院天數

12-151-2Admissions/yr

6-120-1SevereJointDisease

70-80%<10%

嚴重關節病變AnnualClinicVisits30-402-5年均求診次數Unemployment

喪失勞動能力

35-90%

15%

NoComprehensivecareComprehensivecare

非綜合關懷綜合關懷第五十五頁，共八十八頁，2022年，8月28日FVIII抑制物定義體內產生的具有滅活凝血因子VIII促凝活性（FVIII:C）的抗體（即中和抗體）引起FVIII水平降低，包括兩大類：同種免疫抗體（allo-antibodies）:血友病（HA）患者輸注FVIII制品后產生的抗FVIII抗體.自身免疫抗體（Auto-antibodies，獲得性FVIII抑制物)非血友病患者自發產生的抗FVIII抗體.第五十六頁，共八十八頁，2022年，8月28日HA抑制物發生率發生率:22-33%產生時間(平均暴露抗原時間)9-11天（6個rFVIII試驗,Lusher1999)9-49天（12個回顧性研究,Kreuz1999)

第五十七頁，共八十八頁，2022年，8月28日FⅧ抑制物產生機制

FVIII抗體生成是依賴T細胞的過程：抗原呈遞細胞、T細胞和B細胞等多種細胞相互作用的結果.細胞表面分子遺傳易感性：主要組織相容性復合物（MHC）、

T細胞受體、細胞因子受體、各種免疫調節分子.環境因素第五十八頁，共八十八頁，2022年，8月28日產生抑制物的高危因素遺傳因素基因突變:大的缺失,倒位,無義突變HLA基因型;MHCI/II基因突變炎癥細胞因子的多態性IL10:IL10GTNFα308G>A(AAvsGAorGG–OR19.2;95%CI2.4-156.5;)抗體產生家族史陽性開始治療年齡小:嚴重程度(vs輕-中型)預防>按需治療.FVIII制劑的抗原性(有爭議)種族(黑人>白人)Man-ChiuPoon,第五十九頁，共八十八頁，2022年，8月28日FVIII基因突變和抑制物危險性

高危:30-50%大的缺失內含子22倒位;內含子1倒位?無義突變低危:<10%小的缺失插入錯義突變第六十頁，共八十八頁，2022年，8月28日抑制物的篩選常規篩選成人:一年或根據臨床指證兒童:每3-12月或每10-20暴露天手術前當對治療反應差

抑制物測定如測不到抑制物但高度懷疑FVIII輸注后恢復降低FVIII輸注后半衰期縮短(T-1/2)第六十一頁，共八十八頁，2022年，8月28日實驗室檢查

1、篩選試驗：PT，TT正常，APTT延長.2、混合試驗：延長的APTT不能被正常血漿糾正；

FⅧ:C減少，且隨孵育時間呈進行性下降。3、FVIII抑制物滴度測定(Bethesda方法)：4、Nijmegen改良法：將患者血漿與緩沖后的正常人血漿共同溫育以保證體系pH穩定，并將緩沖后的正常血漿與乏FⅧ血漿對照，提高準確性與敏感性。第六十二頁，共八十八頁，2022年，8月28日

ELISA試驗可測定自身和同種抗FVIII抗體。敏感性＞Bethesda法10倍。二期法FVIII:C

鑒別FVIII減低?FVIII自身抗體?LA陽性+FVIII:C正常或增加。第六十三頁，共八十八頁，2022年，8月28日03691215110100殘余FVIII活性(%)孵育時間（h）

FVIII抑制物I型與II型的動力學模式—●—

I型，HA，完全滅活VIII:C,無殘余FVIII:C。—■—II型，AH，快速滅活期，后為平臺期，有殘余FVIII:C。■■■■■第六十四頁，共八十八頁，2022年，8月28日實驗室檢查排除LA：依賴磷脂的試驗：血小板中和試驗、稀釋的喹蛇毒試驗（dRVVT）、組織凝血活酶抑制試驗、高嶺土凝血時間等延長;

