2021阿爾茨海默病的精準(zhǔn)防治和診療(全文)隨著全球老齡化的進(jìn)程加快和人類壽命的延長，癡呆的發(fā)病率還將繼續(xù)呈逐年上漲的趨勢。目前全球約有5500萬例癡呆患者，每年的醫(yī)療花費(fèi)達(dá)1.3萬億美元，據(jù)估計(jì)到2030年，全球的癡呆患者將增加40%，達(dá)到7800萬例，到2050年癡呆患者將達(dá)1.39億例。目前，中國約有1000萬例阿爾茨海默病(Alzheimer'sdisease,AD)患者，AD和相關(guān)癡呆已經(jīng)上升為中國第五位的死亡原因，預(yù)計(jì)到2050年將超過4000萬例患者，將給家庭和社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)和照料負(fù)擔(dān)。AD一般隱匿起病，逐漸進(jìn)展，發(fā)病機(jī)制不明，往往在臨床確診時(shí)就已錯(cuò)過了最好的干預(yù)時(shí)期。近期越來越多的硏究顯示，AD和其他慢性病一樣是可以預(yù)防的，最新以被動(dòng)免疫為主要機(jī)制的AD疾病調(diào)修精準(zhǔn)靶向治療的藥物硏發(fā)成果加速推動(dòng)了AD精準(zhǔn)防、診、治時(shí)代的到來。鑒于此，在第28個(gè)世界阿爾茨海默病日，我刊特邀復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科郁金泰教授就AD的早期預(yù)防、識(shí)別與診斷、治療等方面進(jìn)行了權(quán)威分享。AD的早期識(shí)別與預(yù)警由于AD的病因及發(fā)病機(jī)制仍不明確，至今缺乏有效的防治手段，是世界性難題。深入硏究AD的危險(xiǎn)因素和發(fā)病機(jī)制，探尋AD的防、診、治新靶點(diǎn)和新體系，對AD的防控具有重要意義。目前臨床應(yīng)用的疾病診斷及監(jiān)測標(biāo)志物主要依賴腦脊液和PET病理標(biāo)志物的檢測，這些手段成本高，且為醫(yī)院內(nèi)有創(chuàng)性檢查，不適合在大規(guī)模人群中推廣使用。近年來越來越多的硏究顯示，外周血中特異性的AP42、P-tau等新興血生物標(biāo)志物與腦脊液和PET的檢測結(jié)果高度一致，對AD的早期預(yù)警、篩查、診斷有巨大的應(yīng)用潛力。隨著數(shù)字化醫(yī)療的出現(xiàn)，遠(yuǎn)程醫(yī)療系統(tǒng)采集真實(shí)世界、多時(shí)空、多模態(tài)化的生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)信息并進(jìn)行挖掘已成為可能。智能可移動(dòng)設(shè)備的遠(yuǎn)程監(jiān)測手段可以捕捉步態(tài)、聲音、表情等數(shù)字化特征，通過智能算法，建立AD疾病風(fēng)險(xiǎn)的早期預(yù)警模型，可以進(jìn)一步滿足AD的早期篩查、健康監(jiān)護(hù)、家庭保健、長期監(jiān)測與管理等需要。AD的精準(zhǔn)預(yù)防2020年,筆者團(tuán)隊(duì)聯(lián)合國內(nèi)外17個(gè)頂級權(quán)威學(xué)者對現(xiàn)有的硏究證據(jù)進(jìn)行了系統(tǒng)回顧和薈萃分析，牽頭制定了全球首個(gè)AD循證預(yù)防國際指南，形成了21條推薦意見，按照指南預(yù)防，有望延緩或預(yù)防40%老年癡呆的發(fā)生。AD循證預(yù)防國際指南針對19個(gè)影響因素/干預(yù)措施提出I級推薦建議，其中10個(gè)影響因素/干預(yù)措施具有A級證據(jù)水平（圖1）。阿爾茨海默病的預(yù)防指南莓就由MH望持皐帽訃帕鴨旦購毎）夢■力阿.H4IB.T*l?(IVM19LA4EiHEk?!?3FW??.iWSfllHfUl曲的|建怡?BHiHRfBHiaqj性劇土.flAlfAHSA:應(yīng)室tUMrtU知功tl卻km(IQMttA鋰期毎融■生is方憶畫即iiOiiEita蛭?.