藥物合成反應(yīng)

OrganicReactionforDrugSynthesis《藥物合成反應(yīng)》是藥學(xué)專業(yè)、制藥工程專業(yè)的專業(yè)基礎(chǔ)必修課.緒論

一、藥物合成課程的目的二、藥物合成的發(fā)展趨勢與新技術(shù)三、藥物合成反應(yīng)課程教授內(nèi)容四、藥物合成反應(yīng)課程的學(xué)習(xí)方法五、藥物合成反應(yīng)授課的要求和安排一、藥物合成反應(yīng)課程的目的使學(xué)生在學(xué)習(xí)有關(guān)基礎(chǔ)課程后能系統(tǒng)地掌握藥物制備中重要的有機(jī)合成反應(yīng)和合成設(shè)計(jì)原理，培養(yǎng)學(xué)生在實(shí)際藥物合成工作中設(shè)計(jì)、分析問題和解決問題的能力。二、藥物合成的發(fā)展趨勢與新技術(shù)

1.藥物合成實(shí)現(xiàn)綠色化生產(chǎn)。2.微生物轉(zhuǎn)化應(yīng)用于藥物合成，許多難以用化學(xué)方法實(shí)現(xiàn)的反應(yīng)得以順利進(jìn)行。3.半合成藥物技術(shù)得到廣泛的應(yīng)用。4.利用不對稱合成、區(qū)域控制和立體選擇性控制等技術(shù)制備手性藥物。5.藥物合成技術(shù)與生物技術(shù)相結(jié)合實(shí)現(xiàn)仿生合成。三、藥物合成反應(yīng)課程教授內(nèi)容和特點(diǎn)第一章鹵化反應(yīng)、第二章烴化反應(yīng)、第三章酰化反應(yīng)、第四章縮合反應(yīng)、第五章重排反應(yīng)、第六章氧化反應(yīng)第七章還原反應(yīng)第八章藥物合成設(shè)計(jì)原理。（一）各單元反應(yīng)的特點(diǎn)1．具有較高的選擇性2．導(dǎo)向基（定位基）的應(yīng)用廣泛3．所用原料、試劑種類多

1.具有較高的選擇性（1）化學(xué)選擇性（2）區(qū)域選擇性（3）立體選擇性（1）化學(xué)選擇性定義：是一種區(qū)別基團(tuán)的反應(yīng)選擇性，指反應(yīng)試劑對不同官能團(tuán)或處于不同化學(xué)環(huán)境的相同官能團(tuán)的選擇性反應(yīng)。

（2）區(qū)域選擇性定義：是指試劑對底物分子中兩種不同位的進(jìn)攻，從而生成不同產(chǎn)物的情況。（3）立體選擇性

立體選擇性是指在給定的條件下，產(chǎn)物為唯一的立體異構(gòu)體或某種占優(yōu)勢的立體異構(gòu)體為主。2.導(dǎo)向基(定位基）的廣泛應(yīng)用（1）活化導(dǎo)向基（2）鈍化導(dǎo)向基（3）阻斷基（4）保護(hù)基（1）活化導(dǎo)向基導(dǎo)向基的引入使分子的某一部位變得比其他部位更容易發(fā)生反應(yīng)，即此時(shí)導(dǎo)向基所起的作用是活化和定位導(dǎo)向雙重作用。（2）鈍化導(dǎo)向基與活化導(dǎo)向基相反，鈍化導(dǎo)向基起鈍化官能團(tuán)的作用，使反應(yīng)停留在某一階段。（3）阻斷基阻斷基的引入使反應(yīng)物分子中某一活性部位被封閉，讓分子中其他活性低的部位發(fā)生反應(yīng)并順利引入所需的基團(tuán)，等目的達(dá)到后再除去阻斷基。（4）保護(hù)基在多官能團(tuán)化合物的合成中，為了保護(hù)某些官能團(tuán)而引入的基團(tuán)叫保護(hù)基。保護(hù)基是藥物合成過程中應(yīng)用最為廣泛的導(dǎo)向基。3.藥物合成反應(yīng)的分類與試劑的分類(1).藥物合成反應(yīng)的分類(2).反應(yīng)試劑的分類(1).藥物合成反應(yīng)的分類①按新鍵的形成分類分為:碳—碳鍵形成;碳—鹵鍵形成;碳—氮鍵形成;碳—雜鍵形成等反應(yīng)類型。(1).藥物合成反應(yīng)的分類②按反應(yīng)機(jī)理分類分為:親電取代、親電加成、親核取代、親核加成、自由基等反應(yīng)類型。(1).藥物合成反應(yīng)的分類③按官能團(tuán)的演變規(guī)律分類:根據(jù)引入的原子或基團(tuán)的不同分為:鹵化、烴化、酰化、縮合、氧化、還原、重排等反應(yīng)類型。(2)反應(yīng)試劑的分類（1）親電試劑

