制劑分析第十五章第一節藥物制劑分析的特點為了防治和診斷疾病的需要；為了保證藥物用法和用量的準確；為了增強藥物的穩定性；為了藥物使用、貯存和運輸的方便；藥物制成制劑的目的一、為了延長藥物的生物利用度；為了降低藥物的毒性和副作用。片劑，注射劑，酊劑，栓劑，膠囊劑，軟膏劑、乳膏劑、糊劑，眼用制劑，丸劑，植入劑，糖漿劑，氣霧劑、粉霧劑、噴霧劑，膜劑，顆粒劑，口服溶液劑、口服混懸劑、口服乳劑，散劑，耳用制劑，鼻用制劑，洗劑、沖洗劑、灌腸劑，搽劑、涂劑、涂膜劑，凝膠劑，貼劑中國藥典（2005年版）二部（21種）利用物理、化學或生物測定方法對不同劑型的藥物進行檢驗分析，以確定其是否符合質量標準。制劑分析二、（一）定義符合質量標準的原料藥賦形劑、稀釋劑附加劑（穩定劑、防腐劑、著色劑）不同制劑1.檢驗項目和要求不同制劑分析的特點（與原料藥的區別）（二）例VitC原料制劑（片）[性狀]熔點，比旋度外觀顏色[鑒別]化學法，IR化學法[檢查]溶液的澄清度與顏色溶液的顏色熾灼殘渣重量差異鐵，銅，重金屬崩解時限[含量測定]碘量法碘量法一般原料藥項下的檢查項目不需重復檢查，只檢查在制備和儲運過程中產生的雜質及制劑相應的檢查項目。如：鹽酸普魯卡因注射液“對氨基苯甲酸”阿司匹林片“水楊酸”雜質檢查的項目不同阿司匹林“水楊酸”≤0.1%阿司匹林片“水楊酸”≤0.3%雜質限量的要求不同含量表示方法及合格范圍不同原料%標示量的%阿司匹林≥99.095.0～105.0VitB1≥99.0(干燥品)90.0～110.0VitC≥99.093.0～107.0肌苷98.0～102.0(干)93.0～107.0紅霉素≥920單位/g90.0～110.0片劑2.干擾組分多(要求方法具有一定的專屬性)附加成份賦形劑、穩定劑、稀釋劑、抗氧劑、防腐劑、著色劑、調味劑復方制劑復方磺胺甲惡唑碘胺甲惡唑甲氧芐氨嘧啶鹽酸氯丙嗪（含量測定）原料：非水滴定法片劑：UV法(λ測254nm)注射劑：UV法(λ測306nm)硫酸阿托品（含量測定）原料：非水滴定法片劑注射劑酸性染料比色法3.主要成分含量低(要求方法具有一定的靈敏度)制劑含量測定：強調選擇性、要求靈敏度高原料含量測定：強調準確度、精密度4.含量測定結果的計算方法不同原料藥：百分含量＝m測得量m取樣量×100％片劑：標示量的百分含量每片含量×100％＝標示量m測得量m取樣量×100％＝×平均片重標示量原料藥含量測定結果的計算1.容量分析法（1）直接滴定法（2）剩余滴定法T——滴定度，每1ml滴定液相當于被測組分的mg數

V——滴定時，供試品消耗滴定液的體積（ml）

V0——滴定時，空白消耗滴定液的體積（ml）F——濃度校正因子ms——供試品的質量95：71．非那西丁含量測定：精密稱取本品0.3630g加稀鹽酸回流1小時后，放冷，用亞硝酸鈉液（0.1010mol/L）滴定，用去20.00m1。每1ml亞硝酸鈉液（0.1mol/L）相當于17.92mg的C10H13O2N。計算非那西丁的含量為（E）A.95.55%B.96.55%C.97.55%D.98.55%E.99.72%例：精密稱取青霉素鉀供試品0.4021g，按藥典規定用剩余堿量法測定含量。先加入氫氧化鈉液(0.1mol/L)25.00ml，回滴時消0.1015mol/l的鹽酸液14.20ml，空白試驗消耗0.1015mol/l的鹽酸液24.68ml。求供試品的含量，每1ml氫氧化鈉液(0.1mol/L)相當于37.25mg的青霉素鉀。

