也談科素亞——

在糖尿病腎病中應用

抗高血壓藥物治療糖尿病腎病抗高血壓藥物治療的作用首先是降壓，這是治療糖尿病、高血壓，以及保護靶器官最主要的先決條件。此外，很多降壓藥物具有額外的器官保護作用，如抑制RAS系統。抑制組織RAS系統可充分保護靶器官，在新發糖尿病中，抑制組織RAS系統首先可保護血管，降低血壓、炎癥反應、氧化應激等，保護血管內皮功能。第二，能保護心臟，降低心肌細胞的增生和纖維化。第三，具有強大的腎臟保護作用。這依賴于血壓下降，血糖控制，降低微量白蛋白尿和蛋白尿，以及減慢腎小球濾過率的下降速度。糖尿病腎病患者抗高血壓藥物的選擇為什么要選擇ACEI或ARB進行降壓治療為什么選擇ARB比ACEI更好ARB中選擇氯沙坦的理由腎素血管緊張素（RAS）系統與糖尿病的關系（一）近十年研究近10年研究表明，RAS系統與糖尿病的關系十分密切，人胰島中存在RAS分子，其表達對葡萄糖水平敏感，血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑保護人胰島細胞不受糖毒性影響，改善氧化應激。RAS系統的阻斷能夠改善胰島素敏感性。抑制血管緊張素酶，對骨骼肌有保護作用，促進葡萄糖跨毛細血管轉運。血管緊張素II通過干擾胰島素受體底物-1相關的P13K活性的增加，導致胰島素抵抗。所以RAS系統與糖尿病關系十分密切。應用血管緊張素II受體拮抗劑可將新發糖尿病的危險降低43%，應用ACEI可降低33%，所以藥物選擇對預防高血壓新發糖尿病具有關鍵作用。（二）傳統觀點和最新進展隨著研究的進展，目前對于RAS系統的認識提高到新的高度，傳統觀點認為RAS系統是一種在循環系統中發揮作用的神經內分泌系統。而目前最新進展表明，機體多處組織、細胞內存在自分泌、旁分泌RAS系統。組織局部RAS中血管緊張素II水平可能高于血中數百倍或數千倍。（三）組織血管緊張素轉換酶組織血管緊張素轉換酶占體內總量的90%，它參與局部血管緊張素II合成。血管緊張素轉換酶首先廣泛存在于血管內皮中，另外心、腎、腦和腎上腺實質中血管緊張素轉換酶水平也相當高。腎素血管緊張素（RAS）系統與糖尿病的關系（四）生理情況下組織RAS系統的作用生理情況下，組織RAS系統發揮重要的生理作用，可調節腎血流量、腎小球濾過率、腎小球血流動力學以及鈉吸收；可調節血管張力以及血管增生；可調節心臟代謝、增生和收縮力；對渴感、行為、血壓、加壓素及5羥色胺釋放具有一定作用。（五）組織RAS系統與糖尿病及其并發癥的關系組織RAS系統與糖尿病及其并發癥的關系十分密切。高血糖狀態下首先激活組織RAS系統，隨后針對三個主要靶器官進行損害，即心臟、血管內皮和腎臟，最終導致靶器官損害，隨后發生并發癥。RAS系統激活對心臟的影響慢性腎臟疾病患者的結局不僅是引起終末期腎功能衰竭的尿毒癥。相當一部分慢性腎臟疾病患者都伴有心血管并發癥，因此心血管并發癥是慢性腎臟疾病患者最重要的死因之一。近100年的探索證實，RAS系統是參與心血管病變的關鍵系統。RAS參與多種器官系統病變，如血管和心臟重塑、心肌梗死、高血壓合并慢性腎功能衰竭、多器官衰竭、惡性高血壓等。因此，心血管系統疾病并發癥和RAS系統關系十分密切。血管緊張素II在心血管事件鏈中起核心作用。由于腎素血管緊張素系統被激活，血管緊張素II分泌增加，導致發生高血壓、血脂紊亂和糖尿病，從而導致一系列心血管事件發生，如動脈粥樣硬化、冠狀動脈疾病、心肌缺血、血栓形成、心肌梗死，隨后導致心臟重塑、心室擴張，結局是心功能衰竭、終末期心臟疾病，包括猝死。局部組織RAS系統激活與糖尿病腎臟并發癥的關系雖然系統性RAS研究未能取得一致結論，但腎臟局部RAS系統的作用得到了廣泛認同，在糖尿病患者以及糖尿病模型中均被激活，血管緊張素II表達增高，具有血流動力學依賴效應和非血流動力學依賴效應。血流動力學依賴效應表現為：腎臟內壓力增加，腎臟負擔過重導致腎臟毀損。非血流動力學依賴效應表現為：首先血管緊張素可導致系膜細胞肥大、增生，細胞外基質分泌增多。改變腎小球濾過屏障的通透性，蛋白尿增多。引起小管細胞肥大或凋亡，最終導致糖尿病腎病。

