尿毒癥中大分子物質與相關疾病第一頁，共四十八頁，2022年，8月28日尿毒癥中大分子物質與相關疾病

尿毒癥毒素定義尿毒癥毒素分類中大分子物質與相關疾病第二頁，共四十八頁，2022年，8月28日尿毒癥毒素的定義Piorry、Heritier尿毒癥概念1840年200余種毒素尿毒癥癥狀機體代謝紊亂細胞與組織器官結構損傷與功能失常第三頁，共四十八頁，2022年，8月28日尿毒癥毒素的定義尿毒毒素蓄積腎功能凈產生氧化應激、微炎癥狀態、蛋白質修飾尿毒癥發病代謝性酸中毒、體液超負荷、電解質紊亂、蛋白質代謝終末產物蓄積、營養不良、激素失衡其它因素第四頁，共四十八頁，2022年，8月28日尿毒癥毒素的定義尿毒癥毒素的特征：潴留于尿毒癥患者體內而且其濃度水平明顯高于正常人有明確的理化性質與分子結構在體內潴留某種溶質與特異的尿毒癥癥狀明確相關采用相同的毒素濃度可以在動物模型再現尿毒癥癥狀，或組織細胞損傷現象清除體內該物質時可以減輕或緩解尿毒癥癥征第五頁，共四十八頁，2022年，8月28日尿毒癥毒素的分類目前對毒素的分類大多根據根據其分子量進行，國際國內均無統一標準常規尿毒癥毒素分為三大類:小分子物質：分子量<500Da小分子毒性物質以尿素的量最多，占“非蛋白氮”的80％或更多；胍類(甲基胍、琥珀胍酸等)、各種胺類、酚類等，也占有其重要地位。中分子物質：分子量500-5000Da大分子物質：分子量>5000Da第六頁，共四十八頁，2022年，8月28日王海燕主編的《腎臟病學》小分子物質：分子量<500D中分子物質：分子量500-10000D大分子物質：分子量>10000D尿毒癥毒素的分類第七頁，共四十八頁，2022年，8月28日根據毒素是否與蛋白結合分類：蛋白結合毒素非蛋白結合毒素根據毒素來源分類:體內正常的營養物質、穩定內環境物質、多肽激素、微量元素，因腎衰而濃度過高體內正常的代謝產物體內因腎衰而發生變化或被修飾物質細菌代謝產物由腸道進入血液尿毒癥毒素的分類第八頁，共四十八頁，2022年，8月28日尿毒癥中大分子物質中分子毒性物質體內蓄積過多的激素；正常代謝產生的中分子產物；細胞代謝紊亂產生的多肽等。歐洲尿毒癥毒素協作組提供，均為多肽或細胞因子第九頁，共四十八頁，2022年，8月28日第十頁，共四十八頁，2022年，8月28日多肽類：甲狀旁腺素、胰高血糖素、利鈉激素等蛋白質類：β2-微球蛋白、白介素、腫瘤壞死因子等被修飾的蛋白質類：氨甲酰化蛋白質或多肽、終末氧化蛋白產物、AGEs修飾蛋白質脂質類：脂質氧化終產物修飾（ALEs）的蛋白質其他：某些抑制激素活性、抑制離子轉運的未知物質尿毒癥中大分子物質第十一頁，共四十八頁，2022年，8月28日相關疾病促進尿毒癥性心血管病變的發生發展

動脈粥樣硬化：與晚期糖基化終末產物（AGEs）、晚期氧化蛋白產物（AOPP）、甲狀旁腺激素、多種細胞因子有關。

尿毒癥性心肌病變：繼發性甲狀旁腺功能亢進可致心肌成纖維細胞活化及心肌間質纖維化。

尿毒癥性心包炎：大多認為是中分子物質引起。第十二頁，共四十八頁，2022年，8月28日相關疾病抑制免疫

這類毒素包括粒細胞抑制蛋白I（GIP—I）、粒細胞抑制蛋白Ⅱ（GIP—Ⅱ）、趨化抑制蛋白（CIP）、中性粒細胞脫顆粒抑制蛋白I（DIP—I）、中性粒細胞脫顆粒抑制蛋白Ⅱ（DIP—Ⅱ）、免疫球蛋白輕鏈等。通過抑制中性粒細胞的趨化性、脫顆粒、對葡萄糖的攝取、氧化代謝等，從而發揮免疫抑制作用。

