修改日期英文名稱：PazopanibPeizuopaniH3C

S ?（1）200g（2）400g(劑量調整應根據耐受情況，按200mg的幅度逐步遞增或遞減，以控制不良反應。培唑帕尼的劑量不應超過800mg。30ml/30高，或者無論ALT的值為多少，膽紅素升高（35%直接膽紅素）不超過1.5倍正（ULN）少，膽紅素升高>1.5-3倍ULN）200mg每日由于缺乏重度肝損害（定義為無論ALT的水平如何，總膽紅素>3[ULN]）的患者的用藥數據，因此不建議重度肝功能損害患者使用培唑帕總體評價，所評價數據為來自關鍵性RCC研究（VEG105192，n=290、擴展研究（VEG107769，n=71、支持性II期研究（VEG102616組，n=225）和隨機、開放n=382支持性II期研究（VEG20002，n=142）的匯總數據。除在RCC研究中已發現的不低白蛋白血癥，剝脫性皮疹；常見：功能不全，咳嗽，呃逆，口咽痛，支氣在RCC或其他適應癥研究中確定的最重要的嚴重不良反應包括短暫性腦缺血發作、缺血性腦卒中、心肌缺血、心肌和腦梗塞、心功能不全、胃腸穿孔和瘺、QT間期延長、肺、胃腸道和腦，所有這些不良反應報告率在經治患者中均低于1%。在其他適應癥的研究中確定的其他重要嚴重不良反應包括靜脈血栓栓塞、左心//

在RCC和其他適應癥的研究中最常見的任何級別不良反應（曾在至少10%的患者頭痛、疲勞、食欲減退、、味覺、口腔炎、體重下降、疼痛、丙氨酸氨基按MedDRA身體系統、頻率和嚴重程度等級分類的RCC和其他適應癥受試者很常見常 1/100至<不常見1/1,000至<罕 1/10,000至<非常罕 <未知（無法從現有的數據估計安全性和耐受性數據和來自自發報告的數據進行了評估。在每個系統分類中，表 RCC研究（n=1149）期間和上市后報告的治療相關不良反（所有級n3n4n（伴或不伴中1(<1001(<1001(<11(<1080(710(<15(<179(720(24(<163(55(<10(包括血栓性血小減少性紫癜和溶血性尿毒綜合征)?（所有級n3n4n83(71(<10食欲減退317(2814(1021(27(<1016(15(<1010(<100類30(300味覺254(221(<10122(1111(<1055(53(<11(<130(33(<1020(22(<1017(1008(<1007(<14(<103(<11(<102(<11(<11(<12(<101(<119(21(<10視網膜脫離110視網膜1104(<1006(<1005(<11(<14(<1心功能不全4(<11(<103(<11(<10尖端扭室性473(41115(101(<116(100靜脈血栓栓塞g13(16(<17(<112(1006(<102(<11(<10050(41(<1048(400（所有級n3n4n42(48(<11(<115(11(<108(<100肺2(<1001(<100614(5365(62(<1386(34140225(2018(21(<1腹痛139(1215(1096(84(<1083(72(<1043(40036(32(<1028(23(<1027(2008(<14(<108(<12(<106(<1004(<12(<104(<11(<103(<1002(<1002(<11(<102(<1002(<11(<101(<1001(<100痔1(<1001(<101(<11(<1001(<10038(32(<11(<129(313(12(<118(211(<12(<13(<11(<102(<12(<101(<101(<1404(351(<10206(1839(30130(1100129(117(<10（所有級n3n4n52(50050(40029(30025(20020(20017(10011(<10010(<1007(<1006(<1005(<1004(<1003(<1003(<1002(<11(<102(<1002(<1001(<10048(48(<1035(32(<1025(2009(<11(<10135(1232