2.紫外分光光度法（1）吸收系數法（2）對照法98：83．對乙酰氨基酚的含量測定方法為：取本品約40mg，精密稱定，置250ml量瓶中，加0.4%氫氧化鈉溶液50ml溶解后，加水至刻度，搖勻，精密量取5ml，置100ml量瓶中，加0.4%氫氧化鈉溶液10m1，加水至刻度，搖勻，照分光光度法，在257nm的波長處測定吸收度，按C8H9NO2的吸收系數()為715計算，即得。若樣品稱樣量為m(g)，測得的吸收度為A，則含量百分率的計算式為（A）A.B.C.

D.

E.例：利血平的含量測定方法為：對照品溶液的制備精密稱取利血平對照品20mg，置100ml量瓶中，加氯仿4ml使溶解，用無水乙醇稀釋至刻度，搖勻；精密量取5m1，置50ml量瓶中，加無水乙醇稀釋至刻度，搖勻，即得。供試品溶液的制備精密稱取本品0.0205g，照對照品溶液同法制備。

測定法精密量取對照品溶液與供試品溶液各5ml，各加硫酸滴定液（0.25mol/L）1.0ml與新制的0.3%亞硝酸鈉溶液1.0ml，搖勻，置55℃水浴中加熱30分鐘，冷卻后，各加新制的5%氨基磺酸銨溶液0.5ml，用無水乙醇稀釋至刻度，搖勻；另取對照品溶液與供試品溶液各5ml，除不加0.3%亞硝酸鈉溶液外，分別用同一方法處理后作為各自相應的空白，照分光光度法，在390±2nm的波長處分別測定吸收度，供試品溶液的吸收度為0.604，對照品溶液的吸收度為0.594，計算利血平的百分含量。片劑含量測定結果的計算

1.容量分析法

（1）直接滴定法（2）剩余滴定法

2.紫外分光光度法（1）吸收系數法（2）對照法

例：取司可巴比妥鈉膠囊（標示量為0.1g）20粒，除去膠囊后測得內容物總重為3.0780g，稱取0.1536g，按藥典規定用溴量法測定。加入溴液（0.1mol/L）25ml，剩余的溴液用硫代硫酸鈉液（0.1025mol/L）滴定到終點時，用去17.94ml。空白試驗用去硫代硫酸鈉液25.00ml。按每1ml溴液（0.1mol/L）

相當13.01mg的司可巴比妥鈉，計算該膠囊中按標示量表示的百分含量。

注射液含量測定結果的計算1.容量分析法（1）直接滴定法（2）剩余滴定法

Vs——供試品的體積（ml）2.紫外分光光度法（1）吸收系數法（2）對照法95：81．中國藥典（1990年版）規定維生素B12注射液規格為0.1mg／m1，含量測定如下：精密量取本品7.5m1，置25ml量瓶中，加蒸餾水稀釋至刻度，混勻，置lcm石英池中，以蒸餾水為空白，在361±1nm波長處吸收度為0.593，按為207計算維生素B12按標示量計算的百分含量為（C）A.90％B.92.5％C.95.5％D.97.5％E.99.5％例：用異煙肼比色法測定復方己酸孕酮注射液的含量。當己酸孕酮對照品的濃度為50g/ml，按中國藥典規定顯色后在380nm波長處測得吸收度為0.160。取標示量為250mg/ml(己酸孕酮)的供試品2ml配成100ml溶液，再稀釋100倍后，按對照品顯色法同樣顯色，測得吸收度為0.154。求供試品中己酸孕酮的含量為標示量的多少？

