院內血糖管理

——從美國ACP談起,理論實踐結合

山東省千佛山醫院陳少華2021/4/261什么是ACP指南美國醫師學會（ACP）

美國醫師協會經常發表指導性的臨床實踐指南用于規范統一臨床診療ACP指南是為臨床醫生及住院的成年患者所制定。這些推薦應用ACP指南等級系統，通過對已發表的臨床研究數據進行系統的回顧分析而得出。

2021/4/262美國醫師學會（ACP）發表了對住院患者采用強化胰島素治療進行血糖控制的臨床實踐指南，旨在總結對于合并或未合并糖尿病的住院患者，強化胰島素治療實現不同血糖控制目標，與患者健康轉歸的相關性。

該指南發表于2011年《內科醫學年鑒》（AnnInternMed）雜志。2021/4/263指南推薦依據主要來自Medline和醫學文獻數據庫中發表的相關文獻，源于相關研究、綜述、述評及專家綜述和文獻列表中的文章，或登錄ClinicalT網查閱的尚未公布的研究。

關注的主要轉歸為短期死亡率和低血糖發生率。指南基于ACP臨床實踐指南評分系統對證據和推薦進行分級。2021/4/264美國ACP院內血糖管理推薦標準推薦1:無論是否合并糖尿病，對于非外科/內科ICU患者，ACP均不推薦，強化胰島素療法嚴格控制血糖（推薦等級：強烈；證據級別：中級）。推薦2:無論是否合并糖尿病，對于外科重癥監護病房SICU和內科重癥監護病房MICU患者，ACP均不推薦，強化胰島素治療使血糖正?；ㄍ扑]等級：強烈，證據級別：高級）

.推薦3:若SICU或MICU患者采用胰島素治療，ACP推薦，其目標血糖為7.8~11.1（140~200mg/dl）（推薦等級：弱，證據級別：中級）。2021/4/265

ACP認為,無論是糖尿病還是非糖尿病患者，入院時血糖升高的情況十分常見。估計在40%左右。血糖控制不佳與患者的致殘率、致死率以及花費增加均密切相關。高血糖與免疫功能下降、心血管事件增加、血栓形成、感染加重、傷口不愈等問題密切關聯。對住院患者進行嚴格的血糖控制于醫護人員而言是強化勞動，在IIT

(intensiveinsulintherapy)實施過程中突顯出建立院內多學科團隊進行協作的必要性。2021/4/266院內高血糖理論再認識2021/4/267已知糖尿病新診斷糖尿病院內相關高血糖已知糖尿?。鹤≡呵耙驯辉\斷為糖尿病并接受降糖治療新診斷糖尿?。鹤≡浩陂g血糖升高符合糖尿病診斷標準并在出院后進一步確診院內相關高血糖：住院期間血糖升高但在出院后恢復正常院內血糖升高分類

以(ADA分類為據

)DunganKM,etal.Lancet2009;373:1798–1807ADA20102021/4/268住院患者中糖尿病患者的比例高住院患者中，38%的患者FBG≥7.0mmol/L或隨機血糖≥11.1mmol/L3其中，67%已知糖尿病病史，33%未診為糖尿病住院患者中糖尿病患者比例美國12-25%1中國15.1%2BoordJB,etal.JournalofHospitalMedicine2009;4(1):35–44廣東省糖尿病防治中心.中華醫學雜志2006.86(12):815-818UmpierrezGE,etal.JClinEndocrinolMetab2002;87:978–9822021/4/269冠心病患者常合并高血糖中國心臟調查2