(30泌1(<1003(<1003(<1001(<100415(3665(61(<186(75(<1082(720(21(<1水腫72(61(<1018(22(<104(<1001(<100246(2184(714(1211(1851(4(<196(87(<1061(56(<11(<155(53(<10（所有級n3n4n51(421(27(<151(43(<10高36(30035(37(<10高31(39(<14(<115(12(<1012(11(<1012(16(<11(<111(<14(<13(<17(<101(<1心電圖QT長7(<12(<107(<11(<10常3(<1002(<1001(<100a腹痛，上腹痛和下腹 水腫，外周水腫，眼部浮腫，局部水腫和臉部浮c味覺，味覺缺失和味覺減 白細胞計數減少，中性粒細胞計數下降，白細胞計數下e食欲下降和厭 心功能不全、功能不全、心力衰竭和限制性心肌 靜脈血栓栓塞、深靜脈血栓、肺栓塞和血5項臨床研究：2項大型III期隨機、開放臨床研究（VEG108844VEG113078209名中國患者；1項支持培唑帕尼在歐美和VEG107769共包括19例中國患者，其中18VEG108844研究是一項隨機、開放性、III期研究，在初治的晚期腎細胞癌受試者中評價了培唑帕尼對比舒尼替尼的有效性和安全性。VEG113078研究是IIIVEG108844的一項子研究，、韓國和地區進行，入組的患者人群與在VEG108844和VEG113078這兩項研究的群中，最常見不良反應（任何治2的這些不良反應與VEGFTKI類藥物觀察到的常見不良反應相一致。其中，手足綜察到的不良結果與總體人群相似。表2在任一治療組≥10%受試者發生的治療中不良總結（VEG108844在另外3項研究中，盡管中國入組患者較少（18例，但在這些患者中觀察的不良類型與東亞患者（51例）相似，也與總體人群結果相一致。不良。罕 血栓性微血管病（包括血栓性血小板減少性紫癜和溶血性尿毒癥綜常 腸胃脹 很常見關節痛 不常見視網膜脫離罕 間質性肺病/（見【注意事項【在培唑帕尼使用期間，已經報告有肝衰竭（包括）的病例。輕度或中度肝功能800mg每日一次是用于ALT的值為多少，膽紅素升高>1.5-3倍ULN）的患者，建議將培唑帕尼200mg每日一次（見【用法用量】和【藥代動力學】。不建議重度肝損害（ALT的水平如何，總膽紅素>3ULN）患者使用培唑帕尼。在這些患者中，盡管差異較大，但在200mg劑量下的量明顯減少，認為不足以立性報告，未伴有堿性磷酸酶或膽紅素升高。60歲以上的患者出現ALT輕度（>3倍ULN）至重度（>8倍ULN）升高的風險較高。應在第3個月和第4個月以及有臨床指征時進行監測。第4個月之后，應繼續定期對于基線總膽紅素的數值≤1.5倍ULNAST及ALT的數值≤2倍ULN的患者，其劑量調整指南參見表3。3氨基轉移酶升高至3-8酶恢復到1級（NCICTCAE）或基線值。氨基轉移酶升高至>8倍的風險，則將培唑帕尼的劑量降低至400mg每日一次重新開始治療，并每周檢測一次肝功能，持續檢測8周。重新開始3倍ULN，>3倍倍ULN應對患者持續進行監測，直至氨基轉移酶恢復至1級（NCI綜合征，且ALT升高至>3倍ULN時，應根據針對孤立性ALT對于已存在肝損害的患者，基于治療期間肝功能檢查的結果，除建議輕度肝損害的患者采用培唑帕尼800mg每日一次進行治療和中度肝損害的患者將起始劑量降低至200mg每日一次外，尚無進一步的劑量調整指南。在培唑帕尼的臨床研究中，已觀察到高血壓，包括新診斷的血壓升高癥狀性發測，以確保血壓能夠得到控制。血壓水平升高（收縮壓≥150mmHg或舒張壓≥100mmHg）一般發生在治療早期（約40%的病例發生9天內；約90%的病例發生18周內。應監測血壓并及時采用標準抗高血壓治療，同時調整培唑帕尼（可逆性后部腦病綜合征（PRES）/可逆性后腦白質腦病綜合征培唑帕尼的治療中曾有PRES/RPLS病例的報告。PRES/RPLS可能頭痛、高死性的。出現PRES/RPLS的患者應永久終止培唑帕尼治療。