關于無菌液體制劑第1頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四學習目的掌握輸液、粉針劑、眼用液體制劑定義、特點、常用溶劑及附加劑了解質量要求掌握質量控制方法熟悉生產工藝流程了解常用設備第2頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四第三節大容量注射劑一、概述大容量注射劑簡稱輸液，系指供靜脈滴注用的大體積注射液。除另有規定外，一般不小于100ml種類：電解質輸液營養輸液血漿代用品第3頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四工藝流程P143三條主線水容器藥液灌裝是三者融合的關鍵部分關注潔凈度要求與原因第4頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四（一）輸液的分類電解質輸液用以補充體內的水分和電解質，調節酸堿平衡常用有氯化鈉注射液、復方氯化鈉注射液、乳酸鈉注射液營養輸液營養輸液通過靜脈途徑為不能正常進食或超高代謝的患者提供人體必需的碳水化合物（糖）、脂肪、氨基酸、維生素以及微量元素等營養素包括氨基酸輸液、靜脈脂肪乳、復方維生素注射液等第5頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四（一）輸液的分類膠體輸液用以調節體內滲透壓常用有多糖類、明膠類、右旋糖苷含藥輸液替硝唑、苦參堿等輸液第6頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四（二）輸液的質量要求pH：應力求接近血液的pH滲透壓：等滲和偏高滲無抑菌劑無菌、無熱原、澄明度（此三項要求更高）第7頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四二、輸液的制備（一）輸液容器的洗滌1輸液容器的種類瓶型和袋型玻璃瓶：中性玻璃塑料瓶：聚丙烯袋：聚氯乙烯或復合膜第8頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四玻璃瓶輸液組成輸液瓶橡膠塞：丁基橡膠鋁蓋第9頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四2洗滌崗位的潔凈度要求普通10萬精洗1萬正壓18～2645～65（能達到嗎？）第10頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四3洗滌常用設備水洗、酸洗、堿洗超聲洗滌效果好丁基橡膠：免洗型，只需再次消毒即可洗滌設備：膠塞清洗機、理瓶機、洗瓶機第11頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四4洗滌崗位職責（參見安瓿洗滌崗位）5洗滌操作過程水準備機器調試檢查開機：關注效果及是否有異常停機第12頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四（二）配液與過濾三級過濾法粗濾、精濾和終端過濾配液到灌裝結束不宜超過4小時（原因是什么？）細菌繁殖與時間的關系細菌數量與滅菌時間的關系第13頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四（三）灌封1灌裝崗位的潔凈度要求灌裝操作室1萬，灌裝及加膠塞100級軋鋁蓋10萬，正壓，18～26，45～652灌封設備連動生產線：灌裝機、塞膠塞機、軋鋁蓋機灌裝：量杯式負壓、計量泵注射式、恒壓流量計第14頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四3灌封崗位職責4灌封操作過程灌封：開機前準備→開機→停機加塞軋蓋第15頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四（四）滅菌1潔凈度要求：一般生產區要求2滅菌常用設備熱壓滅菌柜和水浴式滅菌柜3滅菌崗位職責4滅菌操作過程開機前準備工作、裝料、程序啟動、滅菌結束、清潔保養第16頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四（五）質量檢查1可見異物：大于50um2不溶性微粒3熱原與無菌檢查4其他檢查：含量、PH、滲透壓第17頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四（六）包裝貼標簽：檢查品名、批號、日期、使用注意事項、制造單位等項目裝箱包封送入倉庫第18頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四三輸液生產過程中容易出現的問題及解決辦法三大問題澄明度：微粒（炭黑、碳酸鈣、氧化鋅、纖維素、紙、結晶）染菌：霉團、云霧狀、混濁、產氣熱原：熱原反應第19頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四澄明度原料與附加劑輸液容器與附件生產工藝以及操作醫院使用時的一次性注射裝置第20頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四澄明度原料與附加劑：質量優先輸液容器與附件：優質材料生產工藝以及操作：遵循SOP醫院使用時的一次性注射裝置:終端濾器第21頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四染菌生產過程污染：SOP滅菌不砌底:SOP瓶塞松動:優質標準容器、膠塞、鋁蓋；性能良好機器第22頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四熱原水染菌滅菌不及時原料不良第23頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四實例分析P150Question配制方法？“三加”一般指什么？過濾方法采用什么過濾？第24頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四第四節粉針劑簡稱粉針，是指藥物制成的供臨用前用適宜的無菌溶液配制成澄清溶液或均勻混懸液的無菌粉末或無菌塊狀物。用適宜的注射用溶劑配制后注射。