各類抗真菌藥物臨床應(yīng)用與氟康唑合理應(yīng)用主要內(nèi)容各類抗真菌藥物臨床應(yīng)用與氟康唑合理應(yīng)用

一、氟康唑的構(gòu)效關(guān)系

1．氟康唑主要是一種低脂溶性藥物，與同為第一代的三唑類伊曲康唑等高脂溶性唑類藥物相比，在化學(xué)結(jié)構(gòu)上具有分配性好的優(yōu)點(diǎn)。這是由于：①氟康唑分子量小，為305，而伊曲康唑?yàn)?06；②氟康唑2位中央C上有一個(gè)羥基增加了水溶性；氟康唑各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（一）氟康唑合理應(yīng)用關(guān)注點(diǎn)PKPDPK/PD相關(guān)性各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（三）

由于氟康唑具有分子量小，2位具有羥基及2、3位具有利于分配的雙三唑基團(tuán)化學(xué)結(jié)構(gòu)，所以在藥動(dòng)學(xué)具有非常多的優(yōu)勢(shì)氟康唑藥動(dòng)學(xué)(一)

各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（四）1、吸收完全在藥動(dòng)學(xué)上可增加其水溶性，改善口服時(shí)的生物利用度，空腹口服時(shí)生物利用度可達(dá)到90％以上，并較少受食物影響。2、分布廣泛

親脂性與親水性得到相對(duì)的平衡，分配性好，所以在體內(nèi)能廣泛分布，特別是在腦脊液中能達(dá)到血濃度的60～80％。3、代謝：提高其在體內(nèi)的化學(xué)穩(wěn)定性，使其在體內(nèi)極少代謝，維持較長(zhǎng)半衰期。4、排泄：

80%原型,11%代謝物經(jīng)腎排泄氟康唑藥動(dòng)學(xué)(二)------氟康唑的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（五）線性動(dòng)力學(xué)（一級(jí)動(dòng)力學(xué)）A、定比消除定比消除，其消除速度與體內(nèi)藥量的一次方呈正比，所以亦稱定比消除，其量（lnC）－時(shí)（t）曲線呈直線。B半衰期在一級(jí)動(dòng)力學(xué)，半衰期是固定數(shù)值，不因血藥濃度而改變。－dc/dt＝KCn，n=1，一級(jí)動(dòng)力學(xué)K為消除速率常數(shù)lnCt氟康唑藥動(dòng)學(xué)(四)

----速率過程各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（七）一.平均穩(wěn)態(tài)血濃度（Css）需5～6個(gè)t1/2，氟康唑t1/2＝30h，相當(dāng)于6.25~7.5d，約1周達(dá)穩(wěn)態(tài)。二.3.32個(gè)t1/2（4.15d）達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度（Css）90％，4～5d相當(dāng)于3.25~4t1/2。三.氟康唑每日給藥一次，其t1/2為30h則達(dá)到穩(wěn)態(tài)后Dmax=2.35D0，Dmin=1.35D0氟康唑藥動(dòng)學(xué)(五)-----氟康唑的半衰期與給藥方案各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（八）治療藥物濃度要求腦膜炎2.5-15.1ug/ml真菌感染1.9-8ug/ml氟康唑藥效學(xué)(一)

各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（九）念珠菌屬高敏≤8ug/ml中敏16-32ug/ml耐藥>64ug/ml新型隱球菌3-6.25ug/ml氟康唑藥效學(xué)(三)----MIC值各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（十一）

劑量與血濃度關(guān)系單次400mgCmax6.72ug/ml(Range:4.12-8.08ug/ml)單次400mg滴注2hr（因氟康唑最大滴速200mg/小時(shí)）5-10天達(dá)穩(wěn)態(tài)血濃，如首日用單次日劑量，日應(yīng)用兩次，可在第二天即接近穩(wěn)態(tài)AUC口服100mg混懸劑AUC為105mg/L/hr200mg栓劑AUC為151mg/L/hr22個(gè)老人單次口服50mgAUC為76.4±20.3ug/ml/hr