間質性肺病出現具有ILD/指征的肺部癥狀，并對出現ILD或的患者停用培唑帕尼。LVEF低于正常值的患者中的安全性和藥在培唑帕尼的臨床研究中，曾出現過心功能不全，如充血性心力衰竭和隨機臨床試驗中，在有基線和后續LVEF測定值的受試者中，培唑帕尼組有13%（47/362）的受試者出現心功能不全，舒尼替尼組有11%（42/369）的受試者出現0.5%的受試者出現充血性心力衰竭。在其他適應癥的隨機臨床試驗中，培唑帕尼組有11%（16/142）的患者出現了心肌功能不全，而安慰5%（2/40在其他適應癥的試驗中，接受培唑帕尼治療的16例心肌功能患者有14例并發環類藥物治療的患者）的心功能。應監測血壓，并及時采用抗高血壓治療，同和定期的LVEF評價。在入組其他適應癥的III99%（243/246）的患者接受了蒽環類藥物治療。既往蒽環類藥物治療可能是心功能不全的風險QT間期延長和尖端扭室性心動過在培唑帕尼的臨床研究中，曾出現過QT間期延長和尖端扭室性心動過速（見【不良反應】QTQT間唑帕尼。當使用培唑帕尼時，建議進行基線和定期的心電圖監測，并將電解質（腦缺血發作（見【不良反應】。曾觀察到致死性的動脈血栓。血栓的風險較高的患者或有血栓史的患者應慎用培唑帕尼。培唑帕尼的臨床研究未納入在既往6個月內發生過動脈血栓的患者。有關治療方案的決策應以患者的獲在培唑帕尼的臨床研究中，曾出現過靜脈血栓栓塞，包括靜脈血栓和致死性肺栓塞。在其他適應癥人群和RCC人群的發生率分別為5%和2%。（TMA（者應永久終止培唑帕尼治療。治療停止后觀察到TMA逆轉。培唑帕尼尚無與其它死性。培唑帕尼的臨床研究未納入在既往6個月內有、腦或有臨床意義的胃腸道史的患者。有顯著風險的患者應慎用培唑帕尼。致死性的穿孔。有胃腸穿孔或瘺風險的患者應慎用培唑帕尼。（VEGF）抑制劑可能會損害傷口愈合，在進行擇期手術前至少7天，應停止培唑在培唑帕尼的臨床研究中，曾報告有蛋白尿發生。建議在基線和治療期間定期進行尿液檢查，并且應監測患者的蛋白尿情況。如患者出現腎病綜合征，應終出于對毒性和/或率升高的擔憂，提前終止了培唑帕尼聯合培美曲塞（非小細胞（NSCLC）由于有培唑帕尼量增加的風險，應避免同時使用CYP3A4、P-糖蛋白（P-gp）或耐藥蛋白（BCRP）的強抑制劑治療（見【藥物相互作用。應考慮選擇對CYP3A4、P-gp或BCRP不具有潛在抑制作用或該作用極小的替代合用藥物。由于培唑帕尼是尿苷雙磷酸葡萄糖醛酸基轉移酶1A1（UGT1A1）的抑制劑UGT1A1底物（如伊立替康）同時給藥時應謹技能的任務的能力時，應謹記患者的臨床狀況和本品的不良特征。患者如感到本品對的潛在危害。汁分泌。尚無培唑帕尼經動物分泌的數據。不能排除本品對喂養的兒童具力動物研究表明，雄性和雌性的能力均有可能會受到培唑帕尼治療的影響。培唑帕尼可能會損害和女性的力。在大鼠雌性生殖毒性研究中，已經觀察到雌性力降低（見【藥理毒理】由于培唑帕尼的作用機制可嚴重影響嚙齒類動物出生后早期發育階段的生長和，用于2歲以下兒童（見【藥理毒理】品的安全性在65歲以上的受試者與較年輕受試者之間在總體上未觀察到臨床顯著體外研究表明，培唑帕尼在人肝微粒體的氧化代謝主要由CYP3A4介導，小部分由CYP3A4，P-gp，BCRP抑制劑培唑帕尼是CYP3A4、P-gp和BCRP的底物與培唑帕尼單獨給藥（400mg，每日一次，連續7日）相比，培唑帕尼（400mg，給藥，導致培唑帕尼的平均AUC(0-24)和Cmax分別增加66%和45%。培唑帕尼800mg抑制劑的情況下，將培唑帕尼減量至400mg每日一次，大多數患者的全身量與800mg培唑帕尼每日一次單獨給藥后觀察到的量相似。不過有的患者的培唑帕尼全身量甚至可能會高于800mg培唑帕尼單獨給藥后的量。培唑帕尼與CYP3A4的強抑制劑（如伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韋、茚地那與800mg培唑帕尼單獨給藥相比，1500mg拉帕替尼（CYP3A4和P-gp的底物和弱抑制劑、BCRP的強抑制劑）與800mg培唑帕尼聯合給藥可導致培唑帕尼的平均AUC（0-24）和Cmax增加約50％至60％。