風險評估工具的介紹

及實際應用林淑杰黑龍江省七臺河制藥廠jie898@2013年4月19日提綱一、2010版GMP對質量風險管理的基本要求二、質量風險管理的有關概念三、介紹質量風險管理的基本工具四、生產應用舉例五、總結一、2010版GMP基本要求2010版GMP第二章第四節質量風險管理新增條款第十三條質量風險管理是在整個產品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質量風險進行評估、控制、溝通、審核的系統過程。三個問題：1、應用的范圍：質量風險管理涉及產品的整個生命周期；2、采用的方式：前瞻或回顧的方式。3、質量風險管理的定義：質量風險管理是質量方針、程序及規范在評估、控制、溝通和審核風險時的系統應用。一、2010版GMP基本要求藥品生命周期中的風險管理臨床前生產和銷售研究臨床GCP—安全、有效GCP—安全、有效GMP—質量GSP—質量GLP—安全一、2010版GMP基本要求新增條款第十四條應當根據科學知識及經驗對質量風險進行評估，以保證產品質量。1、質量風險管理評估基礎：對質量風險的評估應該基于科學性和經驗；2、質量風險管理評估目的：保證產品質量，保護使用者的健康。3、質量風險管理的特點很重要，但識別、分析和評價很困難且不精確，相對于獲得精確的答案，全面的考量，選用足夠知識和判斷力的人員進行有效的管理主要風險更為重要。一、2010版GMP基本要求新增條款第十五條質量風險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應當與存在風險的級別相適應。風險管理的應用有三個層次的應用：—第一層次：理念—第二層次：系統—第三層次：工具與方法質量風險管理應用范圍廣，可以貫穿于質量和生產的各個方面，包含多種方法和適應性。質量風險管理方法的應用，針對不同的風險所用的方法和文件可以有所不同。投入與質量風險相適應。國標：風險管理原則與實施指南GB/T24353－2009二、質量風險管理的有關概念2005年，人用藥品注冊技術要求國際協調會(1CH)發布ICHQ9(QualityRiskManagement(質量風險管理)》，正式確定了風險管理的概念，指導制藥企業進行風險管理。2006年5月，美國FDA發布關于ICHQ9的工業指南；2008年3月，歐盟正式將ICHQ9納入GMP認證體系。－2010版中國GMP也引入了質量風險管理的概念。二、質量風險管理的有關概念在ICHQ9中，風險是危害發生的可能性和嚴重性的組合。主要包括：風險評估(RiskAssessment)、風險控制(RiskContr01)和風險回顧(R(RiskReview)。風險評估是風險管理過程的第一步．一般包括風險識別、風險分析和風險評價三部分：風險控制包括風險降低和接受風險兩個部分；風險回顧是指通過一段時間的運行，對整個系統的風險進行審核。