具有較高的活性能從作用物得到電子而形成共價(jià)鍵的試劑

。

有三類：①正離子如C+、Cl+、Br+、I+、NO2+等；②可接收孤對電子的分子如Lewis酸；③羰基碳原子等。(2)反應(yīng)試劑的分類

親核試劑

在反應(yīng)過程中，提供電子與作用物形成共價(jià)鍵的試劑。有三類：①負(fù)離子如Cl—，OH—，RO—，NH2—等；②具有孤對電子的分子如H2O，ROH，RNH2等；③具有π電子的烯鍵、芳烴等(2)反應(yīng)試劑的分類自由基試劑

由共價(jià)鍵均裂所產(chǎn)生的帶有獨(dú)電子的中性基團(tuán)四、藥物合成反應(yīng)課程的學(xué)習(xí)方法1掌握重要藥物合成反應(yīng)、反應(yīng)的影響因素，如作用物和試劑活性，主要反應(yīng)條件，反應(yīng)的選擇性等及其藥物合成的應(yīng)用，并了解其反應(yīng)機(jī)理。四、藥物合成反應(yīng)課程的學(xué)習(xí)方法2掌握重要人名反應(yīng)在藥物合成中的應(yīng)用。Delepine反應(yīng)四、藥物合成反應(yīng)課程的學(xué)習(xí)方法3.了解一些新試劑，新反應(yīng)的特點(diǎn)、應(yīng)用范圍，并與類似反應(yīng)進(jìn)行比較.4.課后要做練習(xí);5.重視《藥物合成實(shí)驗(yàn)》提高自己的動(dòng)手能力。五.藥物合成反應(yīng)授課的要求和安排課堂講授為主、自學(xué)為輔。課堂上的重點(diǎn)突出，講解主要內(nèi)容及難點(diǎn)，因課時(shí)有限，有部分內(nèi)容要求同學(xué)自學(xué)。課前要預(yù)習(xí).討論與練習(xí)1.學(xué)好本課程對從事藥物及其中間體合成工作有何意義？2.藥物合成反應(yīng)有哪些特點(diǎn)？應(yīng)如何學(xué)習(xí)和掌握？3.什么是導(dǎo)向基？具體包括哪些類型？舉例說明。4.查閱報(bào)道藥物合成領(lǐng)域的新技術(shù)及發(fā)展動(dòng)態(tài)資料？

第一章鹵化反應(yīng)HalogenationReaction

定義：有機(jī)化合物分子中引入鹵素原子(X)的反應(yīng)稱鹵化反應(yīng)。用途：作為特定活性化合物；作官能團(tuán)轉(zhuǎn)化的中間體；鹵原子作為保護(hù)劑、阻斷劑；甲苯磺丁脲t1/25.7hr氯苯磺丙脲t1/233hr5-氟尿嘧啶諾氟沙星溴苯那敏胺碘酮如：制備藥物中間體糖皮質(zhì)激素醋酸可的松

第一節(jié)鹵化反應(yīng)機(jī)理一、電子反應(yīng)機(jī)理1、親電反應(yīng)2、親核反應(yīng)二、自由基反應(yīng)機(jī)理1、自由基加成2、自由基取代第二節(jié)不飽和烴的鹵加成反應(yīng)一、不飽和烴加鹵素1X2對烯烴的加成F＞

CI＞

Br＞

IF與不飽和烴反應(yīng)太劇烈1X2對烯烴的加成CH2=CH2+Br2→BrCH2CH2Br+CI2→CICH2CH2CI+I2→ICH2CH2I

(I2太貴，需用I2時(shí),，用NaI發(fā)生置換反應(yīng))

機(jī)理：親電加成,自由基機(jī)理溶媒：CH2CI2CHCI3CCI4CS2親電加成機(jī)理：1.極化的鹵素帶正電的部分先與烯烴加成，生成正離子中間體。2.根據(jù)鹵素的種類和烯烴的結(jié)構(gòu)，中間體可以是經(jīng)典的正碳離子，也可以是鹵橋正離子。反應(yīng)機(jī)理可表示如下：機(jī)理

解釋以下幾種烯烴溴化相對速率與取代基數(shù)目和位置的關(guān)系烯烴相對速率水合溴化CH3CH=CH211Z-CH3CH=CHCH31.6843E-CH3CH=CHCH30.7128(CH3)2C=CHCH343432131(CH3)2C=C(CH3)2690929508反應(yīng)活性1立體化學(xué)問題X=H88%12%X=OCH363%37%思考題：為什么X為OCH3時(shí)同向加成的比例增加?同向加成的比例增加意味著中間體的結(jié)構(gòu)由溴橋離子轉(zhuǎn)化為經(jīng)典的正碳離子。這是因?yàn)镺CH3基團(tuán)是一個(gè)強(qiáng)供電基，有利于通過誘導(dǎo)和共軛效應(yīng)穩(wěn)定正碳離子。

在經(jīng)典的正碳離子中，正電荷更加集中于與苯環(huán)相聯(lián)的碳上，OCH3基團(tuán)的穩(wěn)定化作用更強(qiáng)，而在溴橋離子中，正電荷分散于三個(gè)原子上，不利于OCH3基團(tuán)穩(wěn)定化作用的最大發(fā)揮。因此，當(dāng)X由H變?yōu)镺CH3基團(tuán)時(shí)，反應(yīng)經(jīng)由經(jīng)典正碳離子中間體的可能性增加。用共振理論可表示為：立體化學(xué)問題（位阻）立體化學(xué)問題（位阻）20-25(84~85%)在親核性的溶劑中進(jìn)行2、鹵素對炔加成