ATII誘導腎損傷的發病機制增高血壓、出球小動脈壓力和腎小球囊內壓增加蛋白尿增加腎小球系膜對大分子的攝取腎小管-間質損害增加醛固酮、鈉的重吸收刺激ET、TGF-1、

PDGF、PAI-1刺激原癌基因的生長增加NH3產物Page

8血管緊張素II受體拮抗劑降低頸動脈肥厚LIFE研究發現，血管緊張素II受體拮抗劑可更有效地降低頸動脈肥厚。研究比較了氯沙坦和阿替洛爾對頸動脈內膜中層厚度的影響，結果發現3年后，相比阿替洛爾，應用氯沙坦能明顯降低血管內膜中層厚度，所以相比β受體阻滯劑，氯沙坦降低動脈硬化更有效果。血管緊張素II受體拮抗劑有效逆轉向心性左心室肥厚向心性左心室肥厚的危險性比離心性左心室肥厚高。研究發現，氯沙坦可使47.4%患者左心室重量指數恢復正常，向心性左心室肥厚比例從38.9%降至6.7%。血管緊張素II受體拮抗劑降壓以外的益處LIFE研究還發現，氯沙坦除了與阿替洛爾具有相似的降壓療效之外，可進一步將心血管復合事件危險降低13%，腦卒中危險降低25%，逆轉左室肥厚，將新發房顫降低33%，降低尿蛋白，新發糖尿病危險降低25%。對LIFE研究再次進行分析發現，降壓藥是高血壓患者發生糖尿病的強預測因子。因此采用合適的降壓藥對糖尿病腎病患者非常重要。最新分析發現，RAS系統阻滯劑可預防高血壓新發糖尿病。應用血管緊張素II受體拮抗劑可將新發糖尿病的危險降低43%，應用ACEI可降低33%，所以藥物選擇對預防高血壓新發糖尿病具有關鍵作用。高血壓患者應用RAS系統阻滯劑有一定優勢。綜上所述：ACEI及ARB在治療高血壓合并糖尿病腎病的患者可以首先保護血管，降低血壓、炎癥反應、氧化應激等，保護血管內皮功能。第二，能保護心臟，降低心肌細胞的增生和纖維化。第三，具有強大的腎臟保護作用。對RAS系統阻斷的差異：ACEIvsARB完全徹底阻斷RAS系統長期使用出現AngII“逃逸”Page