二、質量風險管理的有關概念在新版GMP中，國家食品藥品監督管理局加入了風險管理的內容，要求企業“對藥品整個生命周期進行質量風險的評估、控制、溝通、審核”，“并最終與保護患者的目標相關聯”。風險管理已經勢在必行。并將其逐步應用在藥品的整個生命周期內，包括藥品研發、生產、銷售放行、運輸等環節。二、質量風險管理的有關概念1、國內藥品生產企業應用風險管理現狀1.1、企業缺乏風險意識目前國內藥品生產企業對風險的管理多數停留在通過直覺和經驗定性分析上。部分企業建立了專門的風險管理程序，但這些程序多束之高閣，停留在理論階段，未很好地指導實際工作。大多數企業甚至未建立風險管理的程序，且沒有意識到風險管理的重要性。缺乏風險意識。二、質量風險管理的有關概念1.2企業未進行合理的風險管理多數企業存在風險的判斷依賴判斷者個人經驗的情況。判斷者個人經驗的不同，對風險的評估就會不同。比較主觀。同一事件，經驗豐富的人會意識到風險，而有的人會認為沒有太大風險。風險評估也較片面，未全面進行考慮，極有可能會忽略掉某些方面較為嚴重的風險，甚至避重就輕。二、質量風險管理的有關概念1.3企業未實施風險管理的培訓培訓的作用主要在于將我們控制質量風險的種種管理行為歸納匯總。塑造成一個完整的質量體系。風險管理的意識需要經過培訓而成為員工的理念。同樣，風險管理工具也需通過培訓使使用者掌握，而培訓的缺乏。使得員工不能理解風險管理的分析工具，更談不上應用。甚至缺乏風險意識，最終，不能夠有效規避風險，從根本上降低風險。三、風險管理的基本工具質量風險管理工具：是否選用工具取決于所研究系統與風險復雜性沒有一個工具是萬能的必須根據分析目的選用相應工具三、風險管理的基本工具1、經驗常識法用于情況緊急、風險顯而易見的單一事件，不需要大量的數據和復雜的計算，以頭腦風暴法為基礎單元，經常用于一級評估和單一事件的質量風險評估。三、風險管理的基本工具2、簡單統計分析法流程圖法、魚骨圖法、超趨勢分析法。流程圖法：將管理、工藝或操作系統按運行的先后順序分解為單元，評估每個單元的風險，采取措施確定每個單元完成的關鍵方法和標準，同時注意單元之間的合理銜接。魚骨圖是針對某一問題，采用頭腦風暴法，分級列出所有可能引起問題的因素，直到發現風險的潛在原因，常用于偏差分析。超趨勢分析法通過足夠的數據進行統計計算來評估潛在的或未來產品質量可能存在的質量風險，常用于質量回顧分析過程中對產品質量的評價。三、風險管理的基本工具3、失敗模式及影響分析(FMEA)FMEA是可靠性設計分析的一個重要工作項目。是用來檢查潛在失效并預防再次發生的系統性方法。也是風險管理最常用的工具之一。FMEA是一種對工藝的失敗模式及其結果或產品性能產生的潛在影響的評估。一旦失敗模式被建立。風險就被消除、減少或控制，FMEA需要對工藝認知非常深刻。