更子邀申尤出宜雷帆曲feusiajM対販倉靶豎取用坊戯t毎員胃收功純找撥日曲證卻星帥當(dāng)副円i虬釀#苗細(xì)*陽握證翎IEH贏曙牌轉(zhuǎn)紐稔壯時(shí)時(shí)子Jtf車甘血H旳人前?應(yīng)陽算認(rèn)如功虢斗葛（HU1*.晦曲稍殆獰總保曲IJW惟籌方比建?■鼻■■耳町畔租A4W?）■th時(shí)手m魅抵?3!H「岳憲切■齊理功■抵弟口紳榔」峨證屬IWK彌翊樹＞理8?秋謝對不E肓弭甬皈瞞■召（ISWS,mt^'itaSxifia^s：對手馬imM由jh那由冊lubmi^rmesj卑隼亙畠?nèi)休X吝IS蚪豎〔I切搭K.MSiitS）■國恥半鼻艮“血氐剎H唯跆01噸廿竝BE*屮*對于厲同怛半劭駅血曲鼻害應(yīng)聘擢雯盒科q/3對IE泊乩冃砒切庖應(yīng)］昭秋夸（中US呻"細(xì)啞期1HU入—料埶基翳肉|im?＜白甌目El対于爾g舊立.不抵說曲用It沖fl!替煙卻訪隣務(wù)眸和IIIHS^A2?iZSl注膽Id■■出■材不■諒區(qū)用礎(chǔ)世■廁！II刪制用映禎璃戟霸UilM異?曲爾楣4圖1AD循證預(yù)防指南中針對19個(gè)影響因素/干預(yù)措施提出的推薦意見睡眠障礙、高血壓、抑郁癥和癡呆均成為當(dāng)今社會(huì)的重要公共健康問題。在前期建立的大型認(rèn)知障礙臨床研究數(shù)據(jù)庫和生物樣本庫的基礎(chǔ)上，筆者團(tuán)隊(duì)深入探討了各種睡眠特征、血壓管理、情緒對AD病理生理變化的影響，以探索循證醫(yī)學(xué)背后的機(jī)制。硏究發(fā)現(xiàn)夜間睡眠時(shí)間與AD病理發(fā)生之間的U型關(guān)系，日間功能障礙（如白天經(jīng)常犯困）、夜間睡眠不足或睡眠過多均可增加認(rèn)知障礙發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而每晚睡6?7小時(shí)可降低認(rèn)知障礙發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。而血壓和認(rèn)知及AD病理之間的關(guān)系存在顯著的年齡特異性：中年時(shí)期的高血壓顯著增加認(rèn)知損傷風(fēng)險(xiǎn)，而這一作用在老年時(shí)期則并不明顯；相反，老年時(shí)期血壓過低似乎對認(rèn)知及大腦健康更不利；高脈壓差無論是在中年人群還是老年人群中均顯著增加認(rèn)知損傷風(fēng)險(xiǎn)。AD核心的tau蛋白病理改變可能是血壓影響認(rèn)知損傷的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，其作用程度可高達(dá)30%。該硏究提示血壓的管理對AD的預(yù)防具有重要意義：針對認(rèn)知損傷高風(fēng)險(xiǎn)人群的血壓管理不能單純以降低血壓為目標(biāo)，更應(yīng)該綜合考慮多方面的血壓特征，例如脈壓差和血壓變異性。因此，在未來的治療中針對不同人群采用個(gè)體化、綜合性血壓調(diào)控方案是有必要的。抑郁癥同樣也是AD的高風(fēng)險(xiǎn)因素。基于大型臨床隊(duì)列硏究發(fā)現(xiàn)在非癡呆的老年人群中，持續(xù)伴隨的輕微抑郁癥狀不僅是AD臨床前期癥狀，還可以促進(jìn)AD病理發(fā)生，輕微抑郁癥狀可以通過增加老年人腦內(nèi)淀粉樣蛋白的水平引起認(rèn)知功能的下降，進(jìn)一步增加晚年發(fā)生AD的風(fēng)險(xiǎn)。AD的精準(zhǔn)診斷自1984年至今，美國國家神經(jīng)疾病和中風(fēng)硏究所、國際工作組、美國國立老化硏究所與阿爾茨海默病協(xié)會(huì)等國際組織多次對AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行

