堿催化縮合反應或堿催化烴基化反應是指含活潑氫的化合物在堿催化下奪去質子形成碳負離子并與親電試劑反應。

此類反應被用于增長碳鏈和合成環狀化合物。第四章堿催化縮合和烴基化反應

4.1.1羥醛縮合反應

4.1.2酯縮合反應

4.1.3Perkin反應

4.1.4Stobbe縮合

4.1.5Knovenagel-Doebner縮合

4.1.6Darzen反應

4.1.7Dieckmann縮合4.1羰基化合物的縮合反應

含有α-H的醛或酮在稀堿催化下，生成β-羥基醛或酮，或經脫水生成α，β-不飽和醛或酮的反應。4.1.1

羥醛縮合反應反應機理為：1.醛和酮的自身縮合反應

酸催化的自身縮合反應機理

丙酮的自身縮合這種縮合一般產率較低，可采取一定措施使平衡向產物方向移動。注：

β-羥基醛或酮可以發生脫水反應從而形成α，β-不飽和醛或酮，若生成的是具有γ-氫原子的α，β-不飽和化合物，則它能進一步轉變為烯醇負離子，后者繼續縮合，最終形成聚合物。

2.醛和酮的混合縮合反應

一個芳香醛和一個脂肪醛或酮，在強堿作用下發生縮合反應生成α，β-不飽和醛或酮的反應稱為Claisen-Schmidt反應。Claisen-Schmidt反應在有機合成中的應用可由山蒼子油不經分離得到α-紫羅蘭酮。◆不飽和產物中羰基與β-碳原子上的較大的基團處于反位，主要是空間效應和產物的穩定性原因。Claisen-Schmidt反應在有機合成中的應用這個反應可以推廣為不含α-H的醛酮與含α-H的極性化合物在堿存在下發生縮合反應。◆羥醛縮合是增長碳鏈的有效方法。工業上的應用主要是將縮合生成的α，β-不飽和羰基化合物加氫還原成醇。

酯和R‘CH2COR“型的羰基化合物在強堿作用下縮合，生成β-羰基化合物的反應稱為Claisen酯縮合反應。4.1.2

酯縮合反應——常用的堿為RONa、NaNH2、NaH等。R、R’可以是H、烴基、芳基或雜環基；R’’可以是任意基團。

Claisen酯縮合反應機理

Claisen酯縮合在合成上的應用

Claisen酯縮合是制取β-酮酸酯和1，3-二酮的重要方法，也是增長碳鏈的有效方法。該縮合可分為酯-酯縮合和酯-酮縮合兩大類。酯-酯縮合：酯-酮縮合：芳香醛與脂肪酸酐在堿催化下加熱，縮合生成β-芳基丙烯酸的反應。本反應通常僅適用于芳醛和不含α-H的脂肪醛。催化劑采用與脂肪酸酐相應的鈉鹽或鉀鹽，有時也用三乙胺、碳酸鉀。4.1.3

Perkin反應注:

(1)反應往往需要較高溫度和較長時間。（2）如果芳醛環上連有吸電子基，反應易于進行，且產率較高。如連有推電子基則反應難于進行，且產率較低。注:

(3)取代苯甲醛和取代苯乙酸類化合物，在三乙胺、醋酐存在下，縮合生成相應的α-苯基取代肉桂酸的雙鍵為E型構型。注:

(4)芳醛與環狀酸酐的反應為一種特殊形式的反應，也生成不飽和酸，只是烯鍵與羰基的相對位置因酸酐的不同而不同。堿存在下，酮與丁二酸酯的反應，叫做Stobbe縮合。常用的催化劑t-C4H9OK、RONa、NaH等。4.1.4

Stobbe反應

Stobbe縮合反應機理

Stobbe縮合在合成上的應用其羧酸酯產物在強酸中加熱水解可發生脫羧反應，得到較原來酮或醛增加三個碳原子的不飽和羧酸。若以芳醛或芳酮為原料，生成的不飽和羧酸經催化還原后，再經分子內Friedel-Crafts反應可合成環己酮的稠環衍物。

醛、酮與含活潑亞甲基的化合物在緩和條件下即可發生縮合反應，生成α，β-不飽和化合物。常用氨或胺(如吡啶、哌啶、二乙胺等）作催化劑。4.1.5

Knoevenagel-Doebner縮合Knoevenagel-Doebner縮合反應機理

以叔胺為例，用吡啶作催化劑，反應機理如下：以伯、仲胺或銨鹽作催化劑，反應機理如下：注：

Doebner應用吡啶-哌啶混合物代替Knoevenagel原來采用的氨、伯胺、仲胺，從而減少了脂肪醛在進行縮合時生成的副產物β，γ-不飽和酸，提高了α，β-不飽和酸的收率。

