ALK突變陽性的NSCLC治療現狀及展望返回目錄2021/4/261精品PPT歡迎下載可修改目錄非小細胞肺癌的個體化治療及分子靶向治療研究ALK的發現、發展史及ALK陽性NSCLC流行病學特征克唑替尼的作用機制及臨床數據4.克唑替尼在非小細胞肺癌中的耐藥性及應對策略2021/4/262精品PPT歡迎下載可修改個體化治療是指以標準化的生物標記物來識別是否存在某種疾病特定的控制腫瘤生長的基因或基因譜，以此確定針對特異性靶點的治療方法

。分子靶向治療開啟了非小細胞肺癌個體化治療的新時代1.非小細胞肺癌的個體化治療:

一種新思路2021/4/263精品PPT歡迎下載可修改NSCLC的致癌驅動因子。2021/4/264精品PPT歡迎下載可修改EGFR基因突變檢測開創了肺腺癌個體化治療的新時代

2021/4/265精品PPT歡迎下載可修改*不吸煙指<100支煙；少吸煙指戒煙≥15年和吸煙≤10包年**最大6個周期；易瑞沙進展的患者給予卡鉑/紫杉醇治療卡鉑(AUC5或6)紫杉醇200mg/m2每3周方案**

入組患者IIIB/IV期NSCLC具有可測量病灶既往未接受化療年齡≥18歲腺癌不吸煙或少吸煙*生存預期≥12周PS0-2終點主要終點：PFS(非劣效性)次要終點緩解率總生存生活質量疾病相關癥狀安全性和耐受性探索性終點生物標記物易瑞沙250mg/dIPASS:里程碑式的研究71.2%47.3%1.1%23.5%2021/4/266精品PPT歡迎下載可修改2021/4/267精品PPT歡迎下載可修改MokTS,etal.NEJM2009;361:947-957.吉非替尼卡鉑/紫杉醇突變陽性患者突變陰性患者23.5%47.3%71.2%1.1%IPASS研究2021/4/268精品PPT歡迎下載可修改NSCLC的分子靶向治療藥物進展小分子表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑：吉非替尼(Gefitinib)；厄羅替尼(Erlotinib)；埃克替尼抗EGFR的單抗：西妥昔單抗(Cetuximab)血管內皮生長因子受體抑制劑：Bevacizumab(Avastin)抗人表皮生長因子受體-2（HER2）:赫賽汀間變性淋巴瘤激酶（ALK）及c-Met、ROS-1多重抑制劑：克唑替尼2021/4/269精品PPT歡迎下載可修改2.ALK的發現、發展史及ALK陽性NSCLC

流行病學特征

2021/4/2610精品PPT歡迎下載可修改9、人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20234:36:35PM11、人總是珍惜為得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯的事來懲罰自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一個人炫耀什么，說明他內心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、業余生活要有意義，不要越軌。2023/2/32023/2/303February202317、一個人即使已登上頂峰，也仍要自強不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/3間變性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因是繼EGFR基因突變后在NSCLC中發現的又一具有針對性靶向藥物治療的腫瘤驅動基因。針對ALK融合基因的靶向治療藥物-克唑替尼，是肺腺癌個體化治療方面的又一重要發現，極大改善了該亞型患者的預后。2021/4/2612精品PPT歡迎下載可修改在淋巴瘤中發現ALKALK

最早是在間變性大細胞淋巴瘤（ALCL)的一個亞型中被發現的，因此定名為間變性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphomakinase，ALK）。

ALK融合到核磷蛋白的N-末端部分(NPM-ALK)導致組成性激活。Morrisetal.,Science1994;263:1281-1284Mathewetal.Blood1997;89:1678-16852021/4/2613精品PPT歡迎下載可修改以克唑替尼進行個體化治療:研發歷程部分緩解：ALK+非小細胞肺癌,在ALCL中發現NPM-ALK融合PROFILE1001:

首次用于患者發現克唑替尼20062005200919942007在非小細胞肺癌中發現EML4-ALK

融合201020112008克唑替尼被FDA批準優先審評(2011年5月)克唑替尼獲得美國FDA批準(2011年8月)2021/4/2614精品PPT歡迎下載可修改ALK陽性NSCLC流行病學特征研究結果顯示EML4-ALK

融合出現在大約3-5%的非小細胞肺癌中，具體因研究的人群和使用的ALK

檢測方法的不同而有所差別。多見于非吸煙、較年輕的腺癌患者。通常情況下，EML4-ALK

融合與EGFR

突變或KRAS

突變相互排斥，但也有報告發現EML4-ALK

融合與這些突變共存的病例。其組織學特點以產生粘液為特征，在西方人多為含印戒細胞的實性生長方式，而在亞洲人多以腺泡狀生長方式。2021/4/2615精品PPT歡迎下載可修改

3.克唑替尼的作用機制和臨床數據2021/4/2616精品PPT歡迎下載可修改作用機制:競爭性ATP抑制劑主要靶點:ALK、c-Met、ROS12011年8月26日美國FDA批準用于ALK陽性非小細胞肺癌克唑替尼在ALKATP結合部位Pfizer,dataonfile2021/4/2617精品PPT歡迎下載可修改克唑替尼的作用機制配體ALK受體細胞外細胞內正常ALK信號細胞外永久擴增和凋亡抑制細胞外克唑替尼抑制EML4-ALK融合蛋白病理性

ALK信號克唑替尼

作用模式

配體與ALK結合后，擴增和存活由于與EML4融合，ALK激酶區異常激活Pleiotrophin?