革新，旨在通過更好地定義臨床表型并將生物標(biāo)志物整合進(jìn)診斷框架中，以全面覆蓋疾病各個(gè)時(shí)期（從無癥狀到最嚴(yán)重癡呆階段）（圖2）。目前，AD相關(guān)的生物學(xué)標(biāo)志物已經(jīng)廣泛用于預(yù)測疾病發(fā)生、早期疾病診斷、評估疾病進(jìn)展和尋找疾病干預(yù)靶點(diǎn)等各個(gè)方面，如腦脊液蛋白（AB和tau蛋白）和腦PET成像（AB、tau、FDG）能夠反映腦內(nèi)病理改變，已經(jīng)用于AD的早期診斷、風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測和治療靶點(diǎn)。血漿檢測方法因其無創(chuàng)、簡便、經(jīng)濟(jì)的優(yōu)勢備受關(guān)注，新型血漿生物標(biāo)志物（磷酸化tau181、磷酸化tau217）在臨床和硏究中顯示出巨大的應(yīng)用前景。血漿磷酸化tau蛋白不但能夠準(zhǔn)確識(shí)別AD和其他神經(jīng)退行性疾病，還可以預(yù)測認(rèn)知下降和AD的發(fā)生。阿爾茨海默病的診斷標(biāo)準(zhǔn)NtNCOS-ADRDA?NtNCOS-ADRDA?AD誰斷：可昨可會(huì)主賽制帥i瞧眉扎力鍛巔他■黒廉AE尸鋰?臨床便喬籌實(shí)現(xiàn)早期.箱蹄斷特膩生樹掙記樹為兩玄舞：1A昭U的生曲標(biāo)缶物NIA-AA研究框架?AC軸A-T-hl-正常AD連卻AT^/N*NIA-AA研究框架?AC軸A-T-hl-正常AD連卻AT^/N*非屈期理變＜tACojuffiaaATN^fertma粗進(jìn)礎(chǔ)物學(xué)於析IWG-1AD$Ei：臨床前RLmSERS.掃星配*荷煩坤蘇徇觀AAD彌糕準(zhǔn).由融氐嘉理謖耐査咸臨開生厠學(xué)仙?惟幼了AD的眈SL軍讒菌.畢治肓IWG*2A曄Iff:彌型AD,不典塑AD、配書型AD?4半轄生樹標(biāo)記費(fèi)紬儻酣生生犧晞迄樹如謹(jǐn)屆性生物諒記物圖2AD診斷標(biāo)準(zhǔn)的演變史AD的精準(zhǔn)診斷主要目的在于允許在疾病前驅(qū)期便開展更早的干預(yù)，有利于臨床前期AD二級預(yù)防的硏究。將生物標(biāo)志物納入硏究型框架，并不意

味著單純依靠生物標(biāo)志物來診斷AD，生物標(biāo)志物不能逾越臨床對AD診斷的關(guān)鍵地位。AD的精準(zhǔn)治療雖然AD目前尚無法治愈，但采取某些藥物或非藥物手段可協(xié)助臨床醫(yī)師改善患者的癥狀，因此患者出現(xiàn)早期癥狀時(shí)應(yīng)積極求醫(yī)，獲得專業(yè)的指導(dǎo)。目前有5種藥物獲得FDA批準(zhǔn)用于改善AD患者的臨床癥狀，分別是膽堿酯酶抑制劑——多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏，谷氨酸受體拮抗劑——美金剛，靶向AB淀粉樣蛋白抗體AD新藥Aducanumab。Aducanumab作為目前唯一批準(zhǔn)上市的AD疾病調(diào)修藥物，主要通過被動(dòng)免疫，將體外產(chǎn)生的抗Ap單克隆抗體應(yīng)用于AD患者體內(nèi)，促進(jìn)大腦內(nèi)AB轉(zhuǎn)移或清除。2019年11月，甘露特鈉膠囊獲得我國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，用于輕度至中度AD患者，目前已經(jīng)在進(jìn)行IV期臨床試驗(yàn)與國際皿期臨床試驗(yàn)。日前多家藥企的多項(xiàng)AD疾病調(diào)修的藥物正在進(jìn)入臨床試驗(yàn)的后期階段，我們期待后續(xù)臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)布帶來更好消息。小結(jié)在過去5年中,AD的循證醫(yī)學(xué)的