氟康唑藥效學(xué)特點(diǎn)各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（十二）

平均血清濃度和T＞MIC時(shí)間無評(píng)定效應(yīng)意義500例口咽部念珠菌感染的回顧性分析：當(dāng)24小時(shí)AUC/MIC＞25有效率>90%，反之AUC/MIC＜25，有效率＜70%臨床IFI治療中77例非中性粒細(xì)胞缺乏念珠菌菌血癥劑量MIC比例存活組為13.3±10.5、非存活組為7.0±8.0（P=0.03），而AUC/MIC比例僅見傾向性四個(gè)研究600例侵襲性念珠菌菌血癥血濃回顧性分析顯示：當(dāng)AUC/MIC＞25，臨床有效率為70%。而當(dāng)AUC/MIC＜25時(shí)，僅有47%氟康唑血濃與效應(yīng)關(guān)系

各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（十三）

血濃測(cè)定方法眾多，HPLC、GC和生物分析法，但非常規(guī)應(yīng)用借助其動(dòng)力學(xué)參數(shù)及劑量、血濃、AUC數(shù)據(jù)接前述藥效學(xué)要求計(jì)算與選用劑量應(yīng)根據(jù)患者病情情況、器官功能資料選用預(yù)估血濃結(jié)論：不支持常規(guī)檢測(cè)氟康唑血濃度

氟康唑血濃鑒定臨床意義各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（十五）抗真菌藥物PK/PD研究AntifungalseffectPAEPK/PDTargetTriazolesStatic/?+TimeA/M255-FCStatic/?+/-TimeT>M25-50AmBFungicidal+ConC/MEchCandidaFungicidal+ConC/MaspergillusFugistatic+/-Con/time3-10氟康唑PK與PD(一)各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（十六）PK/PD分類：時(shí)間依賴性且T1/2和PAE較長(zhǎng)藥物抗真菌作用與24h-AUC/MIC(AUIC)最為相關(guān)氟康唑：24h-AUC/MIC(AUIC)與抗真菌療效最為相關(guān)，

AUIC＝20～25時(shí)療效最佳。吡咯類（azolederivative）

氟康唑PK與PD(二)各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（十七）從PK與PD研究知如感染病原體為高敏時(shí)氟康唑日劑量可選用200mg如感染病原體為中敏時(shí)氟康唑日劑量可選用200-400mg如感染病原體為中敏高值時(shí)氟康唑日則可首日劑加倍后再持續(xù)使用每日400mg維持治療氟康唑PK與PD(四)各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（十九）氟康唑播散性念珠菌病和其它侵入性念珠菌感染，常用劑量為第一天400毫克，隨后每天200毫克．根據(jù)臨床療效，每日劑量可增加到400毫克。療程根據(jù)臨床治療反應(yīng)而確定．但對(duì)隱球菌腦膜炎，療程一般至少為6—8周可口服給藥。也可以以不超過10毫升／分鐘的速度靜脈滴注，氟康唑注射液由0．9％氯化鈉溶液配制而成（每瓶200毫克／100毫升）氟康唑PK與PD(五)-----吡咯類

各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（二十）

劑型口服：膠囊劑、溶液劑，不得互換應(yīng)用注射：羥丙基β環(huán)湖精復(fù)合物以增加伊曲康唑溶解度口服伊曲康唑個(gè)體間血濃度差異大，尤以膠囊劑更顯著。16例服用伊曲康唑400-600mg/日，穩(wěn)態(tài)伊曲康唑血濃度差異達(dá)15倍

伊曲康唑概述各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（二十一）

排泄總體清除率381ml/分腎：靜脈注射劑劑型中賦形劑：80-90%經(jīng)尿排出。非活性代謝物40%經(jīng)尿排出膽汁：55%劑量7天內(nèi)經(jīng)膽汁排出

伊曲康唑藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（二十三）

消除半衰期單劑給藥伊曲康唑和活性代謝物羥基伊曲康唑半衰期分別為21和12hr多劑達(dá)穩(wěn)態(tài)后長(zhǎng)達(dá)35-64hr達(dá)穩(wěn)態(tài)后活性代謝物羥基伊曲康唑長(zhǎng)達(dá)27-56hr血腹透均不能清除本品

伊曲康唑藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（二十四）

AUC單次200mg和200mgq12h×15天后數(shù)值靜脈注射200Mg×7天峰濃平均濃度穩(wěn)態(tài)濃度2.856ug/ml1.275ug/ml0.316-0.349ug/ml單次（0~∞）hr多劑量穩(wěn)態(tài)伊曲康唑3.42ug/ml22.6ug/ml羥基伊曲康唑7.95ug/ml38.6ug/ml

