消化系統神經內分泌腫瘤2011-5神經內分泌腫瘤(Neuroendocrineneoplasm-NEN)是一組起源于肽能神經元和神經內分泌細胞的異質性腫瘤/具有神經內分泌分化(產生肽類激素或具有神經內分泌標志物)的腫瘤消化系統所有NEN都有惡性潛能定義(美國SEER數據庫)消化系統肺其它/未知分布情況百分比(%)17.2直腸13.4空腸/回腸6.40胰腺6.00胃4.00結腸3.80十二指腸3.20盲腸3.00闌尾0.80肝臟人體內神經內分泌細胞的分布極為廣泛——胃腸道、胰腺、膽管和肝、支氣管和肺、腎上腺髓質、副神經節、甲狀腺、甲狀旁腺以及其他部位的神經內分泌細胞——

NEN最常見于消化系統(55-70%)分布2.0001.003.004.005.006.0001002003004005006005.25年74767880828486889092949698000204所有惡性腫瘤的發病人數神經內分泌治療的發病人數每十萬人中的發病人數過去30年間，NEN的發病率急劇上升(5倍)，這其中部分可能歸因于診斷水平的提高來源:美國SEER數據庫.AdaptedwithpermissionfromYaoJC,etal.JClinOncol.2008:26:3063-3072.流行病學現狀關于NEN的自然病程，目前所知甚少超過60%的NEN診斷時已是晚期晚期NEN患者預后差（中位生存時間是33個月，65%的晚期NET患者，總生存期不超過5年）化療和其它治療方式的臨床數據有限，尤其晚期患者認識有限1907年，Oberndorfer報導胃腸道一種特殊上皮性腫瘤，結構較單一、侵襲性小的——類似于癌的良性腫瘤———類癌(Carcinoidtumor)1929年——惡性、可發生轉移——類癌類癌——具有神經內分泌特性彌散性神經內分泌系統APUD(amineperecursoruptakeanddecarboxylation)系統

神經內分泌腫瘤=類癌名稱的演變前腸?胸腺?食道?肺?胃?胰腺?十二指腸中腸?闌尾?回腸?盲腸?升結腸后腸?遠端大腸?直腸1963年，Williams和Saudler按胚胎發生將類癌分為前腸、中腸和后腸三類1980年，第1版WHO分類將類癌應用于除胰腺和甲狀腺內分泌腫瘤、副神經節瘤、小細胞肺癌和皮膚Merkel細胞癌以外的大多數NEN(神經內分泌腫瘤=類癌)NEN：緩慢生長低度惡性——高轉移的高度惡性

神經內分泌腫瘤=?類癌19802000I類癌1.高分化神經內分泌瘤（WDET）2.高分化神經內分泌癌（WDEC）3.低分化神經內分泌癌/小細胞癌（PDEC）Ⅱ

粘液類癌Ⅲ

混合性類癌-腺癌4.混合性外分泌-內分泌癌（MEEC）Ⅳ

假瘤性病變5.瘤樣病變（TLL）消化系統神經內分泌腫瘤WHO分類

ConsensusConferenceontheENETSGuidelinesfortheDiagnosisandTreatmentofNeuroendocrineGastrointestinalTumors

Frascati,Italy

November,2005，20個國家62名專家——ForegutTumorsNovember,2006，18個國家57名專家——MidgutandHindgutTumors(1)pathologyandgenetics(11participants)(2)surgery(10participants)(3)imagingandradiology(10participants)(4)medicineandclinicalpathology(31participants)

VirchowsArch(2006)449:395–401VirchowsArch(2007)451:757–762

Rindi,Kl?ppel,Ahlman,Wiedenmann.TNMstagingofforegut,midgutandhindgut(neuro)endocrinetumours:Aconsensusproposalincludingagradingsystem.198020002010I類癌1.高分化神經內分泌瘤（WDET）1.NETG1（類癌）2.高分化神經內分泌癌（WDEC）2.NETG2*3.低分化神經內分泌癌/小細胞癌（PDEC）3.NEC(大細胞或小細胞型)Ⅱ

粘液類癌Ⅲ

混合性類癌-腺癌4.混合性外分泌-內分泌癌（MEEC）4.混合性腺神經內分泌癌（MANEC）Ⅳ

假瘤性病變5.瘤樣病變（TLL）5.增生性和腫瘤前病變

*G2-NET不完全等于WHO2000分類的WDEC消化系統神經內分泌腫瘤WHO分類Neuroendocrineneoplasm=？NeuroendocrinetumorNEN(Neuroendocrineneoplasm)——神經內分泌腫瘤