Midkine?2021/4/2618精品PPT歡迎下載可修改00%20%40%60%80%100%總生存期(年)1234

ALK

克唑替尼

(n=30)

ALK

對照

(n=23)存活中位數,月

NR

6

1年存活率,%

70

44

WT/WT對照

(n=125)1147二線/三線克唑替尼2年存活率,%

55

12

32HR=0.49,p=0.02Shawetal.,ASCO2011;Abs#7507克唑替尼組與對照組（未使用克唑替尼）在ALK陽性非小細胞肺癌患者的存活比較2021/4/2619精品PPT歡迎下載可修改NCCN指南將ALK與EGFR共同列入NSCLC指導治療2021/4/2620精品PPT歡迎下載可修改4.克唑替尼在非小細胞肺癌中的耐藥性及應對策略2021/4/2621精品PPT歡迎下載可修改克唑替尼的耐藥性概述治療最終會產生耐藥性耐藥機制可能是多樣的ALK融合基因拷貝數增加旁路的激活可造成ALK信號短路、或致癌基因依賴丟失

（如EGFR、IGF-1R、MET)-腫瘤的異質性克唑替尼的耐藥性和不同耐藥機制發生頻率尚待研究耐藥性可能存在于局部克隆而非整體，

克唑替尼在疾病進展后可能仍然有臨床效果2021/4/2622精品PPT歡迎下載可修改克服ALK+NSCLC獲得性耐藥的策略第二代ALK抑制劑

LDK378、AP261113和CH5424802的前期臨床數據顯示這些藥物對于克唑替尼耐藥的患者仍具有活性。第二代ALK抑制劑對于仍依賴ALK信號通路作為驅動基因的腫瘤也許是最佳選擇。合理的聯合治療或化療對于尚存在信號旁路激活所導致的耐藥，聯合其他信號傳導通路抑制劑有可能改善療效。具有前景的包括：ALK抑制劑聯合熱休克蛋白90（HSP90）抑制劑/MEK抑制劑/mTOR抑制劑/EGFR抑制劑。2021/4/2623精品PPT歡迎下載可修改

肺原發印戒細胞癌(SRC)臨床病例分享2021/4/2624精品PPT歡迎下載可修改前言

印戒細胞癌（SRC）是一種特殊類型的粘液分泌型腺癌，常發生于胃腸道、乳腺、膀胱等部位，而肺臟原發的SRC卻非常罕見，國外報道占肺腺癌的0.14-1.9%，目前國內只有屈指可數的散在個案報道。2021/4/2625精品PPT歡迎下載可修改前言原發于肺的SRC于1973年由日本學者首次提出，但多年來在該病的認識僅限于其臨床罕見，惡性度高，易發生侵襲和轉移，預后極差。由于對常規的放化療均不敏感，至今尚無標準化療方案。2021/4/2626精品PPT歡迎下載可修改前言對于非小細胞肺癌（NSCLC），針對特定的靶點開展個體化治療已成為現實，EML4-ALK融合基因于2007年開始見諸NSCLC相關研究報告，并成為近年靶向研究的新寵。2012NCCN-NSCLC指南提出，對于晚期腺癌、大細胞癌、NSCLCNOS的患者推薦進行ALK檢測，對于ALK陽性的NSCLC患者，一線可選擇克唑替尼。2021/4/2627精品PPT歡迎下載可修改前言國外研究對EML4-ALK融合基因陽性的肺癌患者的病理學特征進行了亞組分析，發現伴有印戒細胞組織是其病理學特征之一。換而言之，原發于肺的SRC患者中，EML4-ALK融合基因陽性的比例較高，由此點燃了國內外學者治療肺原發SRC的希望，引導了一條新的探索之路。下面通過回顧我科一例確診肺原發SRC患者的臨床資料,加深對該病的認識，了解相關進展動態。2021/4/2628精品PPT歡迎下載可修改

1、病歷摘要2、輔助檢查3、診治經過4、病歷討論2021/4/2629精品PPT歡迎下載可修改病歷摘要患者男性，43歲。主訴：咳嗽2個月，喘憋1周。現病史:患者入院2個月前無明顯誘因出現咳嗽，抗炎止咳無效，1周前活動后出現喘憋，門診CT報右肺中葉團塊影及雙側胸腔積液，心包積液。為進一步診治入院。病程中患者無發熱，無胸痛及咳血，無發作性喘息。2021/4/2630精品PPT歡迎下載可修改