伊曲康唑---藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（二十七）

170例中性粒細(xì)胞缺乏患者接受伊曲康唑常規(guī)劑量預(yù)防感染，20例發(fā)生IFI，血濃如下：20例感染患者中僅48%患者血濃度＞0.5ug/ml，而余下未發(fā)生IFI患者100%血液濃度＞0.5ug/ml（P=0.039）20例中發(fā)生致死性感染患者血濃為0.120ug/ml，而未發(fā)生致死性感染患者的血濃為0.69.ug/ml（P=0.039）另一研究選用伊曲康唑2周預(yù)防性治療提示血濃＜0.25ug/ml，感染發(fā)生率66.6%，而血濃＞0.25ug/ml僅為15.8%（P＜0.001）

伊曲康唑---血濃與效應(yīng)關(guān)系各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（二十八）

AIDS患者口咽部念珠菌感染應(yīng)用伊曲康唑200mg/日治療，當(dāng)本品血濃＞0.5ug/ml，治療成功率65-89%。而血濃≤0.5ug/ml，成功率僅為44-48%組織胞漿病治療指南建議穩(wěn)態(tài)隨機(jī)血清濃度應(yīng)不低于1ug/ml曲霉治療指南由于曲霉治療周期長(zhǎng)，故采用伊曲康唑治療應(yīng)測(cè)定口服后2-4hr血濃度。且應(yīng)在0.5-1ug/ml伊曲康唑毒性與血濃關(guān)系報(bào)道缺乏

伊曲康唑---血濃與效應(yīng)關(guān)系各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（二十九）

由于對(duì)所有感染最佳治療濃度尚未確定，故不主張常規(guī)檢測(cè)在組織胞漿病及曲霉治療中推薦監(jiān)測(cè)。前者血濃應(yīng)＞1ug/ml，后者應(yīng)在0.5-1ug/ml在預(yù)防性應(yīng)用中血濃度應(yīng)＞

0.25-1ug/ml，可降低感染發(fā)生率測(cè)定方法以HPLC法為主，可避免羥基伊曲康唑測(cè)定誤差。（生物法可比HPLC法高出2-10倍）

伊曲康唑---血濃測(cè)定臨床意義各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（三十）

伏立康唑由于經(jīng)CYP2C9、CYP3A4及CYP2C19代謝。由于酶基因多態(tài)性，CYP2C19具有較大個(gè)體間差異，在種族有快慢代謝，個(gè)體間個(gè)體內(nèi)也有較大代謝差異口服給藥吸收受胃內(nèi)環(huán)境影響大藥物相互之間作用概率高，故血濃可受眾多藥物影響伏立康唑（一）概述各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（三十一）

一、構(gòu)效關(guān)系

提高對(duì)曲菌靶酶的親和力提高在體內(nèi)的抗菌活性提高對(duì)曲菌和白色念珠菌CyP45014DM的活性100倍各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（三十二）

三唑類氟康唑的衍生物，屬于第二代三唑類抗真藥，抗菌譜較氟康唑、伊曲康唑廣，對(duì)曲霉菌屬，念珠菌屬，隱球菌屬，皮炎芽生菌、和孢子菌等特別是對(duì)耐氟康唑白念珠菌，非白念珠菌屬及曲霉菌屬均具有良好的抗菌作用。二、作用與用途：各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（三十三）

主要用于治療侵入性曲霉病，以及對(duì)氟康唑耐藥的嚴(yán)重侵入性念珠菌病（包括克魯斯念珠菌）感染及由足放線病菌屬（ScedosporiumSpp.）和鐮刀菌屬引起的嚴(yán)重真菌感染。各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（三十四）三.藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)伏立康唑有口服及靜脈給藥兩種劑型，口服生物利用度達(dá)90％以上，吸收受食物影響。在腦脊液中的濃度與血濃度相似，其消除半衰期為6小時(shí)。伏立康唑主要在肝臟代謝，代謝酶主要是CyP2C19，次要代謝酶為CyP2C9和CyP3A4，腎排泄原形藥物<5%。