NET(Neuroendocrinetumor)————神經內分泌瘤

高分化神經內分泌腫瘤

NEC(Neuroendocrinecaicinoma)——神經內分泌癌低分化神經內分泌腫瘤

MANEC(Mixedadenoneuroendocrinecarcinoma)——混合性腺神經內分泌癌other(功能性或部位特異性NEN)

類癌——指類癌綜合癥（臨床術語）病理報告的內容

標本類型

手術切除標本(局部切除、根治切除)，內窺鏡活檢標本，穿刺(粗針、細針)標本

腫瘤的部位：原發部位不同，疾病預后也不同腫瘤大小(三維)、數目(多發性腫瘤)腫瘤的類型：NET、NEC、MANEC

異常的組織學特征(嗜酸性細胞、透明細胞等)腫瘤分級：核分裂像數(10HPF)和/或Ki67標記指數神經內分泌標志物：Syn、CgA、其它浸潤深度/范圍切緣情況：陽性、陰性或鄰近(<5mm時測量具體數值)

淋巴結轉移、脈管侵犯、外周神經受累其它：特殊要求的細胞類型和功能活性其它腫瘤成份(非神經內分泌成份)NET鏡下特點腫瘤分化好，排列呈實性巢狀(島,結節)、小梁狀(緞帶)、腺管狀等瘤細胞類似于正常內分泌細胞，呈多邊形、卵圓形，胞漿量中等，細胞核圓，輕至中度異型性，染色質分布較均勻，無明顯核仁核分裂像少見，Ki67標記指數低小細胞NEC腫瘤分化差，沒有規則的生長模式(彌漫性或巢狀)，常見大片壞死癌細胞較小(約是淋巴細胞的2(<3)倍)，胞漿稀少，核異型性明顯、可見鑲嵌排列(molding)核分裂像常見，Ki67標記指數較高1/4-1/2的病例混雜少量（<30%）腺癌或鱗癌成分大細胞NEC腫瘤分化差，呈巢狀、小梁狀，可有器官樣、菊形團或柵欄狀結構癌細胞較大、胞質豐富(相較于小細胞癌)，核常空泡化，核仁明顯，并常見局部壞死核分裂像常見，Ki67標記指數較高混合性腺神經內分泌癌（MANEC）腫瘤由腺上皮和內分泌兩種成分組成，每種成分至少占30%神經內分泌成分的分化程度差異比較大，可以高分化，也有可能是分化差的神經內分泌成分除了腺癌成分外，也可以是鱗癌成分，但是比較罕見腺癌中可存在少量散在內分泌細胞，不歸入此型MANEC預后較單一成分的要差病理報告的內容

標本類型

手術切除標本(局部切除、根治切除)，內窺鏡活檢標本，穿刺(粗針、細針)標本

腫瘤的部位：原發部位不同，疾病預后也不同腫瘤大小(三維)、數目(多發性腫瘤)腫瘤的類型：NET、NEC、MANEC異常的組織學特征(嗜酸性細胞、透明細胞等)

腫瘤分級：核分裂像數(10HPF)和/或Ki67標記指數神經內分泌標志物：Syn、CgA、其它浸潤深度/范圍切緣情況：陽性、陰性或鄰近(<5mm時測量具體數值)

淋巴結轉移、脈管侵犯、外周神經受累其它：特殊要求的細胞類型和功能活性其它腫瘤成份(非神經內分泌成份)

消化系統NEN組織學分級標準Grade

G1G2

G3

Mitoticcount(10HPF)a

<2

2–20 >20Ki67labelingindex(%)b

≤2

3–20 >20具體計算方法10HPF(highpowerfield)=2mm2(假設40×物鏡的視野直徑0.5mm,否則需做相應調整),atleast50fieldsevaluatedinareasofhighestmitoticdensity

MIB1antibody，%of500—2,000tumorcellsinareasofhighestnuclearlabeling20304050607080901000010102030405060708090100Ki-67R2=0.813核分裂像/10HPFStrosbergJ,etal.HumanPathology.2009;40:1262-1268.