Darzen縮合反應也稱縮水甘油酸酯縮合，它是醛或酮與α-鹵代酯類化合物縮合生成α，β-環氧酸酯的反應。4.1.6

Darzen縮合可能的機理為：

Darzen縮合在合成上的應用

α，β-環氧酸酯經水解、脫羧可得到較原來的醛、酮增加至少一個碳的醛、酮。若用α-鹵代酸酯與醛酮反應，再水解、脫羧產物較原料醛酮只增加一個碳原子。

可視為分子內的Claisen酯縮合，它可用于五元、六元、七元環的脂環酮類化合物的和成，也可用于某些天然產物和甾體化合物的合成。4.1.7

Dieckman縮合

Dieckman縮合為可逆反應：——實際只有4生成，因為為可逆反應，作為烯醇離子其閉環方向趨于使其變得穩定，因而優先生成4。

4.2.1單官能團化合物的烴基化

4.2.2雙官能團化合物的烴基化

4.2.3共軛加成反應

4.2.4炔化合物的烴基化

4.2碳原子上的烴基化反應

酮、睛、酯單官能團的烴基化要用比EtO-更強的堿才能使其順利進行。4.2.1單官能團化合物的烴基化

1丙二酸二乙酯的烴基化

2乙酰乙酸乙酯的烴基化

3β-二酮的烴基化

4.2.2雙官能團化合物的烴基化①常用NaOEt作為堿性試劑，在無水乙醇溶液中進行。利用烴基化丙二酸酯易水解、脫羧的特性，制備一取代或二取代乙酸。1.丙二酸二乙酯的烴基化②取代丙二酸經水解、脫羧后變成一元羧酸，用這個方法可以

使鹵代烴分子中的碳鏈增長兩個碳原子。1.丙二酸二乙酯的烴基化③二次烴化得二取代丙二酸酯，經水解、脫羧后生成α-取代羧酸④丙二酸酯同α，ω-二溴化物作用，可得脂環型羧酸。1.丙二酸二乙酯的烴基化⑤在堿作用下，丙二酸酯同碘作用時，將發生雙分子偶聯反應，得四元羧酸酯中間產物，經水解、脫羧產生丁二酸或它的衍生物①乙酰乙酸乙酯在乙醇溶液中與乙醇鈉作用生成烯醇鹽，烯醇鹽再與鹵代烴反應生成單烴基化產物。2.乙酰乙酸乙酯的烴基化②取代乙酰乙酸乙酯用稀堿水解，再酸化脫羧后生成甲基酮——酮水解，產物比原料鹵代烴碳鏈增加了三個碳原子。③乙酰乙酸乙酯及其單取代物用濃堿進行水解時，發生乙酰基與α-碳之間鍵的斷裂，產物為乙酸或取代乙酸——酸水解。2.乙酰乙酸乙酯的烴基化④取代乙酰乙酸乙酯用稀堿水解，再酸化脫羧后生成甲基酮——酮水解，產物比原料鹵代烴碳鏈增加了三個碳原子。

一取代乙酰乙酸乙酯可以繼續烴化，生成二取代乙酰乙酸乙酯。如果兩個烴基不同，一般先引入大的烴基。

二取代的乙酰乙酸乙酯比較難水解，堿的濃度增大，會發生乙酰基與α-碳之間的斷裂生成酸。為了得到酮，可在酸性溶液中水解。乙酰乙酸乙酯或其衍生物也能同碘發生堿性縮合，產物經水解，脫羧生成γ-二酮。

與丙二酸酯不同，乙酰乙酸乙酯與α，ω-二溴丙烷作用不能生成環丁烷衍生物，而是進行氧上的二次烴化，形成熱力學上更穩定的六元環衍生物。①β-二酮的酸性比較強（CH3COCH2COCH3的Pk=9),在乙醇加水或丙酮溶液中，用堿金屬的氫氧化物或碳酸鹽就可以使它們變成烯醇鹽以進行烴化。3.β-二酮的烴基化②強堿可以使β-二酮轉變為二烯醇鹽，二烯醇鹽與鹵代烴作用時，烴化常在甲基上發生。活潑亞甲基化合物的碳負離子對α，β-不飽和化合物的親核加成是活潑亞甲基烴化的一種重要方法——邁克爾反應。4.2.3共軛加成反應可能的反應機理α，β-不飽和酮的邁克爾加成產物，可在過量催化劑、較長時間或較高反應溫度下進一步發生分子內Claisen縮合反應形成環狀化合物，稱之為縮環反應。在有機合成上的應用

雙甲酮中的亞甲基受鄰近兩個羰基的影響十分活潑，可進一步發生邁克爾加成。在有機合成上的應用利用邁克爾反應可在活潑亞甲基碳上