(n=3,513)77%冠心病患者合并高血糖歐洲心臟調查1(n=3,444)75%冠心病患者合并高血糖已知糖尿病新診斷糖尿病

(FPG

檢測)血糖正常糖尿病前期新診斷糖尿病

(OGTT)33%3%23%24%17%44%10%21%25%BartnikM,etal.EurHeartJ2004;25:1880–902.HuDY,etal.EurHeartJ2006;27:2573–92021/4/26109、人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20234:59:33PM11、人總是珍惜為得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯的事來懲罰自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一個人炫耀什么，說明他內心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、業余生活要有意義，不要越軌。2023/2/32023/2/303February202317、一個人即使已登上頂峰，也仍要自強不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/3高血壓住院患者2/3以上伴發糖代謝異常ChenYX,etal.JournalofHumanHypertension2008;22:346–351N=89868.7%2021/4/2612血糖水平和住院結局有關高血糖是多種疾病的危險因素危重患者死亡率心肌梗死中風手術并發癥（感染，傷口愈合延遲）2021/4/2613高血糖增加重癥患者的院內死亡率FalcigliaM,etal.CritCareMed2009;37(12):3001–30092021/4/2614ST段抬高的急性心肌梗死(STEMI)患者入院血糖水平與預后不良呈正相關病死率<4.54.5~5.55.6~7.07.1~8.58.6~11.0>11.0血糖水平(mmol/L)不同入院血糖水平的STEMI患者（n=7446）30天病死率楊艷敏等.中華醫學雜志2009;89(18):1230–1233**???與血糖4.5~5.5mmol/L相比，*P<0.05?P=0.01?P<0.012021/4/2615高血壓住院患者合并糖尿病時心血管事件發生率顯著增高*復合心血管事件：心血管死亡、非心血管死亡、心肌梗死、冠脈介入治療、冠脈旁路移植術LeeMG,etal.KoreanCircJ2009;39:243–250復合心血管事件*發生率????P＜0.001住院治療2021/4/2616合并高血糖時患者住院時間顯著延長DonnerTW,etal.MedClinNAm2008;92:407–425住院患者住院時間（天）**P＜0.012021/4/2617高血糖導致不良結果的可能機理2021/4/2618高血糖與不良結果之間的聯系:

可能的機理AmericanDiabetesAssociation.FromClementS,etal.DiabetesCare.

2004;27:553–591.免疫功能失調感染疾病傳播反應O2

類,氧自由基多次級中間物轉移因子應激代謝反應↑應激激素和肽血糖胰島素FFA酮癥乳酸細胞損傷/凋亡炎癥

組織損害

組織改變/傷口修復

酸毒癥

梗死形成/缺血性梗死住院時間延長

殘疾死亡2021/4/2619

院內血糖的控制現狀2021/4/2620美國住院患者血糖控制狀況患者比例連續兩天血糖≥10mmol/L連續三天血糖≥10mmol/LBoordJB,etal.JournalofHospitalMedicine2009;4(1):35–44美國24個州、37家醫院、1718例院內血糖控制情況2021/4/2621國內數家醫院院內糖尿病的控制資料血糖控制不佳（HbA1c>=6.5%）的比例胰島素(n=223)胰島素+OAD(n=59)OAD(n=140)生活方式(n=27)#*#*?#*?#與胰島素組相比，P<0.01*與胰島素+OAD相比，P<0.01?與OAD組相比，P<0.01YanB,etal.ChinMedJ2008;121(8):677–681無干預(n=44)2021/4/2622院內血糖控制面臨的困難

——對52名住院醫生的問卷調查調查對象來自：內科44%普外科25%家庭醫學科17%其他（如泌尿科、神經科）14%Top5mostfrequentlyCookCB,etal.EndocrPract2007;13(2):117–125心臟ICU病房中血糖控制的障礙：最常見：Therapeuticreluctance（忽視住院患者血糖控制）其次：Titrationofmedication（治療不充分），害怕發生低血糖及胰島素使用經驗不足是常見原因2021/4/2623問卷調查表明院內血糖管理的障礙因素中最常見的5個依次為:1.對最佳胰島素類型或治療方案的認知不足(63%),2.患者病程長短的不可預測性(44%)，3.低血糖風險(42%)，4.不明確如何調整胰島素劑量(40%),5.患者飲食和進餐時間的不可預測性(40%)。2021/4/2624實踐:院內血糖管理對策,目標2021/4/2625比利時Leuven研究1評價危重患者強化胰島素治療的意義2021/4/2626重癥手術患者的強化胰島素治療前瞻性、隨機和對照研究常規組：血糖>215mg/dL（11.9mmol/L），采用胰島素治療強化組：血糖>110mg/dL（6.1mmol/L），采用胰島素治療并且血糖維持在80–110mg/dL（4.4-6.1mmol/L）研究對象：2000.2.2~2001.1.18之間，外科監護病房的1548例病人設計：人數血糖控制目標強化治療組76580～110mg／dl（4.4-6.1mmol/L）常規治療組783180～200mg／dl（10-11.1mmol/L）vandenBergheG,etal.NEnglJMed.2001;345:1359–13672021/4/2627危重手術患者強化胰島素治療：