例：維生素C注射液（規格2ml：0.1g）的含量測定：精密量取本品2ml，加水15ml與丙酮2ml，搖勻，放置5分鐘，加稀醋酸4ml與淀粉指示液1ml，用碘滴定液（0.1003mol/L）滴定，至溶液顯蘭色并持續30秒鐘不褪，消耗10.56ml。每1ml碘滴定液（0.1mol/L）相當于8.806mg的C6H8O6。計算維生素C注射液的標示量%。第二節片劑和注射劑的常規檢查法一般檢查一、（一）片劑片劑是指藥物與適宜的輔料通過制劑技術壓制而成的片狀或異形片狀的制劑包衣片光亮度色澤均勻度包衣完整性1.性狀色澤光潔度片形完整性硬度素片要求外觀完整光潔、色澤均勻，并具有適度的硬度。

例取一定量片劑，鋪在白色板（或紙）上，在規定光源、光線與片劑的距離下用眼睛觀察，檢查色澤，黑點，色斑，麻點（坑），缺角，裂縫，花斑，油污等，進行程度和數量的登記。素片≤0.3g/片±7.5%＞0.3g/片±5.0%（1）規定2.重量差異藥典附錄定義每片重量與平均重量之差異糖衣片、薄膜衣片應包衣前檢查（3）規定超出限度片≤2片超出限度1倍片≤1片（2）方法

3.崩解時限藥典附錄用崩解儀測定定義固體制劑在規定的介質中崩解溶散至≤2mm的碎粒（或溶化、軟化）所需時間的限度素片≤15′薄膜衣片≤30′糖衣片≤60′腸溶衣片=120′完整(鹽酸液)≤60′崩解(緩沖液)（1）規定37℃泡騰片≤5′（15~25℃）（2）方法不合格時另取6片復試4.微生物限度規定藥典附錄微生物檢定法細菌≤1000個/g霉菌≤100個/g大腸桿菌不得檢出（二）注射劑液體制劑增加裝量藥典附錄用干燥注射器抽取檢查1.裝量檢查2.裝量差異檢查無菌粉末檢查用5瓶，復試用10瓶用分析天平精密稱定液體制劑衛生部《澄清度檢查細則和判斷標準》用傘棚式裝置檢查[WS1-362(B-121)-91]3.澄清度檢查4.無菌檢查微生物檢定法5.pH檢查用pH計檢定片劑含量均勻度和溶出度檢查二、（一）含量均勻度檢查1.定義檢查小劑量片劑、膜劑、膠囊劑或注射用無菌粉末劑中單劑含量偏離標示量的程度凡檢查此項的制劑不再檢查重量差異2.方法與計算用規定的含量測定方法分別測定10片（個）藥物，計算每片（個）的含量Xi，然后計算A+1.8S=？S=標準差計量型方案，二次抽檢法，以標示量為參照值(1)含量均勻度測定法與含量測定法相同(2)含量均勻度測定法與含量測定法不同3.判斷標準（1）A+1.80S≤15.0另取20片復試,按30片計A+1.45S≤15.0（若改變限度，則改15.0）符合規定不符合規定符合規定（2）A+S＞15.0（3）A+1.80S＞15.0,且A+S≤15.0重量差異試驗含量均勻度適用范圍普通片劑(混合均勻)小劑量片劑或教難混合均勻者檢查指標片重差異每片含量偏離標示量的程度特點簡便快速準確（二）溶出度檢查1.定義（釋放度、溶出速率）在規定的溶液里，藥物從片劑或膠囊劑等口服固體制劑中溶出的速度和程度。是一種模擬口服固體制劑在胃腸道里的崩解和溶出情況的體外試驗法主要用于難以溶解的藥物及控釋、緩釋制劑2.方法取6片（個）分別置溶出度儀的6個吊籃（或燒杯）中，37±0.5℃恒溫下，在規定的溶液里按規定的轉速操作，在規定時間內測定藥物的溶出量3.計算每片（個）溶出量相當于標示量的%4.判斷標準(1)6片的溶出量均≥Q符合規定(2)Q＞僅1片＞Q-10%平均溶出量≥Q符合規定(3)僅1片＜Q-10%另取6片復試：12片中僅2片＜Q-10%平均溶出量≥Q符合規定注射劑中不溶性微粒和油溶劑的檢查三、（一）注射劑中不溶性微粒的檢查靜脈滴注用注射液（裝量＞100ml）（二）注射劑中油溶劑的檢查酸值≤0.56碘值79~128皂化值185~200以植物油為溶劑第三節藥物制劑中常見附加劑的干擾及其排除片劑中常見賦形劑的干擾和排除一、（一）糖類干擾:氧化還原滴定排除改用氧化電位稍低的氧化劑氧化劑氧化電位KMnO4+1.51VCe(SO4)2+1.44VHNO3+0.94VFeCl3+0.77VI2+0.54V硫酸亞鐵