不能立即被正常血漿糾正；補充外源磷脂縮短或糾正。第六十五頁，共八十八頁，2022年，8月28日診斷與鑒別診斷診斷HA出血癥狀突然加重，頻率增加，或對以往治療無效;FⅧ:C減少;血漿中存在時間依賴性FⅧ抑制物。FVIII輸注后恢復降低;半衰期縮短(T-1/2)FVIII輸注后恢復降低FVIII輸注后半衰期縮短(T-1/2)第六十六頁，共八十八頁，2022年，8月28日診斷與鑒別診斷鑒別：（1）獲得性血友病：多成年發病，很少關節畸型，既往無出血史，無陽性家族史，男女均可發病。（2）LA：FVIII多＞10%，易發生血栓。

第六十七頁，共八十八頁，2022年，8月28日治療原則:積極控制急性出血；清除抗體或抑制抗體的產生。根據:抗體的滴度；患者免疫反應類型；出血程度及FVIII:C。抗體滴度有時并非與出血嚴重程度平行。第六十八頁，共八十八頁，2022年，8月28日低水平抑制物(<5BU)有些是短暫的VIII因子治療,可產生自然耐受高水平抑制物(5BU)

可能持續數年，常終生有關定義Highresponder(usually5BU)lowresponder(usually<5BU)Man-ChiuPoon,MDslide34高反應答與低應答第六十九頁，共八十八頁，2022年，8月28日止血1、FVIII濃縮物（hFVIII）大劑量、高純度。抗體<5BU有效。初始50-100IU/kg，隨后10u/(kg.h)維持或大劑量2g，q1-4h，此外每1BU抗體額外給20IU。2、重組FVIII濃縮物（rFVIII）：

20IU/kg/BU抗體，再加40IU

或首次100-200IU/kg，續4-14IU/(kg.h),ivgtt。第七十頁，共八十八頁，2022年，8月28日豬FVIII濃縮物（Hyate-C,pFVIII）豬與人FVIII結構有高度同源性，與人FVIII制品相似,且不易與人FVIII抗體發生交叉反應。適用高反應型抑制物且嚴重出血患者的治療(國內尚無)。付作用：輕度發熱，皮疹，血小板減少，偶爾有變態反應。約30%產生抗豬FVIII抗體。第七十一頁，共八十八頁，2022年，8月28日FⅧ旁路制劑-不依賴FVIII/FIX的止血制劑（1）凝血酶原復合物(PCC)：含FII，FIX，FX，FVII和酶原，磷脂。

75-125U/kg/次，q12-24h/d，<200U/kg/d。有效率64%-95%。

(2)激活的凝血酶原復合物(APCC)：含FIXa、FVIIa及小量FXIa、FXa、FIIa。輸入體內后，FXa和FIIa很快被體內AT滅活；FXIa、FIXa產生FVIIIa。劑量：50~100u/kg，q8~12h,ivgtt,有效率：77.8%~86%。

Autoplex”(Batexhyland)和FEIBA(Immuno)，

副作用：反復、大量,肝臟病易發生血栓（1%-2%）。應避免與抗纖溶藥物合用。第七十二頁，共八十八頁，2022年，8月28日rVIIa（諾其）通過加速TF/VIIIa途徑；直接激活血小板表面的FX。推薦劑量：90ug-120ug（kg.d），有效率85%-90%，iv或ivgtt，q2-3h,重復2-4次，直至出血停止。治療或手術時間長35-70u/kg/次，持續ivgtt。可與抗纖溶藥物同時用。副作用:血栓性靜脈炎，極少血栓與DIC。禁忌：已知對rVIIa和鼠，牛蛋白過敏者。第七十三頁，共八十八頁，2022年，8月28日DDAVP(1-精氨酸-8-血管加壓素，彌凝)

DDAVP提高內源性FVIII和vWF水平，中和自身抗體。抗體滴度＜5BU，FVIII:C＞5%有效。推薦劑量：0.3-0.4ug/(kg.d)+50mlNS，ivgtt或20mlNS，iv，20分鐘。如有效，可重復用藥，應間隔24小時。第七十四頁，共八十八頁，2022年，8月28日抗纖溶藥物止血輔助藥保護形成的血凝塊不再溶解。適合口腔、鼻、局部傷口出血.6-氨基已酸（4-6g/d,ivgtt）或氨甲環酸（0.25g,q12h-qd,ivgtt），血尿患者不宜用，以免發生尿道阻塞。不可與PCC、APCC聯用，以免血栓。第七十五頁，共八十八頁，2022年，8月28日

