化膿性腦膜炎的臨床研究進展第1頁/共29頁一、概述化膿性腦膜炎（化腦）是常見的嚴重顱內感染疾病。盡管目前醫療水平不斷提高，但小兒化腦的病死率和神經系統后遺癥的發生率仍然高達5%～10%和15%～20%（在新生兒及小嬰兒可達30%）。因此，化腦仍是全世界導致兒童死亡及后遺癥發生的重要原因本文對近年來兒童化腦的流行病學變化、抗生素選擇、細菌耐藥性、地塞米松的使用和后遺癥等方面的新認識作一回顧第2頁/共29頁一、流行病學研究進展在發達國家，新生兒化腦的主要病原菌仍是B群鏈球菌（GBS），其次為革蘭陰性腸桿菌。在發展中國家，雖然革蘭陰性腸桿菌及金葡菌仍是主要致病菌，但GBS腦膜炎的發病率也在逐漸增加對于嬰兒和小兒，近年化腦的流行病學有了較大變化。在主要致病菌即流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌和腦膜炎萘瑟菌中，流感嗜血桿菌腦膜炎的發病率有了明顯下降，其原因在于Hib結合疫苗在許多發達國家的推廣，使Hib腦膜炎的發病率減少了99%第3頁/共29頁一、流行病學研究進展大部分學者認為，現在發達國家的病原菌也以肺炎鏈球菌為主了，但也有個別的研究發現腦膜炎萘瑟菌引起的腦膜炎發病率高于肺炎鏈球菌盡管如此，從全世界范圍來看，Hib仍是兒童化腦的重要病原菌之一，因為該疫苗只在20多個發達國家得到常規接種，而在眾多的發展中國家因為經濟方面的限制沒有得到推廣，故全球Hib腦膜炎的發病率只下降了6%第4頁/共29頁一、流行病學研究進展傳統觀點認為亞洲兒童Hib感染的發生率較低，但有作者通過對18個亞洲國家的文獻進行綜合分析，發現在2000多例亞洲患兒中，Hib是兒童化腦的最主要病原菌，目前這個觀點尚未得到進一步證實此外，美國自2000年批準對嬰兒常規使用一種7價的肺炎鏈球菌結合疫苗后，其國內侵襲性肺炎鏈球菌感染性疾病減少了90%，如該疫苗能得到廣泛的應用，也許會對全世界兒童化腦的流行病學產生新的影響對于大于5歲的兒童，肺炎鏈球菌和腦膜炎萘瑟菌仍是化腦最主要的病原菌第5頁/共29頁二、治療進展抗生素的選擇化腦抗生素選擇遵循的原則：①對病原菌敏感；②在CSF中濃度高；③能快速殺菌達到無菌化新生兒的傳統經驗性用藥為氨芐西林加一種氨基糖苷類抗生素。由于氨基糖苷類可引起腎臟和聽力損害，且已有耐氨基糖苷類革蘭陰性腸桿菌的出現，在美國等國家現在選用氨芐西林加頭孢噻肟。頭孢曲松可能會影響膽紅素和白蛋白的結合，并且對腸道菌群也有抑制作用，因此不推薦新生兒使用第6頁/共29頁二、治療進展抗生素的選擇對于>1月的患兒，廣譜的第三代頭孢菌素是最合適的經驗性選擇，它們使用安全，對常見的化腦病原菌殺菌活性強，且在CSF中濃度高目前，全世界關于耐藥性肺炎鏈球菌的報道逐漸增加，全球有25%～40%的肺炎鏈球菌菌株對青霉素耐藥，另一個臨床試驗中，有31%的肺炎鏈球菌對青霉素耐藥，16%對頭孢曲松耐藥第7頁/共29頁二、治療進展抗生素的選擇因此，盡管大部分化腦患兒均適于上述經驗性治療，但隨著肺炎鏈球菌腦膜炎的相對發病比例的增加及其耐藥菌株的增加，這種傳統治療方案的可靠性下降了美國兒科學會感染性疾病分會在2000年推薦，對于年齡大于1月的確診或可疑的化腦患兒，經驗性用藥方案為萬古霉素加頭孢噻肟或頭孢曲松。