缺血性腦卒中抗凝治療進展

——直接凝血酶抑制劑的崛起血栓形成機制示意圖缺血性卒中抗栓的特異性治療抗凝溶栓抗血小板急性腦梗死抗凝治療的作用機制預防早期卒中復發(再血栓栓塞)阻止神經癥狀的惡化(防止血栓延長)改善卒中預后(改善微循環和血供)抗凝藥物的作用靶點及發展歷史2008年p.oⅡa和Ⅹa

因子抑制劑2002年

磺達肝素iv（ATⅢ+Ⅹa）1990年阿加曲班iv（Ⅱa）1980年低分子肝素ih（ATⅢ+Ⅹa+Ⅱa）1940年華法令p.o(Ⅱ,Ⅶ,Ⅸ,Ⅹ,C,S)1935年普通肝素iv（ATⅢ+Ⅹa+Ⅱa）多靶點向單一靶點發展抗凝藥物的分類進入美國新版指南2013年美國AHA/（ASA）最新急性缺血性卒中早期管理指南2007年2013年Stroke.publishedonlineJanuary31,2013;美國指南有關抗凝藥物治療的新推薦Atpresent,theusefulnessofargatrobanorotherthrombininhibitorsfortreatmentofpatientswithacuteischemicstrokeisnotwellestablished.Theseagentsshouldbeusedinthesettingofclinicaltrials.TheusefulnessofurgentanticoagulationinpatientswithseverestenosisofaninternalcarotidarteryipsilateraltoanischemicstrokeisnotwellestablishedNEWNEWStroke.publishedonlineJanuary31,2013;美國指南對直接凝血酶抑制劑的背景評論Directthrombininhibitorsmaybeusefulinacuteischemicstrokebecauseoftheiractionsthatlimitthrombosis.Thesemedicationscouldbeconsideredasanalternativetoanticoagulants,andtheycouldbeadministeredtothosepeoplewhodevelopheparin-associatedthrombocytopenia.Stroke.publishedonlineJanuary31,2013;首次將直接凝血酶抑制劑（阿加曲班、達比加群）寫入美國指南，以區分傳統的間接凝血酶抑制劑（肝素、低分子肝素）。單獨對直接凝血酶抑制劑進行了介紹，并有新的推薦意見。美國指南對達比加群的背景介紹Dabigatran,adirectthrombininhibitor,hasbeenevaluatedoverthepastdecadeforthepreventionofthromboemboliceventsinpatientsafterorthopedicprocedures.Morerecently,intheRE-LYstudy(RandomizedEvaluationofLong-termAnticoagulationTherapy),dabigatrandemonstratedbenefitcomparedwithwarfarinforthepreventionofstrokeorsystemicembolizationinpatientswithatrialfibrillation.Atlowerdoses,dabigatranwasnoninferiortowarfarinwhiledemonstratingfewerhemorrhagiccomplications.Athigherdoses,dabigatranwasmoreeffectivethanwarfarinbuthadsimilarbleedingrisk.InOctober2010,theFDAapprovedthehigher150-mgtwice-a-daydoseforstrokepreventioninpatientswithatrialfibrilla-tion.Forpatientswithimpairedrenalfunction,alower75-mgtwice-a-daydoseisrecommended.Stroke.publishedonlineJanuary31,2013;美國指南對阿加曲班的背景介紹Adose-escalationstudyofargatroban,alsoadirectthrombininhibitor,foundthatitprolongedaPTTlevelsbutdidnotincreasemortalityortheriskofseriousbleeding.AJapanesestudyretrospectivelyexaminedtheimpactofargatrobanonoutcomesamongpatientswithcardioembolicstroke.Itconcludedthatargatrobanmaybesuperiortoheparininreducingmortalityandimprovingoutcomesafterstrokes.Asinglecaseinwhichargatrobanwassuccessfullyadministeredinadditiontointravenousandintraarterialfibrinolysiswasalsoreported.Additionalresearchisongoingregardingtheroleofargatrobaninthetreatmentofpatientswithacutestroke.Stroke.publishedonlineJanuary31,2013;直接凝血酶抑制劑的藥理作用機制直接凝血酶抑制劑：阿加曲班、達比加群等間接凝血酶抑制劑：肝素/低分子肝素等NEnglJMed2005;353:1028-40AdvantageMechanismBettersuppressionofthrombus Inhibitfreeandboundgrowth thrombin