拉帕替尼對P-gp和/或BCRP的抑制作用很可能導培唑帕尼的量增加培唑帕尼的濃度增加。與P-gp或BCRP的強抑制劑同時給藥也可能改變培唑帕尼的CYP3A4、P- CYP3A4的誘導劑，如利福平，可降低血漿培唑帕尼的濃度。培唑帕尼與P-gp或BCRP的強誘導劑聯合用藥可能會改變培唑帕尼的量和分布，包括在中樞神經升高胃內pH培唑帕尼與埃索美拉唑合并用藥會使培唑帕尼的生物利用度降低約40%（AUC和x，（PPIH2受體拮抗劑，應在H22小時或至少2小時服用培唑帕尼。有關培唑帕尼如何與PPI和H2受體拮抗劑同時給藥的建議是基于生理學考慮而。尼800mg每日一次的臨床藥理學研究已經證實，培唑帕尼對患者使用800mg每日1次和紫杉醇80mg/m2（CYP3A4和CYP2C8底物）每周一次，導致紫杉根據體外IC50和體內血漿Cmax的數值，培唑帕尼代謝物 和OTP1B1會影響OATP1B1底物（如他汀類藥物，見下文“培唑帕尼與辛伐他汀合并用藥替康的活性代謝物SN-38是OATP1B1和UGT1A1的底物。培唑帕尼（400mg，每日全身量增加約20%。與攜帶野生型等位的受試者相比，培唑帕尼對UGT1A1*28多態性受試者的SN-38的處置影響較大。但UGT1A1型并非總能預報告了該。如果接受辛伐他汀合并用藥的患者出現了ALT升高，應按照培唑帕研究1性和有效性進行了評價。局部晚期和/或轉移性腎細胞癌患者（435例）隨機接受培唑帕尼800mg每日一次或安慰劑治療。該研究的主要目的是評估和比較兩個治療組的無進展生存期（PFS，次要終點是總生存期（OS。其他目的是評價總緩解率58％。多數患者的MSKCC（SloanKettering中心）/Motzer預后因素評估結（54％主。約一半的患者有3個或3個以上的受累，多數患者在基線時存在肺（74％）和/或淋（54％）轉移。安慰劑組：54％和46％。在曾接受細胞因子治療的患者中，大部分患者（75％）曾治療的人群）進行的獨立影像學做出的疾病評估為基礎的。表 獨立評估的RCC總體有效性結果HR(95%P（單側全部*2901450.46(0.34,%（95%290145–HR風險比；ITT意向治療人群；PFS無進展生存期。*初治人群和曾接受過細胞因子治療的（VEG105192）進進 9.2安慰劑4.2個月95%CI(0.34,4.2個月；風險比HR0.46，95％CI為（0.34，0.62，P0.圖 獨立評估的初治人群的無進展生存Kan-Meier曲線進進培唑帕尼11.1安慰劑2.8個月X軸：月數；Y軸：無進展比例，培唑帕尼—（155例11.1個月；安慰劑—（78例，中位數2.8個月；風險比HR=0.40，95％CI為（0.27，0.60，P0.圖 獨立評估的曾接受過細胞因子治療的人群的無進展生存Kan-Meier曲進進培唑帕尼7.4安慰劑4.2個月數4.2個月；風險比HR=0.54，95％CI為（0.35，0.84，P0.001續時間為58.7周（VEG105192（OS數據分別為22.9個月和20.5個月[HR=0.91(95%CI:0.71,1.16;p=0.224)]。治療，因此上述的OS數據可能存在潛在的偏倚。此外，66%的安慰劑組受試者接受了研究后治療，而培唑帕尼組為30%。根據EORTCQLQ-C30和EuroQoLEQ-5D量表，兩組間的整體生活質量無統計學在225例局部復發或轉移性腎透明細胞癌患者中開展的一項II期臨床研究中，根據研究3隨機、開放、平行對照II期研究（VEG113078）中，對比了培唑帕尼與舒尼替尼的在VEG108844中，既往未接受過全身性治療的局部晚期和/或轉移性RCC（N=1110）被隨機分配接受培唑帕尼800mg每日一次連續治療或舒尼替尼每日一次治療（642周休息期PFS。兩患者組織學為透明細胞且為和IV期疾病。VEG108844達到了其主要終點（PFS險比95%CI的上限小于方案規定的非劣效性閾值1.25。總體有效性結果見表5。