美國、荷蘭等國家已經開始使用這種治療方案第8頁/共29頁二、治療進展抗生素的選擇目前認為，萬古霉素對耐藥性肺炎鏈球菌的治療效果是可靠的，并且有試驗證明早期加用萬古霉素治療的患兒，即使感染的是耐β內酰胺酶的肺炎鏈球菌，其CSF中也不存在滅菌延遲雖然現在還沒有關于萬古霉素治療多耐藥性肺炎鏈球菌失敗的病例報道，但是在個別的體外及體內試驗中已經分離出了對萬古霉素具有耐受性的肺炎鏈球菌菌株，所謂耐受性即能夠被萬古霉素抑制，但不能被殺滅第9頁/共29頁二、治療進展抗生素的選擇而且，在美國、南非已經出現了對青霉素不敏感的腦膜炎萘瑟菌菌株，因此新的抗生素正在被進一步開發氟喹喏酮類抗生素，如曲伐沙星、加替沙星和莫西沙星對多耐藥性的肺炎球菌具有潛在的效果，因其具有較強的殺菌活性和較高的CSF濃度，即使在使用了地塞米松后也是如此第10頁/共29頁二、治療進展抗生素的選擇研究顯示曲伐沙星對肺炎球菌，包括多耐藥菌株的抗菌活性高（MIC90=0.125μgPmL），并且它對流感嗜血桿菌（MIC90=0.03μgPmL）和腦膜炎萘瑟菌（MIC90=0.008μgPmL）殺菌活性也很強，對血腦屏障的滲透性很好，即使是對沒有炎癥的腦膜也是如此，其在CSF中的濃度大于血清濃度的25%第11頁/共29頁二、治療進展抗生素的選擇一個隨機試驗證明，曲伐沙星與頭孢曲松加或不加萬古霉素治療化腦患兒的效果是等同的，兩個治療組的細菌殺滅率、治愈率、嚴重后遺癥發生率和死亡率在治療結束及隨訪時都是相似的但是，在這個試驗中也出現了一例不明原因的肝損害患兒，因此，在正式應用于臨床前，氟喹諾酮抗生素的使用安全性還應得到進一步驗證第12頁/共29頁二、治療進展抗生素的選擇有資料顯示，利福平作為一種抗生素，不僅對常見腦膜炎病原菌具有良好的抗菌力，同時兼具人類糖皮質激素受體的配體和激活劑的作用，故能起到與地塞米松相似的抗炎作用在一個動物試驗中，作者對比了利福平和頭孢曲松對肺炎鏈球菌腦膜炎模型的治療效果，結果顯示利福平不僅具有良好的抗菌活性，且能降低促炎癥介質的釋放，從而減少繼發性腦損害和降低早期死亡率，因此他們推薦治療初期（1～2h）聯合使用利福平和β內酰胺類抗生素治療第13頁/共29頁二、治療進展抗生素的選擇此外，由于萬古霉素對接受輔助性皮質激素治療的患者的BBB滲透性有可能下降，美國和英國推薦利福平為肺炎鏈球菌第三代頭孢菌素耐藥株成人患者的最佳選擇第14頁/共29頁二、治療進展地塞米松的合并使用現在人們已經公認，地塞米松（DXM）輔助治療能減少腦膜炎患者總后遺癥的發生及耳聾的發生一個大型成人試驗中，DXM組及對照組預后良好的比例分別為74%與48%但目前對DXM在其預后不良方面的作用尚無統一觀點。一個多中心隨機對照試驗發現，使用DXM治療的患者預后不良的總病例數及死亡病例數均低于對照組，但在其它預后不良的方面（包括耳聾）沒有顯著差異第15頁/共29頁二、治療進展地塞米松的合并使用對另一多個臨床試驗進行的綜合分析發現，DXM治療降低了患兒聽力損害（包括非流感嗜血桿菌腦膜炎患兒）及遠期神經系統后遺癥的發生率，但其對病死率無影響美國兒科學會于2003年推薦對流感嗜血桿菌腦膜炎患兒使用DXM，但是對大于6周齡的肺炎鏈球菌腦膜炎患兒，僅僅建議考慮使用，這也反映了目前的研究還不能完全明確其使用效果第16頁/共29頁二、治療進展地塞米松的合并使用現在DXM較公認的治療方案為0.15mg/kg，q6h，連續應用4d，或0.4mg/kg，每12h一次，連續應用2d，且必須在首次使用抗生素前或同時使用無菌性及部分治療后腦膜炎，和小于6周的患兒均不宜使用糖皮質激素治療目前糖皮質激素在化腦中的作用機制已得到公認，它能限制炎癥因子的產生和釋放，從而減少腦膜炎癥，能降低血管源性水腫和減少誘生型一氧化氮合酶的產物，從而減少后遺癥第17頁/共29頁二、治療進展地塞米松的合并使用但是，盡管DXM已經較廣泛地應用于化腦患兒的臨床治療中