13可更全面阻斷RAS系統無咳嗽副反應對GFR下降、血鉀升高的影響相對較輕刺激AT2R可能有抗增生作用（有待進一步證實）ARB較ACEI具有更好的優越性Page

14科素亞?(氯沙坦鉀)24小時平穩降壓氯沙坦24小時降壓作用與纈沙坦和厄貝沙坦相當氯沙坦服藥后20-24小時降壓效果優于纈沙坦和厄貝沙坦

日間(8:00-19:59)夜間(20:00-7:59)最后2小時(6:00-7:59)最后4小時(4:00-7:59)-2-0-4-6-8-10-7.2-7.0-8.8-5.2-4.2-5.9-5.8-3.2-5.4-5.4-3.1-4.9治療8周后舒張壓自基線的改變(mmHg)氯沙坦

50mg/天(n=134)纈沙坦80mg/天(n=130)厄貝沙坦150mg/天(n=134)SmithDHG,etal.AmJCVDrugs.2005;5(1):41-50.高尿酸血癥和高血壓原發性高血壓患者中高尿酸血癥約占30%，服用利尿劑的患者中約占50%，惡性高血壓中更高達75%以上高尿酸血癥的患者多伴有肥胖、高血壓、腎功能減退及正在服用利尿劑10年隨訪高尿酸血癥患者發生高血壓的危險性增加10倍多項研究表明血尿酸水平與心血管事件呈顯著獨立相關尿酸損害心血管系統的機制可能與如下幾個方面有關：損傷內皮，促炎癥作用促進血小板活化、粘附促進LDL和脂質過氧化,增加氧自由基生成刺激平滑肌細胞增生刺激RAAS系統，誘導鹽敏感WaringWS,etal.BrJClinPharmacol2000;49:511NeteaMG,etal.1997;89(2):577-582.氯沙坦對尿酸的作用

x=lactate,alpha-ketoglutarate,succinatebeta-hydroxybutyrate,acetoacetate,nicotinate,etc.AdaptedfromBurnieretalKidneyInt1996;49:1787–1798.近端腎小管尿酸尿酸重吸收XX丙磺舒氯沙坦尿酸氯沙坦可以降低高血壓患者痛風的風險對年齡、性別、身體指數、就醫情況、飲酒及相關藥品和合并癥進行校正后，與高血壓患者（N=29138）應用降壓藥物相關的引起痛風的多變量相對危險度分別為：鈣通道拮抗劑0.87（95%置信區間0.82至0.93）、氯沙坦0.81（0.70至0.94）、利尿劑2.36（2.21至2.52）、β受體拮抗劑1.48（1.40至1.57）、血管緊張素轉換酶抑制劑1.24（1.17至1.32）、非氯沙坦血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑1.29（1.16至1.43）。非高血壓患者中的研究得到了類似的結果。BMJ.2012Jan12;344:d8190.doi:10.1136/bmj.d8190.指南降壓治療觀點

ASH2008高血壓伴糖尿病治療指南RAS抑制劑改善T2DM的代謝異常，是糖尿病高血壓的一線用藥。CCB、利尿劑為糖尿病高血壓RAS抑制劑的首選聯合用藥β-block為糖尿病高血壓患者在聯合使用RAS抑制劑和CCB或噻嗪類利尿劑兩種降壓藥效果不佳時加用