發病率和死亡率均明顯改善強化治療達到80–110mg/dL的血糖范圍，減少死亡率(-34%)、敗血癥(-46%)、透析(-41%)、輸血(-50%)和多元神經疾病(-44%)降低率

(%)死亡敗血癥透析多元神經疾病輸血34%46%41%44%50%N=1,548vandenBergheG,etal.NEnglJMed.2001;345:1359–13672021/4/2628強化治療減少ICU患者的住院天數需要在ICU住院2周以上的患者減少39％＊P=0.003＊＊P=0.01ICU住院天數151231287020406080100120140住院大于5天住院大于14天患者常規治療組強化治療組vandenBergheG,etal.NEnglJMed.2001;345:1359–13672021/4/2629住進監護病房后天數住進病房后天數住院生存率（%）ICU中的生存率（%）強化治療增加ICU及住院患者的生存率轉出ICU患者生存率住院患者生存率vandenBergheG,etal.NEnglJMed.2001;345:1359–13672021/4/2630Leuven-1研究結論強化胰島素治療將血糖維持在不超過110mg／dl(6.1mmol/l)的水平顯著降低外科監護病房中死亡率減少住院死亡率減少并發癥發生率減少ICU患者住院天數vandenBergheG,etal.NEnglJMed.2001;345:1359–13672021/4/2631危重病人強化胰島素治療的RCT數據(>200隨機病例)MoghissiES,etal.DiabetesCare.2009;32(6):1119–11312021/4/2632NICE-SUGAR研究：有不同的發現2021/4/2633NICE-SUGAR研究：

強化控糖組90天死亡率增加生存率隨機后時間（天）強化血糖控制組傳統血糖控制組P=0.03NICE-SUGARStudyInvestigators.NEnglJMed.2009;360:1283–12972021/4/2634NICE-SUGAR研究：

強化控糖組低血糖發生率明顯增加7%6%5%4%3%2%1%0.5%6.8%傳統血糖控制組組強化治療組低血糖發生率（p<0.001）NICE-SUGARStudyInvestigators.NEnglJMed.2009;360:1283–12972021/4/2635兩組患者的ICU住院天數、總的住院天數及住院期間的死亡率等均無統計學差異，強化治療組患者90d死亡率反而高于常規治療組(27.5%vs24.9%,P=0.02)。

2021/4/2636低血糖使全因死亡率增加以色列14670例冠心病患者的8年死亡率隨訪研究FismanEZ,etal.EuropeanJournalofCardiovascularPreventionandRehabilitation2004;1:135–1432021/4/2637強化治療帶來低血糖發生率增加試驗T2DM患者平均治療時間結束時的HbA1c（%）低血糖年發生率（%）常規強化常規強化UKPDS新診斷10+7.97.00.71.4-1.8磺脲類±胰島素Steno-2伴微量白蛋白尿13.38.07.7≈1≈1ADVANCE老年CV高危5+0.7VADT老年CV高危6+8.46.9≈1.6≈4ACCORD老年CV高危3.5+4.62021/4/2638VADT研究：低血糖是糖尿病心血管預后的主要危險因素之一復合終點包括：心肌梗死、卒中、新發充血性心力衰竭或原有心力衰竭的加重、因缺血性壞疽截肢的、創傷性冠狀動脈介入或外周血管疾病、心血管原因死亡低血糖HbA1c病程年齡心血管病史ORp值01234p<0.001p<0.001p<0.0014p<0.0024p<0.0180心血管不利因素心血管保護因素n=1791隨訪5~7.5年數據來源：ADA2008年會2021/4/2639NICE-SUGAR研究基線和控制目標不一樣納入來自42家醫院的6104名ICU患者(37%外科ICU，63%內科ICU)。所有患者在入院時隨機接受常規胰島素治療(血糖＞10.0mmol/L時開始接受持續靜脈輸注胰島素,血糖控制目標為8.0-10.0mmol/L)，或強化治療(血糖＞6.0mmol/L時開始接受持續靜脈輸注胰島素，血糖控制目標為4.5-6.0mmol/L)。2021/4/2640高血糖，而非低血糖是住院患者目前面臨的問題CookCB,etal.JHospMed.2007;2:203–211CookCB,etal.JofDiabetesScienceandTechnology2008;2(6):925-9312021/4/2641AACE/ADA2009年共識：