，人們對其還存在如下的顧慮：皮質激素減少了腦膜炎癥，也可能會對抗生素，如萬古霉素對BBB的滲透性產生影響，并且這一假設已經在動物試驗中被證明，人們擔心皮質激素會影響抗生素對化腦的治療效果，但目前有許多資料顯示，萬古霉素在化腦患兒CSF中的有效濃度仍較可靠糖皮質激素有其自身的副作用，如胃腸出血，并且最近有兩個動物試驗顯示，加用DXM治療肺炎鏈球菌腦膜炎加快了海馬細胞的凋亡，并影響了患兒的學習能力和空間記憶力第18頁/共29頁二、治療進展地塞米松的合并使用從以上兩個角度出發，在美國等發達國家，由于Hib疫苗的推廣已使流感嗜血桿菌腦膜炎幾乎消失，且存在許多耐β內酰胺酶的肺炎鏈球菌菌株，因此也有一些臨床醫生不推薦使用糖皮質激素第19頁/共29頁二、治療進展補液治療傳統觀點認為化腦患兒應在發病初期限制補液量，以控制抗利尿激素異常分泌綜合征的發展但現在人們認為，化腦患兒具有體內液體總量和細胞外液量過多，ADH的分泌適當增加，和輕微的全身性高血壓的特點，而這些變化對于克服升高的顱內壓和維持足夠的腦血流灌注是有利的，因此ADH濃度的升高是對低血容量癥的正性反應，故保持足夠的靜脈補液量是有利的第20頁/共29頁二、治療進展補液治療在兩個隨機對照試驗中，都證明限制補液組比非限制組有病情加重的趨勢英國感染協會推薦對成人腦膜炎患者應保持足夠的血容量，不要因試圖減少腦水腫而限制補液量。一些兒科醫生也建議對兒童不要使用限制補液治療第21頁/共29頁三、關于預后的研究進展隨著抗生素及支持治療手段的不斷發展，發達國家的化腦患兒存活率有了明顯改善，總死亡率低于10%，腦膜炎球菌腦膜炎低于5%，但是持續性后遺癥的發生率仍沒有明顯下降，約10%到大于30%一個對來自多個發達國家的研究結果的綜合分析顯示，在1602個患兒中死亡率為4.2%，但是存活者中有16.4%發生了后遺癥，并且這個數字還不包括發生遠期后遺癥的病例第22頁/共29頁三、關于預后的研究進展在許多發展中國家，化腦的發病率、病死率及后遺癥發生率都居高不下，每年在發展中國家有400000兒童發生Hib腦膜炎，其中近30%患兒死亡，另有30%遺留了嚴重的功能障礙因此如何防止和早期發現后遺癥是化腦患兒治療隨訪的重要內容第23頁/共29頁三、關于預后的研究進展耳蝸導水管和聽神經受炎癥波及可引起5%～30%的化腦患兒聽力受損，這在各種原因引起的聽力損害中占到了6.5%有實驗證明這種聽力損害發生在病程的初期，且與確診前的癥狀持續時間、病情嚴重程度和開始有效治療的時間無關。通常認為，早期合并使用地塞米松治療可以減少聽力損害的發生因為聽力損害是化腦最常見的后遺癥之一，且幼年患者輕中度的聽力損害在日常生活中不易被發現，因此有作者認為，所有化腦患兒均應常規進行聽力檢測第24頁/共29頁三、關于預后的研究進展目前研究顯示，化腦的存活患兒中約有50%會發生遠期后遺癥，其中約一半存在明顯的功能障礙，如聽力和視力損害、語言障礙、精神發育遲滯、運動障礙和驚厥，并且隨著年齡的增長，許多患兒會出現學習和行為方面的問題在一個澳大利亞開展的研究中，作者發現在化腦12年后，130個兒童中有41%存在不同程度的功能障礙，而正常對照組中只有11%，其中患兒組的學習和行為障礙發生率均明顯高于正常對照組（分別為11%∶3%和25%∶7%）第25頁/共29頁三、關于預后的研究進展而另一個來自美國的研究發現，有29%的腦膜炎球菌性腦膜炎患兒存在嚴重的神經系統后遺癥，并且有43%的患兒因神經系統后遺癥、學習和行為障礙等問題在學校留級，明顯高于其同胞對照組（23%）和普通對照組（11%）第26頁/共29頁四