ADA2009糖尿病診斷與治療指南患有糖尿病的高血壓，RAS抑制劑（ACEI或ARＢ）作起始治療。CCB、利尿劑作為聯合用藥選擇合并心梗病史，RAS抑制劑基礎上加用β-block，減少死亡率。NKF-KDOQI2007CKD診治指南應使用ACEI或ARB治療，常與利尿劑合用(A)高血壓伴微量白蛋白尿的DM患者，ARB或ACEI可有效延緩腎臟病進展(中)高血壓伴大量白蛋白尿的2型糖尿病患者，ARB可有效延緩腎病進展，優于其他降壓藥物(強)《中國高血壓防治指南》2010年修訂版對于高血壓合并糖尿病的患者，首先考慮使用ACEI或ARB，對腎臟有保護作用，且有改善糖、脂代謝上的好處；當需要聯合用藥時，也應當以其中之一為基礎。各國指南對高血壓合并糖尿病降壓藥物應用的觀點病例情況1、患者，高xx，男，74歲，2、㈠以“乏力、消瘦10年，發現蛋白尿1年”之主訴予2012年12月2日入院㈡患者10年前無明顯誘因多次出現乏力，消瘦，體重下降約10斤，檢查空腹血糖：13.05mmmol/L，餐后2h血糖16.1mmmol/L，診斷為“2型糖尿病”。長期口服格列美脲2mgqd，二甲雙胍0.5tid治療，未規律監測血糖，近兩月患者感乏力明顯，入院前一天門診空腹血糖：11.3mmmol/L，餐后2h血糖18.5mmmol/L.尿蛋白3+。病例情況㈢1年前西京醫院門診查尿常規：pro+。尿微量白蛋白：97.7mg/L,患者未予重視。㈣既往“高血壓”10年，血壓最高180/90mmHg，現服硝苯地平緩釋片10mgqd治療，血壓140-190/90mmHg.“腔隙性腦梗死”病史1年。無藥物過敏史，無手術史。（五）個人史：吸煙30年，15支/日，無飲酒史3、門診擬“2型糖尿病糖尿病腎病高血壓3級”收入我科病例情況4、查體：血壓180/80mmHg，BMI25.6kg/M2皮膚、粘膜無黃染，淺表淋巴結無腫大，眼瞼無水腫，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性羅音，心率90次/分，律齊，各瓣膜聽診區未聞及雜音，腹平軟，無壓痛、反跳痛、肝脾肋下未及，肝區及雙腎區無扣痛，腸鳴音正常，雙下肢輕度水腫。5、實驗室檢查（2012-12-3）血電解質：K4.52mmol/L，Na137.3mmol/L腎功能：Cr149.9umol/L、BUN9.24mmol/L血脂：TC

6.07mmol/L、LDL3.95mmol/L、HDL-C1.27mmol/L、TG5.32mmol/L尿酸：428.8umol/L。TCD示雙側椎動脈及基底動脈流速減慢。血糖：空腹血糖13.5mmol/L尿常規蛋白3+，葡萄糖+心電圖示左室高電壓ST-T改變.病例特點2型糖尿病性腎病合并高血壓患者；代謝綜合征：高血糖、高血壓、高血脂、高尿酸血癥；靶器官受損明顯：糖尿病腎病，高血壓心臟病，動脈粥樣硬化等；血壓、血糖仍處高水平，且波動較大治療思路1、高血壓合并糖尿病患者存在蛋白尿時的藥物選擇2、伴有糖尿病的高血壓患者降壓目標值3、抗高血壓藥物聯合用藥方法：共入選1513例（２５２例為亞洲患者）2型糖尿病和蛋白尿患者，在現有常規降壓藥物治療的基礎上被隨機接受氯沙坦（n=751）或安慰劑(n=762)治療，隨訪4年。結論：氯沙坦可使血清肌酐（Scr）翻倍的危險性下降25%；終末期腎?。‥SRD）的危險性下降28%；死亡的危險性下降20%。氯沙坦組與對照組相比，蛋白尿下降35%，綜合終點的危險性下降16%。25%28%20%ARB治療2型糖尿病腎病的大型臨床試驗，也是惟一有亞洲人群參加的此類試驗（亞裔占17%）050%ScrERSD死亡35%蛋白尿危險性下降率各項終點評估綜合終點16%RENAAL試驗NEngJMed.2001;345:861-9.Page

26血管緊張素II受體拮抗劑持續顯著降低蛋白尿RENAAL研究比較了氯沙坦和安慰劑對糖尿病腎病蛋白尿的影響，發現使用氯沙坦的患者3個月時蛋白尿降低29%，6個月時降低31%，1年和3.5年時分別降低35%和39%。因此糖尿病腎病患者使用血管緊張素II受體拮抗劑可顯著降低尿蛋白。ROAD研究-大劑量A