各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（三十五）四.非線性動(dòng)力學(xué)1、定量消除（零級(jí)消除）2、典型米氏動(dòng)力學(xué)——米氏消除量（lnC）－時(shí)（t）曲線不呈直線。3、非線性動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)1).藥物消除不遵守一級(jí)動(dòng)力學(xué)，遵守米氏方程2).藥物消除半衰期隨劑量的增加而延長(zhǎng)3).AUC與劑量不呈正比，當(dāng)劑量增加，AUC顯著增加4).平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度也不與劑量成正比各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（三十六）T1/2AUC劑量劑量各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（三十七）4.伏立康唑的一般動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

由于伏立康唑的代謝具有飽和性，所以其藥代動(dòng)力學(xué)呈非線性。如果口服劑量從每日2次，每次200mg，增加到每日2次，每次300mg，AUC平均增加2.5倍。因此給予推薦的負(fù)荷劑量（靜脈滴注和口服）后，24小時(shí)內(nèi)其血藥濃度接近于穩(wěn)態(tài)濃度。如不給予負(fù)荷劑量，多劑量給藥后大多數(shù)受試者的血藥濃度約在第6天時(shí)達(dá)到穩(wěn)態(tài)。各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（三十八）五、伏立康唑組織濃度腦9X眼5X腎

6X肝11X肺

4-12XCSF1.7X心4X脾6X各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（三十九）六.伏立康唑注射劑的作用特點(diǎn)

伏立康唑注射劑是以二丁醚硫β－環(huán)糊精（SβED)為賦形劑的粉針劑。環(huán)糊精作為伏立康唑的增溶劑，前者具有圓柱狀結(jié)構(gòu)，可以在圓柱內(nèi)包合伏立康唑，環(huán)糊精外部的多羥基與極性的水分子的親和力強(qiáng)，從而增溶。各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（四十）

環(huán)糊精與伏立康唑的結(jié)合力包括疏水力、范德華力、氫鍵結(jié)合力及耦極間相互作用力，這些力都是較弱的物理結(jié)合力，所以是環(huán)糊精與伏立康唑包合的復(fù)合物。二丁醚硫β－環(huán)糊精在環(huán)糊精中的增溶力強(qiáng)，不良反應(yīng)低。各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（四十一）

吸收口服生物利用度96%食物對(duì)吸收影響大。高脂飲食Cmax和AUC分別下降34%和24%分布蛋白結(jié)合率58%，在血液0.9-15ug/ml結(jié)合率穩(wěn)定且不受肝功能影響廣泛分布在各組織中包括腦脊液和胸膜液中Vd值為4.6L/kg代謝肝內(nèi)廣泛代謝，主要代謝物N-氧代謝物非活性伏立康唑（二）---藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（四十二）

排泄80-83%代謝物經(jīng)腎臟排泄代謝物也經(jīng)膽汁排出小于2%原型藥物經(jīng)腎排出消除半衰期6hr，但終末半衰期為劑量相關(guān)性，故不用于預(yù)測(cè)累積或消除血透可清除本品伏立康唑（二）---藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（四十三）

伏立康唑?qū)δ钪榫蹇咕钚詮?qiáng)于氟康唑、伊曲康唑和氟胞嘧啶除光滑念珠菌外，伏立康唑抗念珠菌活性大于兩性霉素B。對(duì)光滑念珠菌與兩性霉素相似對(duì)念珠菌族MIC值敏感：小于1ug/ml中敏：≥2ug/ml耐藥：≥4ug/ml對(duì)曲霉菌MIC值對(duì)臨床分離62株曲霉菌屬M(fèi)IC50：0.5ug/mlMIC90：1.0ug/ml

伏立康唑（三）---藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（四十四）

真菌感染治療濃度：1-5.5ug/ml除光滑念珠菌外，伏立康唑抗念珠菌活性大于兩性霉素B。對(duì)光滑念珠菌與兩性霉素相似劑量與血濃口服首日400mgq12h繼之200Mgq12h共十天。十天末Cmax2.08ug/ml34例骨髓干細(xì)胞移植200mg/次2次/日，平均血濃為2.0±1.8ug/ml，300mg組為2.5±1.9ug/ml伏立康唑（三）---藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（四十五）

靜脈給藥首日6mg/kgq12h，繼之3mg/kgq.d.共十天十天末Cmax3.06ug/ml6mg/kgq12h.峰濃恒定大于3ug/ml伏立康唑（三）---藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（四十六）