FMEA可用來排列風險的優先次序，監控風險控制行為的效果，也可用于分析生產過程以確定高風險步驟或關鍵參數。三、風險管理的基本工具4、過失樹狀分析(FTA)FTA是對產品或工藝的功能性缺陷進行假設的分析方法，是用于確定引起某種假定錯誤和問題的所有根本性原因的分析方法。這種方法可與因果圖結合使用，依賴于人員對工藝的理解．以確定錯誤因素。

FTA可用于找到投訴、偏差、OOS／OOT(Out

ofSpecifieation／OutofTrend)的根源，確保針對性地解決問題，而不帶來其他問題。三、風險管理的基本工具5、危害分析和關鍵控制點（HACCP）危害分析和關鍵控制點是ICHQ9中推薦的一個系統的保證產品質量可靠性和安全性的主動預防性方法。使用該方法可以使分析的系統按照風險等級的高低，找出最首要的控制目標和關鍵元素，進行定性或定量分析，然后進行總結。四、生產應用舉例偏差是風險管理的重要組成之一。藥品的生產過程中不可避免地會發生偏差。企業需要調查偏差發生的根本原因，并評估偏差給藥品生產、質量帶來的風險。從而確定相應的糾正措施和預防措施(CAPA)，并做出產品的處置決定(如是否進行銷售放行)，最大程度保證不合格的藥品不進入市場并預防偏差的再次發生，這就需要對偏差進行風險評估。風險具備三個要素：風險發生的可能性、風險的嚴重性、風險的檢測性。偏差的風險管理也不例外，企業可以對偏差的風險進行分類管理，以達到有效評估偏差帶來的風險。并根據偏差的等級確定糾正預防措施，并有效實施，以提高對偏差的管理與控制。四、生產應用舉例偏差等級的劃分是根據偏差發生的可能性、嚴重性、可檢測性綜合考慮的結果。可通過風險優先數來計算，風險優先數RPN=O×S×D，其中，0為風險發生的可能性，S為風險的嚴重性。D為風險的可檢測性。RPN(max)=27，RPN(中)=8；根據R值及出現的概率，可規定RPN≤3時為低風險，可改進；4≤RPN≤9時為中風險，可在一定時期內采取CAPA；9在發生偏差時．應對偏差風險進行分級。如為1級偏差(低風險)，可在適當時候針對偏差發生的根本原因進行改進。如為2級偏差(中風險)，應制訂糾正預防措施時間表，按時完成糾正預防措施。如為3級偏差(高風險)，應立即糾正。根據偏差的等級確定糾正預防措施的實施程度，可以避免糾正預防措施過度增加成本或達不到預期的效果。四、生產應用舉例同時，由于藥品關系到人民大眾的生命安全。發生偏差產品是否放行必須根據偏差對產品質量的影響程度(偏差嚴重性)確定，應從工藝風險的角度進行評估。另外，也可采用FMEA等方法建立失敗模式，消除或控制潛在的失敗，從而減少偏差的發生。如計量容器標識，可以在事前就預測到標識不清會導致操作困難、計量錯誤。從而預先采用較為清晰的標識方式，減少計量偏差。四、生產應用舉例魚骨圖的應用魚骨圖一般可分為原因型和對策型兩種，分別對應糾偏和預防行動。原因型魚骨圖（魚頭在右，特性值通常以“為什么……”來寫），對策型魚骨圖（魚頭在左，特性值通常以“如何提高/改善……”來寫）。將需解決的問題放于右側作為魚頭，列出可能產生影響的系統因素作為主分支，沿著每一主分支繼續向下一級挖掘影響因素，作為次分支，直到得到可驗證的、特定的，可采取措施的根本原因。四、生產應用舉例魚骨圖的應用魚骨分析法使用步驟

(1)查找要解決的問題；

(2)把問題寫在魚骨的頭上；

(3)召集同事共同討論問題出現的可能原因，盡可能多地找出問題；

(4)把相同的問題分組，在魚骨上標出；

(5)根據不同問題征求大家的意見，總結出正確的原因；

(6)拿出任何一個問題，研究為什么會產生這樣的問題？

(7)針對問題的答案再問為什么？這樣至少深入五個層次（連續問五個問題）；

(8)當深入到第五個層次后，認為無法繼續進行時，列出這些問題的原因，而后列出至少20個解決方法。四、生產應用舉例當生產某批藥品裝量不合格的魚骨圖分析：產品裝量低料人機法環定期抽檢控制灌裝裝量調整培訓灌裝控制閥片灌裝壓力灌裝物料性質裝量控制方法室內溫度四、生產應用舉例失敗模式及影響分析(FMEA)多品種共線（聚丙烯瓶裝生產線）生產質量風險分析與評估目的利用風險管理方法和工具，對聚丙烯瓶裝生產線共線生產時影響藥品生產質量的各要素進行分析評估，對存在的可能出現的混淆、污染或交叉污染風險點制定風險控制措施。根據大輸液無菌保證風險、細菌內毒素風險、微粒污染風險制定質量控制方法。為驗證提供風險分析參考，根據評估結果確定驗證范圍及程度，最大可能的降低風險因素保證產品質量。四、生產應用舉例風險評估1、風險識別通過魚骨圖方式識別潛在風險控制點。四、生產應用舉例

共線生產風險分析

操作

培訓

器具清洗

配制罐清洗

管道清洗物料暫存物料活性物料性狀溶解度產品類別更換不同品種清潔消毒方法驗證工藝生產環境溶媒空調系統

人

機料

法

環四、生產應用舉例2、風險分析2.1所生產產品：葡萄糖注射液(100ml、250ml、500ml)、氯化鈉注射液(100ml、250ml、500ml)。2.2生產車間情況四、生產應用舉例車間生產品種統計表品名規格及處方成分生產工藝藥理毒理