不可忽視危重病人和非ICU病人的血糖控制在對多種情況的住院病人進行的大量研究基礎上，對高血糖不加以控制很明顯與不良預后有關盡管在較大數量的接受強化胰島素治療（BG目標為80~110mg/dl[4.4~6.1mmol/L]）的患者中觀察到嚴重低血糖事件，但這種風險很可能通過放寬控制目標、改進和標準化治療方案和醫生的謹慎執行而降至最低較之未控制的高血糖，對病人預后主要的有益作用或許源于比80~110mg/dl更高的強化降糖目標MoghissiES,etal.DiabetesCare.2009;32(6):1119–11312021/4/2642AACE/ADA2009年院內血糖控制目標危重患者：7.8-10mmol/L非危重患者：餐前<7.8mmol/L隨機<10mmol/LMoghissiES,etal.DiabetesCare.2009;32(6):1119–11312021/4/2643控制院內高血糖臨床推薦靜脈胰島素治療為危重患者的首選皮下胰島素治療為非危重患者的首選大部分患者不適合使用口服降糖藥MoghissiES,etal.DiabetesCare.2009;32(6):1119–11312021/4/2644糖尿病合并妊娠血糖控制目標（ADA2010）2021/4/2645住院高血糖的胰島素治療2021/4/2646由于進食狀況和其他治療情況不斷變化，住院患者的降糖治療方案需要更為靈活生理性胰島素治療方案是更好的選擇WesorickD,etal.JHospMed.2008;3(Suppl5):17-282021/4/2647正常胰島素分泌與血糖的關系2001000789101112123456789InsulinGlucosea.m.p.m.7550250BasalinsulinInsulin(μU/mL)Glucose(mg/dL)TimeofDay2021/4/2648餐時+基礎胰島素進行胰島素強化治療

——最生理的胰島素治療方案Bestpractice&researchclinicalgastroenterogy2002;3(16):475－492餐時胰島素可以以任意比例與基礎胰島素聯合，為患者提供更生理的個體化治療2021/4/2649基礎-餐時胰島素強化治療：

減少血糖波動，更有助預防慢性并發癥4:0016:0020:00

24:004:00早餐午餐晚餐8:0012:008:00基礎胰島素餐時胰島素餐時胰島素餐時胰島素血漿胰島素基礎——餐時胰島素強化治療：更好的控制HbA1c，減少HbA1c波動餐時胰島素可與基礎胰島素以任意比例配合應用，更好減少日內血糖波動速效胰島素類似物模擬胰島素早時相分泌，更好的減少日內血糖波動MayfieldJA.AmericanFamilyPhysician2004;70(3):399-5002021/4/2650常用的人胰島素有不足短效胰島素：餐后早期高血糖餐前低血糖注射時間不方便中效胰島素：基礎胰島素提供不完全形成胰島素峰導致低血糖生物學利用度變異大2021/4/2651胰島素及其類似物作用時間basalinsulinanalogue2021/4/2652胰島素類似物的優勢速效胰島素類似物更好控制餐后血糖提供更方便靈活的給藥時間減少低血糖超長效胰島素類似物:提供平穩的基礎胰島素水平減少低血糖預混胰島素類似物:保留了速效胰島素類似物的特點，同時提供基礎胰島素分泌2021/4/2653(2010中國2型糖尿病防治指南)胰島素強化2021/4/2654門冬胰島素模擬餐時胰島素分泌模式01020304050607006:0009:0012:0015:0018:0021:0024:0003:0006；00胰島素(mU/l)生理性胰島素分泌皮下注射門冬胰島素+NPH進餐J.Brange,etal.AdvancedDrugDeliveryReviews1999;35:307-335一天的時刻晚餐NPH早餐午餐速效胰島素類似物在餐時/餐后給藥的優勢使得能夠更好的根據患者的進食量調整胰島素劑量，更好的避免低血糖的發生2021/4/2655門冬胰島素和人胰島素強化治療內科危重癥高血糖患者比較MDICSII門冬胰島素+基礎胰島素人胰島素+基礎胰島素門冬胰島素人胰島素186例內科危重癥患者，胰島素強化治療7天，血糖控制目標：4.4-8.3mmol/L黃武,劉幼碩等.中華糖尿病雜志.2009;1:341-5.2021/4/2656時間(h)00612181.02.0Kleinetal.DiabObesMetab2007;9:290–9Heiseetal.Diabetes2004;53:1614–20地特胰島素藥效學作用曲線平穩，作用時間24小時地特胰島素甘精胰島素0.4U/kg0.3IU/kg

