1、分類2、化學結構、共性3、各藥特點二.氨基糖苷類抗生素SelmanA.

Waksman⑵分類鏈霉素streptomycin妥布霉素tobramycin卡那霉素kanamycin大觀霉素spectinomycin新霉素neomycin慶大霉素

gentamicin小諾霉素micronomicin阿司米星

astromicin西索米星sisomicin天然來源aminoglycosides半合成阿米卡星

amikacin地貝卡星dibekacin阿貝卡星arbekacin

半合成奈替米星

netilmicin依替米星etilmicin異帕米星isepamicin2、化學結構氨基糖氨基環(huán)醇苷鍵1、共性⑴抗菌作用及機制⑵病原菌耐藥機制⑶氨基糖苷類抗生素不良反應⑴氨基糖苷類﹒抗菌作用aminoglycosides﹒antibacterial

effects

抗菌譜(antibacterialspectrum)：1.對需氧G-桿菌作用強大；大部分對銅綠假單胞菌有效（鏈霉素、卡那霉素除外）2.對G+、G-球菌有一定抗菌作用3.少數(shù)對結核桿菌有抗菌作用（鏈霉素、卡那霉素）4.對需氧菌有效，對厭氧菌無效，（厭氧菌天然耐藥）

⑴氨基糖苷類﹒抗菌機制Aminoglycosidesantibacterialmechanisms

肽鏈延伸階段起始階段終止階段RAPAPaminoglycosidesaminoglycosdes﹒antibacterialmechanisms

氨基糖苷類﹒抗菌機制抑制細菌蛋白質合成起始階段：抑制70S起始復合物形成肽鏈延伸階段：造成mRNA密碼錯譯，合成異常、或無功能的蛋白質終止階段：阻止肽鏈的脫落和核糖體循環(huán)aminoglycosdes﹒antibacterialmechanisms

氨基糖苷類﹒抗菌機制aminoglycosides與核糖體30S亞基結合干擾細菌蛋白合成的全過程⑴氨基糖苷類﹒抗菌機制aminoglycosdes﹒antibacterialmechanisms

干擾細菌細胞膜的通透性破壞細菌體屏障保護作用G-cellenvelope⑴氨基糖苷類﹒抗菌機制aminoglycosides﹒antibacterialmechanisms

干擾細菌胞漿膜通透性通過離子吸附作用于菌體表面,造成細胞膜缺損,使細胞膜通透性增加,

細胞內鉀離子、腺嘌呤核苷酸、酶等重要物質外漏,從而導致細菌死亡。⑴氨基糖苷類﹒抗菌機制aminoglycosdes﹒antibacterialmechanisms

抑制細菌蛋白質合成全過程干擾細菌胞漿膜的通透性⑵氨基糖苷類﹒耐藥性aminoglycosides﹒resistance

靶位改變膜對藥物通透性降低產生鈍化酶：如磷酸轉移酶、核苷轉移酶、乙酰轉移酶G-cellenvelope抗藥性研究新進展-1復旦大學歷經(jīng)3年多艱辛，在耐藥性病原菌中首次發(fā)現(xiàn)了一種由氨基糖苷類抗生素藥物調控的新型“核糖開關”，該“開關”對控制此類抗生素的“耐藥性”有重大作用。終于發(fā)現(xiàn)兩個“破壞分子”氨基糖苷乙酰轉移酶和氨基糖苷腺苷酰轉移酶編碼基因的“5’非翻譯區(qū)RNA序列”區(qū)域存在核糖開關元件。它能夠“一對一”地識別氨基糖苷類抗生素，并與之結合，從中“搗亂”，改變核糖開關的自身結構，誘導相應耐藥基因的表達。產生耐藥性。

⑶氨基糖苷類抗生素不良反應aminoglycosides﹒adversereactions耳毒性ototoxicity腎毒性nephrotoxicity神經(jīng)肌肉接頭阻斷

neuromuscularblockade過敏反應allergy1、耳毒性；前庭功能損害損害耳蝸聽神經(jīng)新霉素>卡那霉素>阿米卡星>慶大霉素>妥布霉素>鏈霉素“千手觀音”21名聾人演員中有18人是因藥致聾2、腎毒性nephrotoxicity