NEN組織學分級注意事項

a.核分裂數與Ki-67標記指數之間正相關，

兩者可以相互替代，不一致時用分級較高者

NEN組織學分級注意事項

a.核分裂數與Ki-67標記指數之間正相關，

兩者可以相互替代，不一致時用分級較高者

b.標本類型：

手術切除標本用第1條

內鏡活檢標本用Ki-67指數

細針穿刺標本不進行組織學分級G1G2G3NENde分級與生存率(%)No.ofdeaths/totalno.(%)

2Years5Years10YearsGrade31/158(19.6)12/44(4.5)10095.783.7215/85(17.6)88.773.469.4314/29(48.3)41.627.7NDPapeUFetal.Cancer.2008;113:256-265.050100150200250Time(months)0.00.81.0CumulativeSurvivalG1G2G3G1vs.G2

G1vs.G3

G2vs.G3P=0.040

P0.001

P0.001NEN的分級PapeUFetal.Cancer.2008;113:256-265.病理報告的內容

標本類型

手術切除標本(局部切除、根治切除)，內窺鏡活檢標本，穿刺(粗針、細針)標本

腫瘤的部位：原發部位不同，疾病預后也不同腫瘤大小(三維)、數目(多發性腫瘤)腫瘤的類型：NET、NEC、MANEC異常的組織學特征(嗜酸性細胞、透明細胞等)腫瘤分級：核分裂像數(10HPF)和/或Ki67標記指數

神經內分泌標志物：Syn、CgA、其它浸潤深度/范圍切緣情況：陽性、陰性或鄰近(<5mm時測量具體數值)

淋巴結轉移、脈管侵犯、外周神經受累其它：特殊要求的細胞類型和功能活性其它腫瘤成份(非神經內分泌成份)神經內分泌標志物——必須檢測項目突觸素(Synaptophysin，Syn)

廣泛表達于NEN的瘤細胞，彌漫陽性，敏感性好——高、低分化的NEN均表達特異性差——不僅僅在神經內分泌細胞(分化)中表達

(腎上腺皮質腫瘤，胰腺實性假乳頭狀腫瘤)嗜鉻粒蛋白A(ChromograninA，CgA)特異性好敏感性差——低分化的NEN中可能為陰性部分大腸和闌尾NEN主要分泌CgB，而大多數市售商品為CgA抗體，無法檢測出CgB

Ki67：用MIB-1抗體，標記率最高區，500-2000個細胞低分化NEN高分化NENSynCgA注意事項

a.不推薦使用其它神經內分泌標記物(CD56、PgP9.5、NSE——特異性較差)，也不推薦使用PCNAb.陽性只要定位準確即可判斷，無需評價陽性強度或半定量陽性細胞數c.高分化NEN——Syn與CgA彌漫、強陽性低分化NEN——Syn彌漫陽性，CgA弱或局灶陽性，甚至陰性CgACgA神經內分泌標志物——可選檢測項目

多肽激素和生物活性胺胃泌素、生長抑素、高血糖素、血管活性腸肽、5-羥色胺和組胺等注意：診斷非功能性NEN時不用…瘤，“免疫組化證實有…產物”

其它標記物生長抑素受體（SSTR2-奧曲肽、SSTR5等）廣譜角蛋白（AE1/AE3）、CK7-CK20(前腸-中后腸)CDX2——中后腸CD34、D2-40——脈管癌栓病理報告的內容

標本類型

手術切除標本(局部切除、根治切除)，內窺鏡活檢標本，穿刺(粗針、細針)標本

腫瘤的部位：原發部位不同，疾病預后也不同腫瘤大小(三維)、數目(多發性腫瘤)腫瘤的類型：NET、NEC、MANEC異常的組織學特征(嗜酸性細胞、透明細胞等)腫瘤分級：核分裂像數(10HPF)和/或Ki67標記指數神經內分泌標志物：Syn、CgA、其它浸潤深度/范圍切緣情況：陽性、陰性或鄰近(<5mm時測量具體數值)

淋巴結轉移、脈管侵犯、外周神經受累其它：特殊要求的細胞類型和功能活性其它腫瘤成份(非神經內分泌成份)消化系統NEN的TNM分期TNMstagingforNENofthegastric,duodenum/ampulla/proximal

jejunum,pancreas;lowerjejunumandileum,appendix,colonandrectum

StageTNMIT1N0M0IIAT2N0M0IIBT3N0M0IIIAT4N0M0IIIBAnyTN1M0IVAnyTAnyNM1

thecolonandrectumIA，IBtheappendixTNMstagingforNENoftheappendixStageTNMIT1N0M0IIT2,T3N0M0IIIT4N0M0AnyTN1M0IVAnyTAnyNM1

T分期基本相同的有胃 十二指腸、壺腹、近端空腸遠端空腸/回腸 結腸/直腸

T分期特殊的有闌尾 胰腺GastricTXPrimarytumorcannotbeassessedT0NoevidenceofprimarytumorTisInsitutumor/dysplasia(<0.5mm)T1Tumorinvadeslaminapropriaorsubmucosaand≤1cmT2Tumorinvadesmuscularispropriaor>1cmT3TumorinvadessubserosaT4Tumorinvadesperitoneumoradjacentstructures

ForanyT,add