氯化鈉注射液100ml、250ml、500ml處方：氯化鈉活性炭注射用水原輔料稱量濃配（過濾）（稀配）灌封滅菌燈檢包裝

氯化鈉是一種電解質補充藥物。鈉和氯是機體重要的電解質，主要存在于細胞外液，對維持正常的血液和細胞外液的容量和滲透壓起著非常重要的作用。正常血清鈉濃度為135-145mmol/L，占血漿陽離子的92%，總滲透壓的90%，故血漿鈉量對滲透壓起著決定性作用。正常血清氯濃度為98-106mmol/L，人體中鈉、氯離子主要通過下丘腦、垂體后葉和腎臟進行調節，維持體液容量和滲透壓的穩定葡萄糖注射液

100ml250ml、500ml處方：葡萄糖活性炭注射用水葡萄糖是人體主要的熱量來源之一，每1克葡萄糖可產生4大卡（16.7kJ）熱能，故被用來補充熱量。治療低糖血癥。當葡萄糖和胰島素一起靜脈滴注，糖原的合成需鉀離子參與，從而鉀離子進入細胞內，血鉀濃度下降，故被用來治療高鉀血癥。高滲葡萄糖注射液快速靜脈推注有組織脫水作用，可用作組織脫水劑。另外，葡萄糖是維持和調節腹膜透析液滲透壓的主要物質。四、生產應用舉例2.3、根據生產工藝，我們對車間可能出現的導致產品質量風險進行分析，認為多品種共線生產存在以下風險：◆原輔料稱量、轉運過程中導致的交叉污染◆配制罐、管道、過濾系統清洗不徹底，導致上批物料殘留過多◆產品生產過程出現混淆◆產品包裝過程出現混淆◆空調凈化系統出現故障四、生產應用舉例2.4產品特性分析◆生產的產品中，沒有高致敏藥品，均為電解質和營養類的靜脈注射液，為化學藥品，原料性狀為無臭、無味、無色的結晶型粉末，溶解性好，極易溶解于水，容易被過濾器過濾。◆使用溶媒均為注射用水，均為最終滅菌產品。◆在原輔料稱量處設有輔塵裝置，將稱量和投料操作中產生的粉塵被捕捉經過濾后排掉，活性炭稱量間采用直排設計，且相對于其他潔凈房間呈相對負壓；凈化區的不同功能間有一定的壓差梯度，防止生產過程中的交叉污染四、生產應用舉例2.5配制灌裝系統清潔方法按照濃配系統、稀配及灌裝系統的清洗方法進行清洗，進行批清洗、日清洗、及每月定期氫氧化鈉溶液清洗，并對TOC及細菌內毒素指標進行檢測。四、生產應用舉例2.6過濾器及濾芯清潔方法按照鈦棒、濾芯清洗消毒方法進行清洗，并檢測細菌內毒素合格。2.7空調凈化系統本廠生產區域分為兩部分，即D級生產區和C級生產區，由四組空調凈化系統控制。2.8通過上述情況分析，對車間共線生產產生風險的各要素進行如下分析：四、生產應用舉例車間共線生產產生風險的各要素進行如下分析

風險序號可能的風險風險要素原輔料稱量、轉運過程中導致的交叉污染

原輔料稱量、轉運所用器具及容器清洗不徹底

配制罐、管道、及過濾系統清洗不徹底，導致上批物料殘留過多

管道、過濾器未按規定清洗，濾芯未按規定清洗，洗灌封聯動線未按規定清洗產品生產過程出現污染

工作場所清場不徹底

產品包裝過程出現混淆

工作場所清場不徹底

空調凈化系統出現故障

排風失效后粉塵對潔凈生產造成交叉污染；凈化區空氣流向變化后對潔凈生產造成影響；高效過濾器破損后對潔凈生產造成影響；四、生產應用舉例3風險評估根據藥品質量風險評估操作規程對聚丙烯瓶裝共線生產產品可能的風險的嚴重程度（S）、發生概率（P）和可檢測性（D），進行打分評估，即從低到高依次評分為1、2、3分。四、生產應用舉例風險評估嚴重程度(s)