Retainactivityinpresence DonotbindPF4orvWFofplatelet-richthrombiPredictableanticoagulant DonotbindplasmaproteinsresponseNoriskofHIT DonotbindPF4直接凝血酶抑制劑與間接凝血酶抑制劑相比的優勢NEnglJMed2005;353:1028-40直接凝血酶抑制劑能更好的抑制血栓的延長直接凝血酶抑制劑，例如阿加曲班/達比加群，由于抗凝作用不依賴于AT，所以可以抑制血栓中與纖維蛋白結合的凝血酶的活性；間接凝血酶抑制劑，例如肝素/低分子肝素，由于抗凝作用依賴于AT，而其的結合位點被纖維蛋白占據，所以不能抑制血栓中凝血酶的活性。NEnglJMed2005;353:1028-40R非瓣膜性房顫（至少一項卒中危險因素）華法林

(INR2.0-3.0)N=6000達比加群110mgb.i.d.N=6000達比加群150mgb.i.d.N=6000主要目標：不劣于華法林平均隨訪2年（1-3年）主要終點：卒中+外周栓塞RE-LY研究：44個國951個中心18113例達比加群（Dabigatran）RE-LY試驗療效比較結果阿加曲班(Argatroban)世界首個小分子直接凝血酶抑制劑阿加曲班凝血酶SEMINARSINTHROMBOSISANDHEMOSTASIS—VOL.23,NO.6,1997全球上市時間和適應癥1990日本外周動脈血栓性疾病急性腦血栓形成抗凝血酶缺乏或者減低病人的血液透析預防和治療HIT/HITTS用于HIT或存在HIT危險的病人的PCI介入治療術中抗凝2000預防和治療HIT/HITTS用于HIT或存在HIT危險的病人的PCI介入治療術中抗凝美國2001韓國外周動脈血栓性疾病急性腦血栓形成2002中國外周動脈血栓性疾病急性腦血栓形成2005-2012歐盟、英國預防和治療HIT/HITTS阿加曲班研究進展.現代藥物與臨床。2013，28:12-23阿加曲班的藥代動力學特點

NEnglJMed2005;353:1028-40

靜脈注射，起效快。用藥后1-3小時可達穩態血藥濃度。作用時間短。t1/2只有45min，停藥后短期aPTT或者ACT即可恢復。肝臟代謝，通過膽汁糞便排出。劑量基本不受年齡、性別和腎功能的影響。PathophysiolHaemostThromb2002;32(suppl3):23–28N,Christopheretal.:ThrombosisandHaemostasis72(3):381-386,1994阿加曲班的藥理作用特點

由于阿加曲班分子量小，對已經被纖維蛋白血栓結合的凝血酶具有強的抑制作用，對那些陳舊或者已經部分機化的血栓仍能發揮抗栓作用，抑制被陳舊血栓結合的凝血酶的活性。《抗凝藥物臨床應用》史旭波,胡大一凝血酶抑制劑，如阿加曲班（argatroban），與肝素相比具有直接抑制血塊中的凝血酶、起效較快、作用時間短、出血傾向小、無免疫源性等潛在優點。一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗顯示癥狀性顱內出血無顯著性增高，提示安全。中國急性缺血性腦卒中防治指南2010抗凝治療能降低缺血性腦卒中的復發率、降低肺栓塞和深靜脈血栓形成發生率?！吨袊毙匀毖阅X卒中防治指南2010》北京軍區總醫院