2012-06-27肺CT2021/4/2631精品PPT歡迎下載可修改輔助檢查經纖維支氣管鏡活檢病理：結合免疫組化TTF-1（+）CK7（+）,CK20（-），診斷為肺印戒細胞癌，其中印戒細胞比例占70%。2021/4/2632精品PPT歡迎下載可修改病歷摘要既往史:體健。因擬出國一月前外院行胃鏡及腸鏡檢查未見異常。個人史：不吸煙，無不良嗜好。家族史：否認家族腫瘤病史。查體:神清，雙下肺呼吸音減弱，心律齊，心音低鈍，腹軟，雙下肢輕度浮腫。2021/4/2633精品PPT歡迎下載可修改輔助檢查胸水涂片病理學檢查找到惡性瘤細胞。心包積液涂片找到惡性瘤細胞。PET/CT示右肺門高代謝團塊影，考慮肺癌；縱隔及雙肺門多發淋巴結腫大，代謝增高，傾向轉移；多發骨鹽代謝旺盛灶，考慮惡性骨轉移。2021/4/2634精品PPT歡迎下載可修改入院診斷肺原發印戒細胞癌T3N3M1IV期縱隔、雙肺門淋巴結轉移骨轉移惡性胸腔積液惡性心包積液2021/4/2635精品PPT歡迎下載可修改診療經過遵循NCCN指南，行組織EGFR基因突變檢測，19、21外顯子均為野生型，再行ALK基因突變檢測，2013-07-20北京協和醫院病理科雙色分離探針熒光原位雜交（FISH）法檢測EML4-ALK基因突變陽性。2021/4/2636精品PPT歡迎下載可修改診療經過在此期間，積極對癥支持，胸腔及心包積液穿刺引流，但病情迅速惡化，惡性漿膜腔積液增長迅速，患者出現心包填塞癥狀，呼吸衰竭，2012-07-13（入院后第16天）給予心包開窗術及氣管插管呼吸機輔助通氣并轉入ICU。患者高熱，考慮阻塞性肺炎，給予廣譜抗感染治療效果不佳。2021/4/2637精品PPT歡迎下載可修改診療經過2012-07-20鼻飼給予克唑替尼250mgbid體溫降至正常。拔除心包引流管。成功脫機拔管2021/4/2638精品PPT歡迎下載可修改克唑替尼治療前后肺CT對比2021/4/2639精品PPT歡迎下載可修改討論克唑替尼加入一線治療無疑是NSCLC患者靶向治療的一項重大突破，但是盡管疾病控制率比較高（約80%），但克唑替尼中位緩解持續時間為40周，此后就會發生耐藥，所以探明克唑替尼耐藥機制及如何克服耐藥仍有待進一步研究探索。2021/4/2640精品PPT歡迎下載可修改討論本例患者口服克唑替尼后病情一度明顯改善,但1月余后再度惡化，惡性胸水增長迅速，肺部團塊影增大。目前尚未有如此短時間發生繼發耐藥的報道。是否與本例患者印戒細胞成分比例較高（70%）有關，抑或存在其它機制？有待今后進一步探索。2021/4/2641精品PPT歡迎下載可修改總結１.肺原發印戒細胞癌侵襲性強，預后差，對常規放化療均不敏感。預后與印戒細胞所占比例呈負相關。SRCC細胞所占比例可作為一個獨立的預后指標。2021/4/2642精品PPT歡迎下載可修改總結2.

EMI4-ALK陽性患者臨床特點是發病年齡輕，亞洲人常見，男性多見，不吸煙者多見。其組織學特點是以產生黏液為特征，在西方人多為含印戒細胞的實性生長方式，而在亞洲人多為腺泡狀生長方式。2021/4/2643精品PPT歡迎下載可修改總結3.NCCN指南指出,EGFR突變和ALK重排往往是互相排斥的,對于ALK陽性但克唑替尼耐藥的患者,二線治療給予厄洛替尼或吉非替尼是無效的。2021/4/2644精品PPT歡迎下載可修改謝謝！2021/4/2645精品PPT歡迎下載可修改9、人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。Feb-23Feb-23Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。16:36:3516:36:3516:362/3/20234:36:35PM11、人總是珍惜為得到。Feb-2316:36:3516:36Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請。16:36:3516:36:3516:36Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯的事來懲罰自己。Feb-23Feb-2316:36:3516:36:3503February202314、抱最大的希望，作最大的努力。2/3/20234:36:35PM16:36:35Feb-2315、一個人炫耀什么，說明他內心缺少什么。。February234:36PMFeb-2316:3603February202316、業余生活要有意義，不要越軌。2/3/20234:36:35PM16:36:352/3/202317、一個人即使已登上頂峰，也仍要自強不息。4:36:35PM4:36PM16:36:35Feb-23謝謝大家2021/4/2646精品PPT歡迎下載可修改9、人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。03-2月-2303-2月-23Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。***2/3/20234:36:35PM11、人總是珍惜為得到。03-2月-23**Feb-2303-Feb-2312、