預(yù)測(cè)血濃與效應(yīng)關(guān)系最佳指標(biāo)為AUC/MIC值為20-25時(shí)，對(duì)氟康唑敏感和耐藥菌株均有效。其相當(dāng)性大于峰濃/MIC和T＞MIC，前者為R282%，后二者R263%和75%一個(gè)28例至少有一次伏立康唑血濃度測(cè)定結(jié)果顯示10/28例伏立康唑血濃＞2.05ug/ml具有正性臨床結(jié)果。余下8/18例血濃＜2.05ug/ml疾病進(jìn)展或死亡。11例由于血濃＜2.0ug/ml從而增加劑量，8人死亡

治療曲霉素感染5例中3/5例血濃始終＜0.25ug/ml者3/5治療失敗伏立康唑（四）---血濃與效應(yīng)關(guān)系各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（四十七）

血濃升高與肝功能損害、視覺障礙有正向關(guān)系一研究顯示6/22例血濃＞6ug/ml出現(xiàn)肝功能障礙或者肝衰竭另一研究顯示15/137例出現(xiàn)短暫視覺異常。上述病例分析知血清濃度從＜1至＞6ug/ml伏立康唑（五）---血濃與不靈反應(yīng)各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（四十八）

由于伏立康唑藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)個(gè)體差異大以及血濃和毒副反應(yīng)關(guān)系，建議在重度IFIS病人中應(yīng)進(jìn)行血濃監(jiān)測(cè)在組織胞漿病治療指南中建議監(jiān)測(cè)血濃治療范圍應(yīng)為2-6mg/l測(cè)定方法應(yīng)選用HPLC法伏立康唑（六）---血濃監(jiān)測(cè)的臨床意義各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（四十九）

廣譜抗真菌三唑類藥物僅有口服混懸液劑型，無胃腸道外劑型動(dòng)力學(xué)參數(shù)具體顯著個(gè)體差異血濃與所患基礎(chǔ)疾病相關(guān)應(yīng)用于難治性或其他三唑類不能耐受的病員

泊沙康唑（一）概述各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（五十）

吸收口服吸收快食物影響：當(dāng)與食物同服用時(shí)，吸收增加2.6-4倍。與高脂飲食同服用時(shí)（-50g脂肪）吸收增值最大程度分布蛋白結(jié)合率98%肺上皮襯液（ELF）和小泡細(xì)胞中有高度分布，ELF/血漿和小泡細(xì)胞/血漿比分別為0.598-1.08和27.3-44.3泊沙康唑（二）---動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（五十一）

Vd值1774L（范圍343-3088L）高值提示體內(nèi)有廣泛血管外分布和進(jìn)入各組織。大范圍值提示分布有個(gè)體差異，現(xiàn)知與基礎(chǔ)疾病有關(guān)代謝肝廣泛代謝主要為葡萄糖醛酸化，代謝物未見生物活性為CYP3A4抑制劑排泄腎13-14%主要為代謝物糞便71-77%泊沙康唑（二）---動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（五十二）

總清除率32L/hr（范圍21.2-76.1多計(jì)量）且與劑量相關(guān)肝損害時(shí)總清除率下降接輕、中、重分別下降18%、36%和28%消除半衰期為35hr（范圍20-66hr）泊沙康唑（二）---動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（五十三）

廣譜抗真菌藥。對(duì)氟康唑、伊曲康唑耐藥念珠菌屬，及對(duì)伊曲康唑、伏立康唑和兩性霉素耐藥曲霉菌屬。體外試驗(yàn)仍具有抗菌活性MIC值對(duì)念珠菌組MIC90從0.06-4ug/ml對(duì)曲霉菌屬M(fèi)IC90從1ug/ml真菌感染治療藥物濃度：583-1103ng/ml泊沙康唑（三）---藥效學(xué)特點(diǎn)

各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（五十四）

劑量與血濃12名志愿者采用200mg/次4次/日禁食狀態(tài)下服7天平均Cmax2300ug/ml單次服用200和400mg本品禁食狀態(tài)下平均Cmax分別為132ug/ml和121-181ug/mlAUC劑量AUC200mg4次/天132000ng.hr/ml200mg3次/天15900ng.hr/ml400Mg2次/天9093-52300ng.hr/ml泊沙康唑（三）---藥效學(xué)特點(diǎn)