種類：無菌粉末分裝針劑和冷凍干燥針劑第25頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四一無菌分裝制品（一）原輔料質量要求粉末無異物細度結晶均勻合適無菌無熱原第26頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四一無菌分裝制品（二）分裝車間的潔凈度要求18～26相對濕度控制在分裝產品的臨界相對濕度以下100級按規程確保無菌環境第27頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四（三）制備過程工藝流程洗瓶→滅菌→分裝→加塞→壓蓋→檢查→貼簽第28頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四（三）制備過程藥物準備分裝容器及附件處理分裝：P152滅菌和異物檢查：耐熱滅菌貼簽與包裝第29頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四（四）無菌分裝粉針劑生產中可能存在的問題和解決辦法1裝量差異：顆粒均勻性和流動性2不溶性微粒：環境污染3無菌：容器、環境、原料污染4吸潮現象：環境濕度、封口不嚴5檢漏：耐熱產品可通過滅菌柜檢漏，不耐熱用亞甲籃水溶液檢漏（如何做？）6貯存：優質膠塞第30頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四二冷凍干燥制品冷凍干燥粉針劑簡稱凍干粉針劑，系將藥物制成無菌水溶液，以無菌操作法灌裝，經冷凍干燥后，在無菌條件下密封制成，臨用時加無菌注射用水溶解后使用。第31頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四（一）冷凍干燥制品的特點可避免藥品因高熱而分解變質；所得產品質地疏松，加水后迅速溶解；含水量低，干燥在真空中進行，不易氧化制備中污染機會少，產品中的微粉雜質少；產品劑量準確外觀優良。第32頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四第33頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四（二）冷凍干燥設備冷凍干燥機組冷凍箱真空冷凝器真空系統熱交換系統制冷系統儀表控制系統第34頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四（三）冷凍干燥制品的制備過程確定冷凍產品的最低共熔點低共熔點：水溶液冷卻過程中，水和溶質同時析出結晶混合物時的溫度。工藝過程三步：凍結（預凍）一次干燥（又稱升華干燥）二次干燥（又稱解析干燥）第35頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四1凍結（預凍）速凍法：－45度以下，結晶細而多慢凍法：結晶少而粗4％～15％稀溶液低于共熔點10～20度第36頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四2一次干燥（又稱升華干燥）維持凍結狀態真空減壓，低于該溫度下水的飽和蒸汽壓冰晶直接升華效果去除90％水分一次升華反復預凍升華法：共熔點低，或結構復雜而粘稠難于凍干的制品，如蜂蜜、蜂王漿。第37頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四3二次干燥（又稱解析干燥）進一步去除殘留水分控制水分0.5～3%之間殘留水分會為微生物繁殖＆化學降解提供條件第38頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四（四）冷凍干燥添加劑防止絨毛狀飛散，維持團塊結構提高水中復溶性增加穩定性常用添加劑甘露醇、葡聚糖、乳糖維生素E、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、牛血清白蛋白、甘氨酸第39頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四（五）凍干粉針劑的工藝過濾、灌裝、凍結、升華、干燥、封口均在100級中進行托盤凍結干燥和西林瓶凍結干燥具體步驟：藥液配制→過濾→灌裝→凍干機裝載→冷凍干燥→封口→軋蓋第40頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四（六）凍干粉針制備過程中可能存在的問題和解決辦法1產品外形不正常外形不飽滿：加填充劑、反復預凍升華萎縮（泡坑、塌陷、空洞）：干燥不砌底升華隨水蒸汽飛散：固體物質少，加填充劑2產品含水量不合要求藥液過厚、熱量不足、真空度不夠、冷卻溫度偏高3噴瓶預凍溫度過高，產品不結實，升華時供熱過快，調整4不溶性微粒問題環境控制第41頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四實例分析三個處方注射用輔酶A注射用苯巴比妥鈉注射用細胞色素C處方分析制備方法：冷凍干燥法、結晶法工藝注意事項第42頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四第五節眼用液體制劑一眼用液體制劑概述供洗眼、滴眼或眼內注射用以治療或診斷眼部疾病的液體制劑。分類：滴眼劑：澄明溶液或混懸液洗眼劑：滅菌液體制劑眼用注射劑：無菌制劑第43頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四二滴眼劑概述（一）滴眼劑質量要求無菌:加抑菌劑PH6～8（眼睛耐受5～9）滲透壓（耐受相當于0.6~1.5%氯化鈉溶液滲透壓）不溶性微粒：均勻細膩（混懸液）粘度：4.2～5.0Pa.s第44頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四（二）滴眼劑的原輔料1原料：注射用標準2溶劑注射用水注射用油：花生油、橄欖油、蓖麻油附加劑PH調整劑：穩定，減少刺激性滲透壓調節劑：耐受性抑菌劑：無菌助懸劑與增稠劑：粘度與滯留第45頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四（三）滴眼劑的制備工藝流程三條線：塑料瓶成型、洗滌、滅菌注射用水制備藥液的配制與過濾融合灌裝質檢包裝第46頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四三滴眼劑的制備眼外傷滴眼劑不得加抑菌劑（無菌制備）按輸液方法制備通常過濾除菌1萬級環境第47頁，共50頁，2023年，2月20日，星期四三滴眼劑的制備（一）容器的處理:玻璃、塑料（常用吹制）（二）配制：溶解法、混懸法、乳化法半成品