甲狀旁腺激素可增加中性粒細胞彈性蛋白酶的釋放，并影響細胞的遷移，使單核細胞的吞噬功能減弱。

第十三頁，共四十八頁，2022年，8月28日抑制免疫

第十四頁，共四十八頁，2022年，8月28日抑制免疫

第十五頁，共四十八頁，2022年，8月28日抑制免疫

第十六頁，共四十八頁，2022年，8月28日相關疾病營養不良

瘦素可引起食欲下降、營養素攝入減少、熱力消耗增加；瘦素可抑制下丘腦部位的食欲素、神經肽Y合成、分泌。第十七頁，共四十八頁，2022年，8月28日相關疾病-基因損傷基因損傷活性氧增加DNA交叉連接堿基位點DNA堿基修飾DNA單鏈和雙鏈斷裂抗氧化物、抗氧化酶自身修復尿毒癥瘦素、TNF-α等通過改變第十八頁，共四十八頁，2022年，8月28日相關疾病-基因損傷SchuppN,

HeidlandA,

StopperH.GenomicDamageinEndstageRenalDisease—ContributionofUremicToxins.Toxins(Basel).

2010Oct;2(10):2340-58.第十九頁，共四十八頁，2022年，8月28日相關疾病其他β2-微球蛋白沉積引起透析相關性淀粉樣變，甲狀旁腺激素引起腎性骨病、皮膚搔癢、神經系統功能紊亂（包括中樞與周圍神經病變）等。氨甲酰化蛋白質可引起大腦皮質功能障礙及外周神經病變；氨甲酰化的白蛋白可使藥物的生物利用度下降；氨甲酰血紅蛋白可使氧離曲線左移，氧的釋放減少，造成組織缺氧。

第二十頁，共四十八頁，2022年，8月28日相關疾病其他游離免疫球蛋白輕鏈和糖修飾蛋白糖修飾蛋白可誘導多核粒細胞的凋亡；游離IgLCS在體內潴留至少是非特異性免疫防御的減弱和尿毒癥患者感染危險性增加的部分原因。補體，尤其是D因子，可致微炎癥的產生和加速ESRD患者的動脈粥樣硬化。第二十一頁，共四十八頁，2022年，8月28日血漿中存在四種不同形式的PTH全段PTH（iPTH或1-84PTH）氨基末端PTH（N-PTH）中間段PTH（M-PTH）羧基末端PTH（C-PTH）活性形式過去常采用放免法測定iPTH，一直認為特異性高，能可靠地反映甲旁亢，而后兩種形式沒有生物活性，對臨床意義不大。甲狀旁腺素與相關疾病第二十二頁，共四十八頁，2022年，8月28日甲狀旁腺素（PTH）PTH清除減少高磷血癥低鈣血癥1,25（OH）2D3不足