高錳酸鉀滴定法硫酸亞鐵片

硫酸鈰滴定法例（二）1.干擾配位滴定法OH-硬脂酸鎂排除:（1）掩蔽法以硫酸奎寧片的含量測定為例測定原理掩蔽除去Mg2＋干擾釋放金屬離子適宜pH指示劑

Al3+5～6二甲酚橙Bi3+2～3兒茶酚紫Mg2+9.7～12絡黑TpH＜9Mg2+不與EDTA反應pH＞12Mg2+Mg(OH)2（2）改變pH或指示劑2.干擾非水溶液滴定法排除（1）掩蔽法（酒石酸、草酸、硼酸等）Mg（2）提取分離法USP提取（4）蒸餾法（3）UV法硬脂酸鎂無UV吸收BP△（三）滑石粉等滑石粉、淀粉、磷酸氫鈣、硫酸鈣等1過濾法水溶性藥物2提取分離法注射劑中常見附加劑的干擾和排除二、pH值調節劑酸，堿滲透壓調節劑氯化鈉增溶劑鈣鹽，苯甲酸芐酯抗氧劑亞硫酸鈉等止痛劑苯甲醇（防腐劑）抑菌劑三氯叔丁醇，苯酚各種附加成份主藥量大，附加成份不干擾容量法或重量法測定主藥可溶于有機溶劑有機溶劑提取后測定主藥量少光譜法或色譜法可選方法（一）抗氧劑Na2SO3NaHSO3Na2S2O3

Na2S2O5VitC例VitC鹽酸異丙嗪

鹽酸氯丙嗪

干擾1UV法碘量法溴量法鈰量法亞硝酸鈉法氧化還原反應干擾2排除1加掩蔽劑丙酮或甲醛注甲醛亦是還原劑，其作掩蔽劑時，宜選氧化電位低的氧化劑測定藥物△△△△排除2加酸分解法使抗氧劑分解

排除3加弱氧化劑法H2O2、HNO3排除4提取分離法排除5改用其他方法測定如UV法原料溴量法注射液UV法(含焦亞硫酸鈉)例重酒石酸間羥胺（二）等滲溶液Na+

對離子交換法有干擾Cl-對銀量法有干擾復方乳酸鈉注射液例（三）溶劑油油中雜質甾醇、三萜類有UV吸收干擾排除（1）主藥量大，取樣量少稀釋后直接測定（以空白溶劑油作空白對照）（2）柱色譜或TLC法分離后測定（3）提取后HPLC法測定（4）容量法測定例維生素K1注射液含量測定ChP（1985）柱色譜——UV法ChP（1990）HPLC法（外標法）平均回收率98.6%RSD=0.24%（n=6）丙酸睪酮注射液含量測定USP（21）柱色譜——UV法ChP（2000）甲醇提取——HPLC法例例碘化油注射液含量測定△黃體酮注射液含量測定例ChP（2000）甲醇提取——HPLC法“移液管”停留15〃后移液管內剩余溶液為標示刻度外的體積“內容量移液管”移液管內凈體積為標示刻度內體積（四）其他1.穩定劑例10%葡萄糖酸鈣注射液氫氧化鈣、乳酸干擾配位滴定法措施*規定加入量≤5.0%含鈣量*規定本品含葡萄糖酸鈣量應為標示量的97.0～107.0%2、防腐劑苯甲酸、苯甲醇、丙二醇干擾UV法氧化還原滴定法酸堿滴定法3、溶劑水干擾非水溶液滴定法排除藥物遇熱穩定時蒸干后測定藥物遇熱會分解有機溶劑提取后測定第四節復方制劑分析復方制劑為含有兩種或兩種以上有效成分的制劑主要分析途徑：不經分離，直接測定—要求各成分互不干擾經適當處理或分離后測定—各成分間干擾較大一、不經分離直接測定法（一）在不同條件下采用同一種測定法例：復方氫氧化鋁片的含量測定處方：氧化鋁245g三硅酸鎂105g顛茄流浸膏2.6ml