分值發生概率(P)分值可檢測性(D)

分值低1低1可能性較大1中等2中等2中等可能性2高3高3可能性較低3四、生產應用舉例在對風險控制點進行全面的分析后，對聚丙烯瓶裝共線生產可能的失敗模式進行影響的嚴重程度S，其原因的發生概率P和現有控制手段后的可檢測性D打分，將其相乘，計算便得到共線生產時每個關鍵工藝過程風險點的風險優先數（即風險等級）RPN=S×P×D，該值越大，風險級別越高。按照風險嚴重程度，將風險等級分為A（高）、B（中）、C（低）三個等級，3分制最低分1分，最高分為27分，A級分數段為19-27分，B級分數段為10-18分，C級分數段為1-9分。四、生產應用舉例

A—高風險水平：為不可接受風險，必須盡快采用控制措施，通過提高可檢測性及降低風險產生的可能性來降低最終風險水平。驗證時應先集中于確認已采用控制措施且能夠持續執行。四、生產應用舉例B—中風險水平：此風險要求采用控制措施，通過提高可檢測性及（或）降低風險產生的可能性來降低最終風險水平。所采用的措施可以是規程或技術措施，但均應經過驗證。四、生產應用舉例

C—低風險水平：此風險水平為可接受，無需采用額外的控制措施。四、生產應用舉例4風險等級評估：根據計算所得到的RPN分值大小排序，便得到了風險控制中的關鍵控制點。根據我廠情況，定義需要采取行動的RPN值為9，即對RPN＞9的失敗模式進行關注與分析。四、生產應用舉例嚴重程度（S）打分標準風險因素嚴重性描述及打分高-3分中-2分低-1分原輔料稱量、轉運過程中導致的交叉污染直接影響生產環境或出現差錯，其行為未能完全符合GMP要求間接影響藥品質量，其行為未能完全符合GMP。對產品質量無影響，其行為在執行GMP過程中帶來的微小偏差配制罐清洗不徹底