腎功能衰竭合成過多生理狀態下，PTH可作用于體內多種靶組織、靶器官多種組織器官的功能紊亂與組織損傷軟組織鈣化鈣化防御心血管功能異常腎性骨病神經系統功能紊亂胰島素抵抗和高血糖癥高甘油三酯血癥免疫功能受損骨髓纖維化和骨硬化癥皮膚瘙癢性功能障礙甲狀旁腺素與相關疾病第二十三頁，共四十八頁，2022年，8月28日甲狀旁腺功能亢進高磷血癥鈣磷乘積升高心血管疾病的死亡風險加速性動脈粥樣硬化心肌鈣化損傷傳導系統結構與功能惡性心律失常血管平滑肌細胞增殖血管內膜增厚血管阻力導致心肌灌注低下心肌間質纖維化降低心肌纖維縮短的百分比、左室順應性、誘發舒張功能不全、左室射血分數與心臟指數降低甲狀旁腺素與相關疾病第二十四頁，共四十八頁，2022年，8月28日當血液中PTH>495pg/ml時，CRF患者猝死的發生率明顯升高PTH相關肽（PTH-rP）對小牛血管平滑肌細胞增殖具有抑制作用，未發生鈣化的冠狀動脈平滑肌細胞PTH-rP表達水平明顯高于發生鈣化的細胞，PTH-rP表達在動脈鈣化過程中具有重要的調節作用甲狀旁腺素與相關疾病第二十五頁，共四十八頁，2022年，8月28日PTH水平升高高磷血癥鈣磷乘積升高鈣化防御雙側對稱性淺表部位的皮膚及其皮下組織損害指（趾）尖、踝、膝或臀部皮膚表面可見紫色結節痛性斑點狀皮疹，酷似網狀青斑逐漸發展為出血與壞死、惡性潰瘍活檢病理檢查小動脈壁鈣沉積伴小葉狀脂肪壞死、鈣化和中性粒細胞、淋巴細胞及巨噬細胞浸潤多死于敗血癥或缺血性疾病甲狀旁腺素與相關疾病第二十六頁，共四十八頁，2022年，8月28日甲旁亢繼發的腎性骨病以纖維性骨炎為最常見，屬高轉換型骨病癥狀出現較晚，且無特異性周圍炎和關節炎（關節的紅、腫、熱、痛、僵硬和功能障礙）骨痛自發性骨折肌痛和肌無力自發性肌腱斷裂甲狀旁腺素與相關疾病第二十七頁，共四十八頁，2022年，8月28日PTH破壞機體免疫防御功能增加中性粒細胞彈性蛋白酶的釋放抑制白細胞化學趨化現象抑制單核細胞的吞噬過程提高淋巴細胞鈣離子內流、提高細胞內游離鈣離子水平、活化蛋白激酶，損傷細胞功能，加速細胞衰老增加尿毒癥患者的感染率與死亡率甲狀旁腺素與相關疾病第二十八頁，共四十八頁，2022年，8月28日PTH誘導或惡化腎性貧血？PTH可以抑制紅細胞生成過程阻斷促紅細胞生成素的生物效應增加紅細胞脆性，縮短紅細胞壽命半數患者在甲狀旁腺切除后血色素得到不同程的回升，骨髓病變減輕有效的1，25（OH）2D3沖擊治療可使血紅蛋白明顯回升甲狀旁腺素與相關疾病第二十九頁，共四十八頁，2022年，8月28日糖基化終末產物（Advancedglycationendproducts，AGEs）氧化應激過程中AGE產生過多腎功能不全導致腎臟清除能力低下常規血透對AGE清除能力極低AGE蓄積2微球蛋白相關淀粉樣變血脂異常血管功能失常加重動脈硬化腹膜損傷與硬化單核細胞趨化組織損傷細胞增殖器官纖維化細胞表型轉化糖基化終末產物與相關疾病第三十頁，共四十八頁，2022年，8月28日脂質過氧化產物（Advancedlipoxidationendproducts，ALEs）不飽和脂肪酸氧化應激脂質過氧化產物丙二醛ALE修飾蛋白單核細胞具有化學趨化作用刺激巨噬細胞釋放細胞因子促進滑膜細胞表達膠原酶刺激造骨細胞誘導骨質吸收誘導血管平滑肌細胞增殖刺激血小板的聚集脂質過氧化物與相關疾病第三十一頁，共四十八頁，2022年，8月28日羰基化合物Reactivecarbonylcompounds激發炎癥反應單核細胞化學趨化分泌炎癥性細胞因子血管平滑肌增殖血小板的聚集透析相關淀粉樣變動脈硬化腹膜失功能羰基化物與相關疾病第三十二頁，共四十八頁，2022年，8月28日終末氧化蛋白產物Advancedoxidationproteinproducts,AOPP