制成1000片氧化鋁取本品10片，精密稱定，研細，精密稱取適量，加鹽酸2ml與水50ml，煮沸，放冷，濾過，殘渣用水洗滌；合并濾液與洗液，滴加氨試液至恰析出沉淀，再滴加鹽酸，使沉淀恰溶解，加醋酸－醋酸銨緩沖液（pH6.0）10ml，精密加EDTA-2Na滴定液25ml，煮沸10min，放冷，加二甲酚橙指示液，用鋅滴定液滴定。氧化鎂精密稱取上述細粉適量，加鹽酸2ml與水50ml，加熱煮沸，加甲基紅指示液1滴，滴加氨試液至黃色，再繼續煮沸5min，趁熱過濾，殘渣用2％氯化銨30ml洗滌；合并濾液與洗液，放冷，加氨試液10ml與三乙醇胺5ml，加絡黑T指示液，用EDTA-2Na滴定液滴定。M+YMYKMY=Al3+KMY16.11Mg2+KMY8.64pH4.5時，EDTA-2Na只滴定Al3+pH6.2時，Al3+Al(OH)

↓

pH10時,EDTA-2Na滴定的是Mg2+（二）不同分析方法測定后通過簡單計算求得各自的含量例：復方碘口服液的含量測定處方：碘50g碘化鉀100g水適量

制成1000ml碘精密量取本品1.5ml，置50ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，精密量取10ml置具塞碘量瓶中，加醋酸1滴，用硫代硫酸鈉滴定液滴定至溶液無色。碘化鉀取上述滴定后的溶液，加醋酸2ml與曙紅鈉指示液0.5ml，用AgNO3滴定液滴定至沉淀由黃色轉變為玫瑰紅色，取（VAgNO3－VNa2S2O3）計算。（三）采用專屬性較強的方法測定各組分的含量

例：葡萄糖氯化鈉注射液旋光分光光度法測葡萄糖的含量銀量法測NaCl的含量

差示分光光度法雙波長和三波長分光光度法解聯立方程法吸收度比值法導數分光光度法正交函數分光光度法（四）計算分光光度法雙波長分光光度法阿司匹林、非那西丁復方制劑中阿司匹林的測定阿司匹林、非那西丁復方制劑中非那西丁的測定二、經分離后測定各成分的含量常用的分離手段：提取分離法

色譜法：柱色譜、TLC、HPLCGC（一）提取分離后分別測定以復方阿司匹林片為例阿司匹林非那西丁咖啡因性質酸性水中不溶中性水中不溶弱堿性溶于稀酸方法兩步滴定法亞硝酸鈉滴定法剩余碘量法（二）柱分配色譜－UV法以復方阿司匹林片為例AOH-CH+硅藻土硅藻土PAUV或其他方法(中和法→剩余堿量法)P蒸干→溶解→UVCUV或其他方法(蒸干→溶解→碘量法)（三）TLC－薄層掃描

（四）HPLC復方制劑的常用方法（五）GC96:134.藥物制劑的檢查中

A、雜質檢查項目應與原料藥的檢查項相同

B、雜質檢查項目應與輔料的檢查項相同

C、雜質檢查主要是檢查制劑生產、貯存過程中引入或產生的雜質

D、不再進行雜質檢查

E、除雜質檢查外還應進行制劑學方面的有關檢查12．片劑中含有硬脂酸鎂(潤滑劑)干擾配位滴定法和非水滴定法測定其含量，消除的方