原則1、基因重組產品感染低于人或動物源性血制品，應首選。2、維持血漿FⅧ生理水平是最有效的止血方法。3、優先推薦如下制劑：（1）rⅦa：適合所有抑制物，但價格較昂貴。（2）PCC/aPCCs：廣泛肌肉組織傷、進行性肝臟病禁用。抗纖溶藥應在用PCC/aPCCs12小時后應用。

(3）首選rFⅧ,次選hFⅧ，適合于低反應，低滴度抑制物者。

第七十六頁，共八十八頁，2022年，8月28日血漿透析和免疫吸附迅速清除抗體以制止嚴重出血。適應征:抗體>30Bu，且對潑尼松龍治療無效;危及生命的大出血。應與免疫抑制劑聯合用以獲得長期緩解和防止抗體再出現。第七十七頁，共八十八頁，2022年，8月28日

免疫抑制劑

抗體<5Bu，單用潑尼松，有效率30%；抗體>5Bu：潑尼松1mg/kg·d+CTX1~2mg/kg·d,有效率60%~70%。其他免疫抑制劑方案：潑尼松+CTX+VCR;潑尼松+硫唑嘌呤;

潑尼松+環孢素A（200~300mg/d）第七十八頁，共八十八頁，2022年，8月28日挽救免疫抑制/調節治療

AzathioprimeRituximab(anti-CD20)(StasiRetal,Blood2004;103:4424-8)375mg/M2/wkx410patients8(4-96BU)CR;2(>100BU)PR–addpulsepred,CR3relapse–CRwithre-treatmentCyclosporine(BroxAGetal.AmJHematol1998;57:87-8)2CDA(Cladribine(SallahSetal.Blood2003;101:943-5)第七十九頁，共八十八頁，2022年，8月28日

免疫耐受誘導(ITI)反復輸注凝血因子可誘導耐受,根除抑制物機制:尚未完全清楚誘導特異性T-LC活性,限制T-cell對凝血因子反應抗-特異性抗體第八十頁，共八十八頁，2022年，8月28日免疫耐受方案方案劑量反應成功率Malm?抑制物<10BUCTX,IVIG,FVIII>0.4u/mlAll:16/10(80%)VIII:

10/13(77%)IX:6/7(86%)大劑量Brackmann(modif)100U/kgbid至抑制物≤1BU/ml后150U/kg/d

VIII:46/60(77%)小劑量LosAngelesCalgaryNetherland50IU/kg/d50IU/kg/d25IU/kg/qodto3x/wVIII:9/12(75%)VIII

6/7(86%)]VIII:21/24(87%)第八十一頁，共八十八頁，2022年，8月28日

HA伴抑制物出血的治療流程抑制物滴度≤5BU↙↘

輕微出血嚴重出血↓↓

DDAVP3ug/kg,qdrFVIII或hFVIII100ug/k隨后或rFVIII或hFVIII50U/kg10U/kg/h或50-100ug/kg，q8-12h，（30-60U/kg，q12h）使血漿FVIII達0.5IU/ml↓↓

如無禁忌+抗纖溶如無禁忌+抗纖溶↓↓至出血止如持續出血，手術患者出血控制，但不能維持治療水平FVIII↓

進入高反應組第八十二頁，共八十八頁，2022年，8月28日HA伴抑制物出血的治療流程高反應組↙↘高反應型（＞5BU）+低滴度抑制物（≤5BU）高反應型（＞5BU）+高滴度抑制物（≥5BU）↙↘↙↘輕微出血嚴重出血輕微出血嚴重出血↓↓↓↓rFIIa90ug/kg，q2h，至血止（2-3次）第1天rFIIa90ug/kg，q2hrFIIa90ug/kgq2h，至血止（2-3次）第1天rFIIa90ug/kg，q2h，或aPCC50-100U/kg，q12h，3-4次aPCC50-100U/kg，q12h，3-4次aPCC50-100U/kg，q12h，aPCC50-100U/kg，q12h，