損傷腎近曲小管上皮細胞表現(xiàn)：蛋白尿，管型尿、血尿、腎功能不良新霉素>卡那霉素>慶大霉素>阿米卡星>妥布霉素>鏈霉素>奈替米星

3、神經(jīng)肌肉接頭阻斷

neuromuscularblockade

多在胸、腹腔給藥時產生；大量、快速靜脈滴注時易引起發(fā)生率：新霉素>鏈霉素>阿米卡星>卡那霉素>慶大霉素>妥布霉素

過敏：以鏈霉素過敏反應最明顯過敏反應發(fā)生率不如青霉素G高，但休克、死亡率高于青霉素Ｇ皮試準確性不如青霉素Ｇ治療：腎上腺素+鈣劑氨基糖苷類抗生素導致耳聾和腎功能損壞將有“解藥”

氨基糖苷類抗生素進入內耳的機制可能通過鈉依賴性葡萄糖協(xié)同轉運蛋白“偷渡”到內耳以及腎臟，殺死內耳和腎臟細胞，導致耳聾和腎功能損壞。美國斯特格實驗室研究人員，在細胞和動物實驗中，鈉依賴性葡萄糖協(xié)同轉運蛋白抑制藥物能抑制15%的慶大霉素吸收。依賴性葡萄糖協(xié)同轉運蛋白在內耳分布比較少，抑制劑對氨基糖苷類抗生素的腎臟毒性抑制作用更為明顯。此類抑制藥物很有潛力開發(fā)成保護耳朵不受氨基糖苷類抗生素的傷害的藥物，以挽救病人的聽力。

科技日報

2014年5月9日3、各藥特點⑴鏈霉素理化性質、制備⑵卡那霉素⑶慶大霉素⑷妥布霉素⑸阿米卡星鏈霉素分子中有三個堿性基團，其中兩個是鏈霉胍上的強堿性胍基（pK=11.5），第三個是葡萄糖胺上的弱堿性甲氨基（pK=7.7）。①化學結構名稱R1R2R3R4鏈霉素CHOCH3CH3H雙氫鏈霉素CH2oHCH3CH3H甘露糖鏈霉素CHOCH3CH3D-甘露吡喃糖鏈霉素族結構鏈霉素(streptomycin)：第一個用于臨床的氨基糖苷類抗生素，亦是第一個抗結核藥。治療結核病、鼠疫、百日咳、細菌性痢疾、泌尿道感染和有G﹣引起的其它感染副作用：易引起過敏反應，引起前庭功能障礙和聽覺喪失，但腎毒性少見。②鏈霉素理化性質酸堿性：強堿性；溶解性：含有親水性基團，易溶于水，難溶于有機溶劑；鏈霉素鹽酸鹽易溶于甲醇、難溶于乙醇；但硫酸鹽在甲醇中也很難溶解。P448③

鏈霉素理化性質穩(wěn)定性：1、鏈霉素比較穩(wěn)定，含水量3%的成品在室溫下放置兩年，活性無顯著變化；但鏈霉素游離堿或鹽吸收空氣中的水分而潮堿，穩(wěn)定性下降。2、鏈霉素水溶液比較穩(wěn)定，但其穩(wěn)定性受溫度和PH影響較大3、硫酸鹽水溶液在PH4-7時，室溫放置數(shù)周，冰箱中保存3個月，活性無變化；70℃加熱半小時，對活性無影響；100℃加熱10分鐘，活性降低50%；PH4.0-4.5最穩(wěn)定。④鏈霉素的制備（離子交換法）影響工藝的因素1.發(fā)酵液的過濾處理.2樹脂的吸附、洗脫.3活性炭脫色、低溫濃縮⑵卡那霉素-理化性質

臨床上使用的主要成分是卡那霉素A（因為毒性較高，B＜5%，C含量極微）。白色、類白色粉末，味苦，有吸濕性，易溶于水，不溶于有機溶劑。穩(wěn)定性：PH2～11范圍內較穩(wěn)定，PH6～8加熱煮沸，活力可維持30min;暴漏陽光中變黑，效價沒有影響。抗菌譜：卡那霉素與鏈霉素類似，對多數(shù)常見G-菌和結核桿菌有效。臨床應用：僅與其他抗結核病藥物合用，治療有耐藥性的結核桿菌患者。⑶慶大霉素