張微微教授執筆腦卒中規范治療專家組：張微微、賀茂林、程焱、薛蓉、周廣喜、尹維民、葉平、畢齊、李小鷹、李存江、李舜偉、吳衛平、嚴曉偉、張茁、張通、林運昌、柯元南、高旭光、黃旭升、樊東升《阿加曲班治療急性缺血性腦卒中的應用建議》《中華老年心腦血管病雜志》2010年9月第12卷第9期尤其適合以下亞型：TIA早期進展性已明確動脈夾層動脈源性腦卒中心房顫動，心房黏液瘤患者后循環缺血，不適宜溶栓治療的發病48小時內的急性缺血性腦卒中合并糖尿病、高血壓（血壓≤180/110mmHg）、冠心病、HIT、腎功能不全患者可以應用阿加曲班?！吨腥A老年心腦血管病雜志》2010年9月第12卷第9期北美(ARGIS-1)安全性研究以60kg體重算，高劑量組劑量約26支/天。低劑量組約9支/天。均連續靜滴5天。結果提示：阿加曲班不會額外增加腦卒中患者的出血風險。阿加曲班用于急性缺血性腦卒中是安全的。MarianP.LaMonte.etal.Stroke.2004;35:1677-1682ARGIS-1的試驗結果高低劑量組的阿加曲班均可以顯著性地延長aPTT值，但不會增加ICH和大出血的發生。MarianP.LaMonte.etal.Stroke.2004;35:1677-1682（P均>0.05）中國II期多中心研究研究設計：129例急性腦梗死患者40-75歲臨床神經功能缺損評分7-38分排除腔隙性腦梗死隨機分組，分別接受阿加曲班或奧扎格雷鈉治療用藥方案：阿加曲班組：開始2日，60mg/日，24小時持續靜脈滴注；以后5日，20mg/日，分兩次，每次3小時滴注奧扎格雷鈉組：160mg/日，分兩次，靜脈滴注，連續14天療效評估：開始治療后14天、28天進行評價主要評價指標：神經功能缺損評分次要評價指標：日常生活能力量表評估二期臨床相關資料阿加曲班明顯改善國人缺血性腦卒中后的神經功能缺損和日常生活能力II期研究結果阿加曲班治療后較治療前神經功能缺損和日常生活能力明顯改善（p<0.01）。二期臨床相關資料治療后第28天，阿加曲班組不良事件發生率明顯低于奧扎格雷鈉組(p<0.01)。II期研究結果二期臨床相關資料國內Ⅳ期臨床研究北京軍區總醫院為組長單位的19家醫院聯合開展自2006年5月啟動，并于2007年12月完成《中華老年心腦血管疾病雜志》2010年第12卷第9期

阿加曲班治療急性缺血性腦卒中的臨床研究張微微參與研究中心名單病例選擇1.132例缺血性腦卒中患者，平均年齡62.04。2.入選標準：

入選受試者

N=132每日60mg，48小時不間斷給藥第1～2天第3～7天每日20mg，上午8：00和下午16：00各1次用藥前及用藥后第7天檢查以下項目NIHSS評分mRS評分血液情況

不良事件實驗設計有效性及安全性評價結果達貝?（阿加曲班注射液）治療后較治療前NIHSS評分顯著降低(P<0.01)。有效性評價達貝?（阿加曲班注射液）治療后較治療前mRS評分分布發生變化，患者自理能力明顯改善(P<0.01)。安全性評價試驗過程中，應用達貝?（阿加曲班注射液）未發生出血性腦梗死和腦出血等嚴重不良反應。用藥前與用藥后NIHSS、mRS評分存在統計學差異，兩者均顯著降低。結果顯示達貝對急性缺血性腦卒中患者具有良好療效。結論試驗過程中未發生出血性腦梗死和腦出血等嚴重不良反應。達貝用于治療急性缺血性腦卒中是安全的。中華神經科雜志2013年8月第46卷第8期阿加曲班治療進展性腦梗死的有效性與安全性作者：薛蓉、任麗、吳偉、趙偉單位：天津醫科大學總醫院神經內科雜志：《中華神經科雜志》2013年8月收集2006年10月至2011年9月在我院住院治療的進展性腦梗死患者300例。試驗設計中華神經科雜志2013年8月第46卷第8期試驗設計1.入選標準（1）符合1995年全國第四屆腦血管病學術會議或2010年中國急性缺血性腦卒中診療指南制定的缺血性腦血管病的診斷標準；（2）發病48h以內，6h后局灶性神經功能缺損癥狀逐漸進展或呈階梯式加重；（3）4分＜NIHSS評分＜21分；（4）頭顱CT或MRI證實并除外腦出血；（5）既往卒中未遺留明顯后遺癥，改良Rankin量表（mRS）評分≤1分；（6）簽署知情同意書。（1）合并嚴重心、肺、肝、腎功能不全及血液系統疾??；（2）難以控制的高血壓，血壓＞180/110mmHg（1mmHg=0.133kPa）；（3）實驗室檢查提示凝血功能異常；（4）3個月之內有腦出血病史；（5）任何近期