各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（五十五）

大量實(shí)驗(yàn)性感染顯示效應(yīng)主要與AUC/MIC相關(guān)。在歐洲處方指導(dǎo)中提出AUC/MIC比值應(yīng)～200臨床研究顯示泊沙康唑臨床響應(yīng)率與血濃關(guān)系如下：平均濃度0.134mg/l0.411-0.719mg/l1.25mg/l最大濃度0.142mg/l0.467-0.852mg/l1.48mg/l臨床響應(yīng)率24%(4/17例)＞50%(18/34例)75%(12/16例)泊沙康唑（四）---血濃與效應(yīng)關(guān)系

各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（五十六）

暴露量和預(yù)防效應(yīng)與治療有關(guān)不良反應(yīng)包括胃腸道肝功能異常。皮疹均與升高血濃相關(guān)按照上述結(jié)果提出在采用200mg3次/日。治療二天后，給藥后3-5hr血濃應(yīng)＞0.350mg/l、在治療七天后，給藥后3-5hr血濃度＞0.700mg/l平均濃度≤0.700mg/l≥0.700mg/lIFIS發(fā)生率3.87-6.52%0-1.88%泊沙康唑（四）---血濃與效應(yīng)關(guān)系

各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（五十七）

治療曲霉感染等時(shí)，效應(yīng)和增強(qiáng)藥物暴露有關(guān)。故增強(qiáng)藥物吸收提高血漿濃度有主要臨床意義組織胞漿病治療指南中指出由于廣泛個(gè)體間變異和潛在藥物相互作用，測(cè)定穩(wěn)態(tài)血濃是有利于治療的基于現(xiàn)有有限數(shù)據(jù)，適宜靶血清濃度Cmax應(yīng)大于1.48mg/l，平均·血清濃度應(yīng)大于1.35mg/l（治療5-7天后）泊沙康唑（五）---血濃測(cè)定臨床意義

各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（五十八）

符合下列情況應(yīng)監(jiān)測(cè)血濃度治療中疾病進(jìn)展合并應(yīng)用有潛在藥物相互作用藥物吸收差或依從性差時(shí)重度IFI患者測(cè)定方法：有HPLC和生物測(cè)定法。但HPLC尚是首選方法泊沙康唑（五）---血濃測(cè)定臨床意義

各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（五十九）

1956年問世至今已53年當(dāng)前仍是重度侵襲性真菌病主要治療藥物，包括侵襲性念珠菌病，隱球菌病，皮膚真菌感染播散性患者抗菌譜廣，具潛在殺菌活性安全性低，不良反應(yīng)發(fā)生率高*腎毒性*電介質(zhì)紊亂—低血鉀癥*貧血*輸注相關(guān)反應(yīng)發(fā)生率高為提高安全性，進(jìn)行了廣泛制劑改進(jìn)，各種脂質(zhì)體制劑問世二性霉素B（一）---簡(jiǎn)述各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（六十）

吸收口服：錠劑僅9%肌注：不吸收分布腦脊液中藥物濃度僅為血清濃度2.5%眼房水液、胸膜液、腹膜液中藥物濃度均為血清濃度67%胎盤：穿透好，在治療結(jié)束30天后（劑量1020mg）、胎盤組織中濃度為0.2ug/ml分布半衰期：15天，分布容積4L/kg代謝：無代謝，長(zhǎng)期存于體內(nèi)各種組織中排泄腎：40%消除半衰期：15天排泄：無論腹透及血透均不能消除本品二性霉素B（二）---藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（六十一）

MIC值：0.5-2.0ug/ml為濃度依賴性和具有長(zhǎng)后效應(yīng)抗真菌藥物【1,2,3】動(dòng)物中實(shí)驗(yàn)性念珠菌和曲霉菌侵襲性感染中提示Cmax/MIC值應(yīng)為2-4，且此比例與應(yīng)用劑型有關(guān)【2,3,4】?jī)嚎婆R床應(yīng)用脂質(zhì)體二性霉素B證明當(dāng)Cmax/MIC>40具有良好臨床效果（n=10）其中Cmax/MIC為67.9±17.5具有安全臨床效應(yīng)，而Cmax/MIC為40.2±13.3，僅有部分效應(yīng)P=0.021【5】[1]AndesD,InfectDisclinNorthAm2006;20:679-697[2]AndesD,StanstardT,conklinR,AntimicrobAgentschemother2001;45:922-6[3]WiedecholdNP,TamVH,chijetalAntimicrobAgentschemother2006;50:469-73[4]AndesD,SafdarN,MarchilloKetal.AntimicrobAgentschemother2006;50:674-84[5]HonyY,shawPJ,NatheEetal,AntimicrobAgentschemother2006;50:935-42各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（六十二）