慶大霉素主要用于綠膿桿菌、大腸桿菌、痢疾桿菌等革蘭陰性菌引起的感染。可與青霉素或其他抗生素合用，協(xié)同治療嚴重的球菌感染。可用于術前預防和術后感染。還可局部用于皮膚、粘膜表面感染和眼、耳、鼻部感染。

慶大霉素X2是慶大霉素多組分合成的一個關鍵中樞。慶大霉素C2、C2a和C1；慶大霉素C1a和C2b。

pathway⑷妥布霉素

妥布霉素對肺炎桿菌、腸桿菌屬、變形桿菌屬、銅綠假單孢菌的抑菌或殺菌作用較慶大霉素強；且對耐慶大霉素菌株有效，通常與青霉素類或頭孢菌素類藥物合用。可在腎臟中大量積聚。⑸阿米卡星

阿米卡星是卡那霉素的半合成衍生物。是抗菌譜最廣的氨基糖苷類抗生素。對多種氨基糖苷類抗生素滅活酶穩(wěn)定，故對耐藥菌感染仍能有效控制，常作為首選藥。β-內酰胺類聯(lián)合可獲協(xié)同作用。三.大環(huán)內酯類抗生素1、共性2、紅霉素理化性質及其制備1、共性

⑴理化性質⑵抗菌作用及機制⑶耐藥機制⑴化學結構:

由鏈霉菌產生的弱堿性抗生素（大約為pH8），；

大環(huán)內酯作為糖配體（母體），以糖苷鍵和1-3個糖分子相連；大環(huán)內酯為12，14，16元環(huán)；螺旋霉素柱晶白霉素14元大環(huán)內酯類：紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素、地紅霉素等；

16元大環(huán)內酯類：螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、麥迪霉素、羅他霉素、麥白霉素、交沙霉素、柱晶白霉素、米歐卡霉素等。柱晶白霉素⑴理化性質無色的弱堿性化合物，易溶于有機溶劑；可與酸成鹽（葡萄糖酸鹽、乳糖酸鹽、硬脂酸鹽、十二烷基硫酸鹽），其鹽易溶于水。化學性質不穩(wěn)定，在酸性條件下易發(fā)生糖苷鍵水解，在堿性條件下其內酯環(huán)易破裂。發(fā)酵過程中常產生多種結構近似、性質相仿的成分；菌種或生產工藝的不同，影響產品各組分的比例、質量。⑵抗菌作用及機制⑵抗菌作用

應用僅次于β-內酰胺類抗生素；對G+和一些G-、支原體等有較強的作用；特別是β-內酰胺類抗生素無效的支原體、衣原體等感染有效。治療艾滋病患者的弓形蟲感染。⑵抗菌機理：

抑制細菌核糖體50S亞基的形成；抑制蛋白質翻譯干擾蛋白質延伸過程；促進tRNA脫落，釋放未成熟的多肽；⑶耐藥機制①改變細胞膜滲透性;攝入減少細菌能夠改變膜成分，使進入菌體內的量減少外排增多某些細菌通過編碼基因改變細胞膜成分，是外排增多②甲基化修飾改變了核糖體靶位結構;③產生滅活酶酯酶、甲基化酶、乙酰轉移酶、磷酸化酶等，使抗生素水解／甲基化／磷酸化／乙酰化失去活性。2、紅霉素理化性質及其制備⑴紅霉素結構及組成⑵紅霉素理化性質；⑶紅霉素制備工藝⑷羅紅霉素⑴紅霉素結構及組成紅霉素：1952年發(fā)現(xiàn)的有紅色鏈霉菌產生抗生素⑵紅霉素理化性質

紅霉素為白色或類白色結晶或粉末；味苦，微有吸濕性；堿性易溶于醇類、丙酮、三氯甲烷等，酸性條件下易溶于水，在55℃熔點最小。

PH6～8時水溶液最穩(wěn)定。［預處理、過濾］⑶紅霉素制備