5總體有效性結果557N553(95%(8.3,(8.3,(0.898,(95%(26.0,(25.4,HR風險比；PFS無進展生存期；aP0.245雙側圖4.獨立評估的整體人群的無進展生存期Kan-Meier曲線培唑帕尼培唑帕尼舒尼替尼3項研究中（一項支持培唑帕尼在歐美上市的關VEG1051922VEG102616VEG107769）18例中80例受試者來自VEG108844研究，129例受試者來自VEG113078研究）隨機分組接受培唑帕尼（109例受試者）或舒尼替尼（100例受試者。這209例中國患者多數患者（71%）為MSKCC中高危風險患者，大部分患者（89%）既往接受過腎這兩項研究療效匯總分析結果見表6和圖5，中國患者中培唑帕尼的療效與舒尼替尼相似（IRCPFS0.9927，與總人群結果相一致（HR=1.047。兩組中位PFS相同（均為8.3個月。群結果與在總人群中觀察到的結果一致，表6 IRC評估的無疾病進展生存期（主要分析：VEG108844和VEG113078研究中國ITT人群）PFS，風險比（95%0.9927（0.6760,中位數（95%8.3（8.2,8.3（8.1,OS，風險比（95%0.938中位數（95%NR（21.7,29.5（17.8,Log-rankp緩解率（CR+PR，%95%（25.9,（12.2,P圖5IRC評估的Kan-Meier無疾病進展生存曲線的總結（主要分析）（中ITT人群培唑帕尼培唑帕尼舒尼替尼培唑帕3項研究中，盡管中國患者入組例數有限，培唑帕尼用于東亞患者（包括來1850%95%CI:26.9;73.1)33%有2例患者（11.1%）出現了疾病進展。這個結果表明，中國患者使用培唑帕尼治培唑帕尼是血管內皮生長因子受體（VEGFR）1、23，血小板衍生生長因子（受體）αβ，成纖維細胞生長因子受體（FGFR）-1和-3，細胞因子受體（Kit、白細胞介素-2T細胞激酶（Itk、白細胞特異性蛋白酪氨酸激酶（LcK）培唑帕尼抑制配體誘導的VEGFR-2、Kit和PDGFR-受體的自體磷酸化。體內研究中，培唑帕尼抑制小鼠肺部血管內皮生長因子誘導的VEGFR-2磷酸化，抑制小鼠估。在嚙齒類動物的重復給藥研究中，對各種組織（骨、牙齒、甲床、官、血液系統、腎臟和胰腺）的影響可能與抑制VEGFR和/或破壞VEGF信號傳導通路的藥理學作用相關，大部分反應出現在低于臨觀察到的血漿水平。其他觀于AUC）2.5倍的劑量下，在雌性小鼠中可觀察到增生性肝臟病變（嗜酸性粒細胞幼齡動物毒性：在幼齡動物毒性研究中，自產后第9天至產后第14天，對提前離乳大鼠給藥（劑量約為成年人臨床量AUC的0.1倍）時，培唑帕尼可導致死亡率升高，腎、肺、肝和心異常生長/成熟。自產后第21天至產后第62天，對離乳牙齒、腎上腺、胰腺、胃、十二指腸、淋、雄性乳腺和面的變化相212歲的兒童。與成人相比，兒童患者量（≥10mg/kg/日劑量）的0.1至0.2倍，基于AUC計算。遺傳毒性：在Ames試驗、外周巴細胞畸變試驗和大鼠體內微工合成的低劑量，該在Ames試驗中無致突變性，但在小鼠淋巴瘤試生殖毒性：培唑帕尼對雄性大鼠的交配或力未見影響。但連續給藥15周后，在3mg/kg/日劑量下觀察到生成率和濃度降低，在30mg/kg/日劑量下出現了濃度降低，在100mg/kg/日劑量下出現了降低。在唑帕尼30mg/kg/日劑量下（約為臨床量的0.35倍）連續給藥15周和26周后，雄性大鼠出現了和重量下降；在此劑量下的雄性大鼠6個月毒性研究中也觀察到了萎縮和，同時出現、減少和篩狀改變。培唑帕尼在雌性大鼠中給藥劑量30mg/kg/日（約為臨床量的0.4倍，基于AUC計算）時，出現力下降（包括著床前增加、早期胚胎吸收。在300mg/kg/日（約為基于AUC的臨床量的0.8倍）時出現了胚胎全吸收。在接受10mg/kg/日（約為臨床量的0.3倍）給藥的雌性中觀察到了著床后、胚胎、胎仔體重下降。在小鼠100mg/kg/日連續13周的給藥中觀察到了減少和囊腫增加，在大鼠300mg/kg/日連續26周的給藥中觀察到了萎縮量的0.4倍）最長達34周的給藥中也觀察到了減少。實體瘤患者口服