二性霉素B（三）

雖體外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)性感染的治療及少量臨床資料證實(shí)暴露量和效應(yīng)關(guān)系，但由于下例原因：由于本品療效毒性和應(yīng)用劑型有關(guān)由于本品療效毒性與患者基礎(chǔ)狀態(tài)及感染病原體有關(guān),

故不主張常規(guī)監(jiān)測(cè)本品血藥濃度二性霉素B（四）---血濃監(jiān)測(cè)的臨床應(yīng)用各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（六十三）

按照感染病原體選用劑量與給藥途徑采用靜脈給藥時(shí)，滴注時(shí)間應(yīng)按劑型而定，如用普通劑型一般應(yīng)為2-6hr，也可采用靜脈滴注為避免過敏反應(yīng)可在首次給藥前將1mg本品溶于5%，20ml糖水中10-30分鐘緩慢推注并在4hr內(nèi)每30分測(cè)量一次T.P.R及血壓按照腎功能調(diào)整給藥間隔時(shí)間*GFR>50ml/分24hr給藥一次*GFR10-50ml/分同上*GFR<10ml/分36hr二性霉素B（五）---臨床應(yīng)用各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（六十四）

應(yīng)用多年抗真菌藥兼有抗腫瘤作用【1】單一應(yīng)用易于產(chǎn)生耐藥性【1】不良反應(yīng)發(fā)生率高，包括胃腸道血液和神經(jīng)系統(tǒng)【1】一般與二性霉素聯(lián)合應(yīng)用治療隱球菌腦膜炎【2】嚴(yán)重的或難治的念珠菌【3】或曲霉菌感染【4】血藥濃度與療效及毒性反應(yīng)具有肯定相關(guān)性氟胞嘧啶（一）---簡(jiǎn)述[1]VermesA,GuchelaarHJ,DankertJ,JAntimicrobchemother2000;46:171-9[2]BennettJE,DismukesWE,DumaRJetal.N.EngJMed.1979;301:126-31[3]PappasPG,RexJH,SobelJDetal.clinInfectDis2004;38:161-89[4]SterensDA,KanVL,JudsonMAetal,clinInfectDis2000;30:696-709各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（六十五）

吸收：生物利用度80-90%分布蛋白結(jié)合率<4%廣泛分布各種組織中，脾、心、肝、腎和肺中濃度與血清濃度相近腦脊液濃度為血濃80%Vd值0.9L/kg

氟胞嘧啶（二）---動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)（一）各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（六十六）

排泄腎：65-90%T1/2B3-8hr，但腎功能不全明顯延長(zhǎng)△clcr40ml/分，T1/2B6-14hr△clcr20ml/分，T1/2B12-15hr△clcr10ml/分，T1/2B21-27hr△clcr<10ml/分或無尿，T1/2B250hr透析血透：可清除血透清除率與肌酐相似氟胞嘧啶（二）---動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)（二）各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（六十七）

MIC0.46-7.8ug/ml當(dāng)>12.5ug/ml為耐藥體內(nèi)研究以及中性粒細(xì)胞減少大鼠念珠菌感染模型中證實(shí)采用本品單一治療時(shí)t>MIC與臨床結(jié)果具有緊密相關(guān)性【1，2】侵襲性曲霉菌感染非粒細(xì)胞減少大鼠模型，研文中顯示AUC/MIC最佳地預(yù)測(cè)治療結(jié)果【3】[1]AndesD,VanogtropM,AntimicrobAgentschemother2000;44:938-42[2]KanyofakisNC,anaissieEJ.AntimicrobAgentschemother1996;40:2907-8[3]teDovsthorstDT,VerwellPE,MeisJFetal,AntimicrobAgentschemother2005;49:4220-6氟胞嘧啶（三）---藥效學(xué)特點(diǎn)各類抗真菌藥的臨床應(yīng)用（六十八）

53例ICU