得反式二鹵烯烴

二、不飽和酸鹵內(nèi)酯反應(yīng)三、不飽和烴和次鹵酸（酯），N-鹵代酰胺的反應(yīng)

機(jī)理實(shí)例實(shí)例N-鹵代酰胺的反應(yīng)NBS英文名稱：N-Bromosuccinimide別名：N-溴代琥珀酰亞胺。NBAN-溴代乙酰胺NCAN-氯代乙酰胺NCSN-氯代琥撥酰亞胺機(jī)理Dalton反應(yīng)

Dalton反應(yīng)四.鹵化氫對不飽和烴的加成反應(yīng)1.HX對烯烴的加成機(jī)理反馬氏規(guī)則機(jī)理2.HX對炔烴得加成

五、硼烷的加成五、硼烷的加成本節(jié)要點(diǎn)1.不飽和烴與鹵素加成反應(yīng)的歷程及其立體化學(xué)2.次鹵酸（酯）和N-鹵代酰胺等于不飽和烴反應(yīng)的歷程、影響因素及其立體化學(xué)3.鹵化氫對不飽和烴加成反應(yīng)的歷程及影響因素思考題1鹵化反應(yīng)在有機(jī)合成中的應(yīng)用？為什么常用一些鹵代物作為反應(yīng)中間體？2歸納一下常用的氯化劑、溴化劑都有哪些？它們的主要理化性質(zhì)及應(yīng)用范圍？第三節(jié)烴類的鹵代反應(yīng)一、脂肪烴的鹵取代反應(yīng)飽和烴:不飽和烴烯丙位芐位機(jī)理（自由基)例例例應(yīng)用1、合成脂肪族羧酸應(yīng)用2、合成芳醛：二、芳烴鹵代反應(yīng)（親電取代）機(jī)理：例例例例例例本節(jié)要點(diǎn)1.烯丙位、芐位的鹵置換反應(yīng)所用的鹵化劑的種類、反應(yīng)歷程和影響因素。2.芳香環(huán)的鹵置換反應(yīng)的鹵化劑的種類、反應(yīng)歷程和影響因素.第四節(jié)羰基化合物的鹵代反應(yīng)羰基化合物特點(diǎn)一、醛酮α-位氫的鹵代反應(yīng)

1酮α-H鹵代反應(yīng)親電取代反應(yīng)酸催化機(jī)理堿催化機(jī)理1,3-二羰基化合物溴對酮的加成α-羰基自由基取代游離基反應(yīng)促進(jìn)劑，選擇性地對烷基取代較多的α-H進(jìn)行溴代α-羰基自由基取代選擇性溴化劑四溴環(huán)己二烯酮（不發(fā)生雙鍵加成反應(yīng)）選擇性溴化劑

2.醛α-H鹵代反應(yīng)二、烯醇和烯胺衍生物的鹵化反應(yīng)1烯醇酯的鹵化反應(yīng)2烯醇硅烷醚鹵化反應(yīng)2烯醇硅烷醚鹵化反應(yīng)機(jī)理例3.烯胺鹵化3.烯胺鹵化三、羧酸α-H鹵代反應(yīng)本節(jié)要點(diǎn)1.醛酮羰基α-位的鹵置換反應(yīng)的反應(yīng)歷程及其影響因素。2.烯醇酯、烯胺的鹵化反應(yīng)。第五節(jié)醇酚醚的鹵素置換反應(yīng)一、醇的鹵置換反應(yīng)1與HX反應(yīng)HI﹥HBr﹥HCl﹥HF一、醇的鹵置換反應(yīng)叔﹥仲﹥伯1與HX反應(yīng)2與氯化亞砜的反應(yīng)2與氯化亞砜的反應(yīng)3與鹵代磷反應(yīng)例Ph3P催化鹵化機(jī)理優(yōu)點(diǎn)：反應(yīng)條件溫和(PhO)3PICH3催化碘化機(jī)理：P由三價(jià)變?yōu)槲鍍r(jià)，此催化劑往往得構(gòu)型反轉(zhuǎn)產(chǎn)物第四節(jié)醇酚醚的鹵素置換反應(yīng)4與其它鹵化劑選擇性的鹵化芐位與烯丙位-OH例4.其它鹵化劑例第五節(jié)醇酚醚的鹵素置換反應(yīng)二、醚的鹵置換反應(yīng)CH3CH2OCH2CH3

難斷，直鏈醚很難發(fā)生此反應(yīng)二、醚的鹵置換反應(yīng)第六節(jié)羧酸的鹵置換反應(yīng)1和鹵化磷、鹵化亞砜的反應(yīng)R可為脂肪烴也可為芳香烴，脂肪烴更易反應(yīng)

四、羧酸的鹵置換鹵化劑：PX3,PX5,POX3,SOX2活性：脂肪羧酸>芳香羧酸芳香羧酸：推電子取代基>無取代