細胞功能紊亂免疫紊亂、炎性損傷微炎癥狀態氧化現象尿毒癥清除減少中性粒細胞產生增多AOPP增多DNA、蛋白質、碳水化合物、脂質氧化增多AOPP與相關疾病第三十三頁，共四十八頁，2022年，8月28日補體成分D因子透析膜表面補體活化微炎癥狀態動脈粥樣硬化炎癥因子產生？補體成分D因子補體與相關疾病第三十四頁，共四十八頁，2022年，8月28日血透過程中補體活化途徑在人工物質表面補體的活化決定其理化特性，這個過程因補體因子D的不斷聚積而不斷放大終末期腎病患者因為內毒素的作用而處于一種微炎癥狀態，這反過來可以惡化補體活化誘導的組織與器官損傷，內毒素的來源很可能與機體的防御機制低下而反復出現感染過程，或受到內毒素污染的透析液通過生物膜進入體內來源于血膜反應的炎癥反應信號直接轉導至血管系統補體活化在微炎癥狀態的形成中是一個重要的參與者，而且加速了終末期腎病患動脈硬化的進展補體與相關疾病第三十五頁，共四十八頁，2022年，8月28日C3C3bC3bBC3bBbC3bBbC3bC3aHBIDBaC3(H2o)C3(H2o)BbC5C5bC5aC6C6C5bC6C5bC7C7C5bC7C9C6C8C9SC8SC9C9C9C5bC6C7C8C9C9C9C9C9C9C9cellFluidphaseSC5b-9TCCMembraneattackcomplex(MAC/TCC)Nucleophilicsyntheticsurface人工膜激活補體的旁路途徑補體與相關疾病第三十六頁，共四十八頁，2022年，8月28日臨床上主要采用的措施最大限度地提高生物相容性應用超純水透析高通量透析以清除過多的D因子補體與相關疾病第三十七頁，共四十八頁，2022年，8月28日在ESRD患者，補體系統是導致微炎癥狀態與加速性動脈硬化的重要參與者因子D的過度蓄積、補體成分合成亢進、以及CRP對補體的活化過程導致了補體系統高反應現象在人工體外血路表面間斷性補體活化現象與補體轉換，以及透析液內污染物質向血液轉移現象氧化應激與羰基化應激反應亢進補體與相關疾病第三十八頁，共四十八頁，2022年，8月28日尿毒癥與體外血路補體細胞因子肝細胞“急性期”內毒素轉移細胞感染時相延長補體PMN（O2-.)MNC(MCP,TGF…)粘附分子組織損傷CRPC3BC5C9補體系統預活化態因子D血管與心肌炎癥反應的局部反應過程血膜接觸所致炎信號轉導過程第三十九頁，共四十八頁，2022年，8月28日氨甲酰化蛋白質結構蛋白、胞漿蛋白、內質網蛋白的氨甲酰化器官正常功能受損白蛋白氨甲酰化藥物生物利用度下降大腦皮質功能、學習、記憶力下降神經系統酶和結構蛋白氨甲酰化激素、酶氨甲酰化活性下降，相應功能受損氨甲酰化蛋白與相關疾病第四十頁，共四十八頁，2022年，8月28日細胞因子（cytokines）TNF-蓄積，參與營養不良、糖尿病腎病、紅細胞生成素抵抗的病理生理過程在穩定的腹透患者患者,TNF-與KT/V間沒有關聯性，但與Ccr間存在負性相關伴有神經病變的患者其血漿中TNF-水平明顯高于無神經病變者，而且前者的殘腎Ccr水平明顯低下TNF-水平在左室肥厚的患者高于無左室肥厚者每周紅細胞生成素應用量與TNF-水平明顯正相關TNF-與血漿甘油三酯水平之間存在良好的相關性細胞因子與相關疾病第四十一頁，共四十八頁，2022年，8月28日β2-微球蛋白（β2-MG）β2-MG被羰基化終產物修飾---骨關節部位沉積----透析相關性淀粉樣。β2-MG在體內蓄積---抑制鈉鉀酶的活性---延長了神經沖動的傳導---中樞及外周神經病變---尿毒癥性腦病。β2-微球蛋白與相關疾病第四十二頁，共四十八頁，2022年，8月28日瘦素一種脂肪細胞分泌的對調節代謝具有重要生物活性的多肽激素。通過中樞作用于抑制食欲的神經肽Y的分泌---抑制食欲，減少食量。瘦素可能與營養不良、血壓升高、代謝紊亂、炎癥和粥樣硬化相關。基因損傷瘦素與相關疾病第四十三頁，共四十八頁，2022年，8月28日血液凈化對中大分子的清除單純HD治療只能清除游離的未與蛋白結合的尿毒癥毒素，而對于對分子質量大于500Da的中大分子及蛋白結合類毒素不能清除，因此單純HD治療對蛋白結合尿毒癥毒素的清除率較低；高通量HD提高了透析膜的孔徑及濾過系數，增加了對流的效率，同時高通量透析膜具有一定的吸附作用，因此對中分子及部分蛋白結合毒素有一定的清除率，但效率較低；樹脂吸附劑具有多孔、吸附速度快、容量大和機械強度高的優點，因此推測對于大分子及蛋白結合類毒素的清除效果更好，初步研究提示樹脂型灌流器對蛋白結合類毒素有一定的清除效應，但清除效率仍達不到HD對小分子物質的清除率。----KidneyInt,2004;65:162-741.----J