NPH胰島素2型糖尿病葡萄糖輸注率(mg/kg/min)2021/4/2657黃武,劉幼碩等.中華糖尿病雜志.2009;1:341-5.類似物更好控制血糖，低血糖更少2021/4/2658黃武,劉幼碩等.中華糖尿病雜志.2009;1:341-5.2021/4/2659門冬胰島素+地特胰島素VS人胰島素+NPH研究方法：隨機、開放、平行研究按1:1比例隨機接受門冬胰島素+地特胰島素和NPH胰島素+人胰島素治療比較兩種治療方案的有效性和耐受性。595位1型糖尿病患者（20～84歲）門冬胰島素+地特胰島素組人胰島素+NPH胰島素組治療18周Hermansenetal.Diabetologia.2004;47:622-6292021/4/2660門冬胰島素+地特胰島素常規人胰島素+NPHP<0.001Hermansenetal.Diabetologia2004;47:622-629地特胰島素配合門冬胰島素

更平穩的血糖譜2021/4/2661地特胰島素配合門冬胰島素

更好改善HbA1c水平門冬胰島素+地特胰島素NPH+常規人胰島素n=595HermansenK,etal.Diabetologia.2004;47:622-62918周時兩組平均HbA1c相差0.23%2021/4/2662聯合應用降低低血糖發生風險Hermansenetal.Diabetologia.2004;47:622-629低血糖

次數／患者／年0204060全部低血糖事件夜間低血糖事件門冬胰島素+地特胰島素

人胰島素+NPH風險降低55%***P=0.036**P0.0011型糖尿病患者n=5959.2風險降低21%*2021/4/2663門冬胰島素+地特胰島素NPH+常規人胰島素地特胰島素配合門冬胰島素：

顯著降低全部及夜間低血糖風險HermansenK,etal.Diabetologia.2004;47:622-6291型糖尿病患者n=595，t=18周2021/4/2664基礎-餐時胰島素方案：

更精細模擬生理，有效且安全特殊情況下胰島素的應用初診糖尿病患者的高血糖圍手術期感染胰島素類似物聯合應用是個較好的治療選擇2021/4/2665門冬胰島素：全天總量的20%早餐前*地特胰島素配合門冬胰島素治療方案，

如何起始及調整劑量？未應用過胰島素治療：0.5U/kg/天正在應用其他胰島素治療方案：全天胰島素總量不變門冬胰島素：全天總量的20%午餐前*門冬胰島素：全天總量的20%晚餐前*地特胰島素：全天總量的40%睡前**如需要可餐后立即使用潘長玉主譯.Joslin糖尿病學.北京:人民衛生出版社,2005:5,p6842010版中國2型糖尿病防治指南根據睡前和三餐前后血糖水平分別調整睡前和三餐前的胰島素用量，每3－5天調整一次，每次調整1－4單位起始劑量劑量分配劑量調整2021/4/2666

總結從ACP指南的美國及中國國內廣泛存在住院患者過高血糖嚴重高血糖常伴有更高的死亡率和并發癥控制高血糖的同時應避免低血糖的發生住院患者的高血糖控制目標應該個體化胰島素類似物聯合應用有效控制住院患者血糖，顯著降低低血糖的發生率2021/4/2667謝謝！2021/4/26689、人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。03-2月-2303-2月-23Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。***2/3/20234:59:33PM11、人總是珍惜為得到。03-2月-23**Feb-2303-Feb-2312、人亂于心