蒽環類藥物的心臟毒性2012-10-9蒽環類藥物（Anthracycline）是廣泛使用并且療效確切的重要化療藥物之一，能夠顯著地提高乳腺癌患者的生存率，并且降低其復發轉移率，但蒽環類藥物的劑量依賴性心臟毒性限制了其臨床應用。蒽環類藥物柔紅霉素（DNR）去甲氧柔紅霉素（IDA）鹽酸阿霉素（ADM)表阿霉素（EPI）阿克拉霉素（ACM）米托蒽醌（MIT）吡喃阿霉素（THP）脂質體阿霉素脂質體柔紅霉素脂質體去甲氧柔紅霉素發生機制代謝產物機制蒽環類藥物側鏈C-13接受兩個電子還原可產生C13醇代謝產物，導致心肌收縮功能的降低。有研究者認為，心肌內生成的C13醇代謝產物可能是促進早期心臟毒性進展為終末期心肌病、心力衰竭的主要原因。發生機制對Neuregulin（神經調節蛋白）/ErbB途徑的影響HER-2的抑制在蒽環類藥物心臟毒性的發生發展過程中發揮了一定的作用。神經調節蛋白-1（Neuregulin-1）是表皮生長因子受體ErbB的激動劑，動物實驗已證實NRG通過活化Neuregulin/ErbB途徑可抑制蒽環類引起的心肌的凋亡和壞死。蒽環類藥物導致的心臟毒性是由多種機制共同引起，其他可能的制還有：◆鈣超載及能量代謝障礙；◆抑制核酸、蛋白質的形成；◆呼吸鏈蛋白的改變；◆線粒體細胞色素C釋放增加。但上述所有機制與心臟毒性發生、發展的確切關系目前尚不明確。使用蒽環治療5年后心肌變化（尸檢）典型病例左圖：心肌纖維化，壞死；右圖：心肌細胞空泡化心臟毒性的臨床表現蒽環類藥物心臟毒性急性慢性遲發性在給藥后的幾小時或幾天內發生，常表現為心內傳導紊亂和心律失常，極少數表現心包炎和急性左心衰在化療結束后的1年內發生，臨床上較常見，表現為伴隨左心室功能障礙的心肌炎，最終可導致心衰在化療結束1年以后，主要包括隱匿性心室功能障礙、充血性心力衰竭及嚴重的心律失常。

慢性以及遲發性心臟毒性與蒽環類藥物的累積劑量呈正相關性，但不同的蒽環類藥物其致心臟毒性的發生率不同。心臟毒性的發生及其危險因素累及劑量多年的研究結果已表明，蒽環類藥物導致的心臟毒性與藥物的累積劑量呈正相關性。但近來有研究顯示低劑量或第1次應用蒽環類藥物就可能引起心臟毒性，并呈進行性加重，且不可逆。心臟毒性的發生及其危險因素放療放療通過損傷照射區域血管內皮細胞，引起心肌缺血，也會導致心肌損傷，尤其是針對左側胸壁的放療，因放療區域靠近心臟致心臟毒性更加明顯。在放療的同時，采用以蒽環類藥物為基礎的輔助化療，心肌損傷明顯增加，即使蒽環類藥物劑量減低，蒽環類藥物引起的心功能不全也會顯著增加。心臟毒性的發生及其危險因素赫賽汀的應用近年來，對于HER-2陽性的乳腺癌患者，含赫賽汀方案已為推薦治療方案。但曲妥珠單抗也會導致明顯的心臟毒性，與蒽環類藥物聯用，會顯著增加蒽環類藥物的心臟毒性。心臟毒性的發生及其危險因素除上述因素外，年齡與性別、既往心臟病史，尤其是有冠狀動脈性心臟疾病病史的患者、合用其他有心臟毒性的抗腫瘤藥物、糖尿病患者等因素也會增加蒽環類藥物引起的心臟毒性發生率增加。診斷目前臨床上主要通過臨床癥狀并結合心電圖、超聲心動圖等檢查進行診斷。心內膜心肌活檢（EMB）是公認的評估蒽環類心臟毒性最敏感、最特異的方法。但考慮EMB為有創性檢查，臨床應用受到限制。心臟毒性的預防限制蒽環類藥物累積劑量多柔比星的累積劑量應限制在550mg/m2以內，放射或合并用藥時應＜350~400mg/m2。表柔比星的累積劑量應限制在900mg/m2以內，若之前使用過多柔比星，則應＜800mg/m2延長給藥時間可通過每周低劑量以及延長持續滴注時間（24~96h）來減少心臟毒性。多柔比星緩慢靜脈輸注（>6h）或更長時間可減少臨床心力衰竭和亞臨床心肌損傷的發生風險。每周治療方案的心臟毒性小于常規的3周治療方案（0.8%VS2.9%）開發脂質體蒽環類藥物脂質體蒽環類藥物通過將藥物包裹在脂質體內，保護藥物在血漿中不被降解和失活；同時利用腫瘤組織血管壁內皮不連續及淋巴管破損等結構缺陷，使蒽環類藥物選擇性的穿透脈管系統而進入腫瘤組織，從而降低藥物在正常內皮組織的濃度，在提高抗腫瘤指數和擴大抗腫瘤譜的同時明顯降低對心臟的毒性。心