第二十章治療神經退行性疾病藥Memo:中樞Ach的功能主要與覺醒（上行激活第）、學習、記憶、運動控制有關。M受體激動藥可使EEG出現覺醒波而M阻斷劑可取消之。破壞基底前腦復合體的膽堿能神經元可引起動物學習、記憶能力下降。毒扁豆堿可明顯改善動物學習與記憶功能，而東茛菪堿可產生近期記憶遺忘。紋狀體則在控制運動中起重要作用。膽堿能神經功能過強出現帕金森，相反出現舞蹈病癥狀。前者用M阻斷劑后者用M激動劑治療。第一節抗帕金森病藥Antiparkinsonismdrugs

帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)

又稱震顫麻痹，慢性進行性運動障礙，屬錐體外系疾病。多老年人發病。1817年，首次報道。1953年，肯定病變部位在黑質和紋狀體。1960年，發現與黑質紋狀體中DA含量顯著降低有關。1961年，用L-Dopa治療取得良好的效果。

靜止性震顫肌緊張強直運動障礙、姿勢反射受損（呈特殊面容、姿勢與步態）。嚴重患者伴有記憶障礙、癡呆、生活不能自理,甚至臥床不起。主要癥狀：MEMO新近提出氧化應激-自由基學說，認為DA在代謝過程中產生H2O2和O2，在黑質部位Fe3+催化下生成?

O-2和?OH，促進神經膜類脂質氧化而破壞多巴胺能神經細胞膜功能。

發病機制1.多巴胺（DA）學說黑質多巴胺能神經元發出的纖維通過黑質-紋狀體束作用于紋狀體，對脊髓前角運動神經元發揮抑制作用；尾核中的膽堿能神經元發揮興奮作用。

帕金森氏病患者黑質有病變，使多巴胺能神經元中多巴胺含量降低，神經功能減弱，產生帕金森病的張力增高的癥狀。抗帕金森病藥DA在代謝過程中產生H2O2和O2，在黑質部位Fe3+催化下生成.O2-和.OH，促進神經膜類脂質氧化而破壞多巴胺能神經細胞膜功能。帕金森綜合征老年性血管硬化、病毒性腦炎、CO中毒、腦外傷及抗精神病藥可引起類似帕金森病的癥狀。

2.氧化應激-自由基學說帕金森病治療藥分類增強多巴胺能神經藥物：

左旋多巴(L-Dopa)

卡比多巴(Carbidopa)

溴隱亭(Bromocriptin)

金剛烷胺(Amantadine)抗膽堿藥

苯海索（Trihexyphenidyl,安坦）

吸收

口服易吸收

吸收減少因素：胃排空減慢胃pH偏低高蛋白食物抗膽堿藥代謝肝臟，經多巴脫羧酶代謝為DA。1%進入中樞而發揮作用。多巴脫羧酶抑制劑可提高作用。排泄

腎臟【藥動學】一、擬多巴胺藥左旋多巴levodopa（L-dopa）【作用與用途】1.抗帕金森病③起效慢，藥后2～3周體癥改善，最大療效1～6個月。對其他原因引起的帕金森綜合征有效。對氯丙嗪引起的錐體外系反應無效。

特點

①輕癥較好，重癥較差

治療效果與殘存神經元數量有關即與黑質紋狀體病損程度有關。

②肌肉僵直、運動困難好，震顫差

偽遞質學說

左旋多巴進入腦內，可合成NA，恢復中樞功能。不能改善肝功能。2.治療肝昏迷肝功能障礙時，苯乙胺和酪胺在腦組織經－羥化酶分別生成苯乙醇和羥基乙醇胺(蟑胺)（偽遞質）取代正常遞質NA，妨礙神經功能?！静涣挤磻?0%與興奮CTZ觸發區的D2受體有關。飯后服或劑量遞增減速可減輕癥狀。體位性低血壓、心律失常、興奮，焦慮等，與DA作用于大腦邊緣葉有關，減量或換藥①老年人出現頭面部多種不自主運動；年輕者出現舞蹈癥；②開關現象：突然發生短暫少動后又突然自然恢復。胃腸道反應

心血管反應

精神癥狀長期用藥

[藥物相互作用]1.VB6

多巴脫羧酶的輔基，能加速左旋多巴在外周脫羧轉變為DA，使療效降低，外周副作用增強。禁與VB6合用。2.利舍平

耗竭黑質紋狀體中DA，降低療效，不宜合用。3.抗精神病藥物阻斷中樞DA受體，降低療效，并引起帕金森綜合征。

作用：是較強的L-芳香氨基酸脫羧酶抑制劑。

抑制多巴在外周轉化為DA。與左旋多巴合用，提高腦內DA的濃度，減少左旋多巴的用量。

應用：

常制成復方制劑心寧美。卡比多巴carbidopa（甲基多巴肼）1.作用強度弱于左旋多巴，強于中樞抗膽減藥。與左旋多巴合用可增強療效，降低左旋多巴的不良反應。

2.機理：①促使紋狀體中殘存的多巴胺能神經元釋放DA②抑制DA的再攝取③直接激動D受體

3.起效快、維持時間短，用藥數天即可獲最大療效。

4.抗病毒作用

抗甲型流感病毒金剛烷胺amantadine

D受體激動劑，激動黑質紋狀體通路的D受體。用于：1.帕金森病療效與左旋多巴相似2.回乳，催乳素分泌過多癥抑制催乳素分泌3.肢端肥大癥抑制生長素分泌溴隱亭bromocriptine二、中樞性抗膽堿藥阻斷中樞M受體，減弱紋狀體中ACh的作用，其療效不如左旋多巴。主要適用于：(1)輕癥患者；(2)不能耐受或禁用左旋多巴的患者；(3)治療抗精神病藥所致錐體外系反應。(4)與左旋多巴合用，可使50%患者癥狀得到進一步改善；特點：

①作用弱于阿托品、左旋多巴及金剛烷胺

②對震顫療效較好，對僵直及運動遲緩較差

③對抗精神病藥所致的帕金森綜合征有效

④用于輕癥患者⑤不良反應比阿托品弱，但仍有口干、散瞳、尿潴留等。苯海索trihexyphenidyl（安坦，Artane）第二節治療老年性癡呆藥老年性癡呆大約有70%為阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sdisease，AD），AD是一種以進行性認知障礙和記憶力損害為主的CNS退行性疾病。主要病理特征大腦萎縮、腦組織內老年斑，腦血管沉積物和神經元纖維纏結

后期主要為中樞一些部位膽堿能功能不足。

治療藥物一、膽堿酯酶抑制藥：----多奈哌齊、加蘭他敏二、NMDA受體的非競爭性拮抗藥----美金剛：減少谷氨酸毒性。三、

M1受體激動劑：

----占諾美林四、大腦功能恢復藥：

促進腦代謝、擴張腦血管改善微循環：

如腦復康谷氨酸受體可分為離子型和代謝型兩類。離子型受體可進一步分為N