直接影響產品質量，其行為未能完全符合GMP要求間接影響藥品質量，其行為未能完全符合GMP

對產品質量無影響，其行為在執行GMP過程中帶來的微小偏差

管道、過濾器清洗不徹底

直接影響產品質量，其行為未能完全符合GMP要求間接影響藥品質量，其行為未能完全符合GMP。

對產品質量無影響，其行為在執行GMP過程中帶來的微小偏差

濾芯未按規定清洗

直接影響產品質量，其行為未能完全符合GMP要求間接影響藥品質量，其行為未能完全符合GMP。

對產品質量無影響，其行為在執行GMP過程中帶來的微小偏差

四、生產應用舉例風險因素嚴重性描述及打分高-3分中-2分低-1分洗灌封聯動線未按規定清洗

直接影響產品質量，其行為未能完全符合GMP要求

間接影響藥品質量，其行為未能完全符合GMP。

對產品質量無影響，其行為在執行GMP過程中帶來的微小偏差

產品生產過程出現污染

直接影響產品質量，其行為未能完全符合GMP要求

間接影響藥品質量，其行為未能完全符合GMP。

對產品質量無影響，其行為在執行GMP過程中帶來的微小偏差

.產品包裝過程出現混淆

直接影響產品質量，其行為未能完全符合GMP要求

間接影響藥品質量，其行為未能完全符合GMP。

對產品質量無影響，其行為在執行GMP過程中帶來的微小偏差

排風系統失效

直接影響生產環境，其行為未能完全符合GMP要求

間接影響生產環境，其行為未能完全符合GMP。

對生產環境無影響，其行為在執行GMP過程中帶來的微小偏差

凈化區空氣流向變化

直接影響生產環境，其行為未能完全符合GMP要求

間接影響生產環境，其行為未能完全符合GMP。

對生產環境無影響，其行為在執行GMP過程中帶來的微小偏差

高效過濾器破損

直接影響生產環境，其行為未能完全符合GMP要求

間接影響生產環境，其行為未能完全符合GMP。

對生產環境無影響，其行為在執行GMP過程中帶來的微小偏差

四、生產應用舉例發生的可能性（P）打分標準

風險因素可能性描述及打分

高-3分中-2分低-1分原輔料稱量、轉運過程中導致的交叉污染

極有可能出現

可能出現

不會出現配制罐清洗不徹底定期監測反復發生每3個月出現一次不會出現.管道、過濾器清洗不徹底

定期監測反復發生

定期監測個別房間會出現一次

不會出現濾芯未按規定清洗

每天發生

每3個月出現一次不會出現洗灌封聯動線未按規定清洗

極有可能出現

可能出現不會出現四、生產應用舉例風險因素可能性描述及打分

高-3分中-2分低-1分產品生產過程出現污染每周期測試均發生每3個周期測試出現一次不會出現產品包裝過程出現混淆每天都發生每周出現一次不會出現排風系統失效每周期測試均發生每3個周期測試出現一次不會出現凈化區空氣流向變化每周期測試均發生每3個周期測試出現一次不會出現高效過濾器破損每周期測試均發生每3個周期測試出現一次不會出現四、生產應用舉例風險被檢測或發現的可能性（D）打分標準風險因素可檢測性描述及打分

高-3分中-2分低-1分原輔料稱量、轉運過程中導致的交叉污染

沒有辦法監測

通過周期性控制監測到通過日常檢查控制配制罐清洗不徹底沒有辦法監測

通過周期性控制監測到通過日常檢查控制.管道、過濾器清洗不徹底

沒有辦法監測

通過周期性控制監測到通過日常檢查控制濾芯未按規定清洗

沒有辦法監測

通過周期性控制監測到通過日常檢查控制洗灌封聯動線未按規定清洗

沒有辦法監測

通過周期性控制監測到通過日常檢查控制四、生產應用舉例風險因素可能性描述及打分

高-3分中-2分低-1分產品生產過程出現污染沒有辦法監測

通過周期性控制監測到通過日常檢查控制產品包裝過程出現混淆沒有辦法監測

通過周期性控制監測到通過日常檢查控制排風系統失效沒有辦法監測

通過周期性控制監測到通過日常檢查控制凈化區空氣流向變化沒有辦法監測

通過周期性控制監測到通過日常檢查控制高效過濾器破損沒有辦法監測

通過周期性控制監測到通過日常檢查控制四、生產應用舉例共線生產風險評估及風險等級表關鍵工藝過程

可能的失敗模式影響的嚴重程度（S）

原因的發生幾率（P）

發現的可能性（D）

風險等級RPN

可能的失敗影響

嚴重程度評分

可導致失敗的可能的原因

發生幾率評分

現在的控制手段

發現的可能性評分

原輔料稱量、轉運過程中導致的交叉污染

產品污染或交叉污染

未及時退料或不同物料混雜，或器具之間交叉污染

3SOP不明確、未經有效培未制定更換不同品種生產時殘留的檢測方法和限度要求訓，

1建立了更換產品對剩余物料的退庫操作規程，在退庫之前有明顯的狀態標識標明所貯存物料的一切信息，建立了原輔料稱量所用器具及容器清洗消毒方法

1低

配制罐清洗不徹底

產品污染或交叉污染

更換品種清潔不徹底，由于殘留引起污染或交叉污染

3清洗消毒SOP不明確，未經有效培訓，未制定更換不同品種生產時殘留的檢測方法和限度要求

1建立了配制罐清洗消毒規程和更換不同品種時貯罐和管道的清洗消毒方法，明確規定清洗時間和水量要求

1低管道、過濾器清洗不徹底

產品污染或交叉污染

取樣錯誤導致殘留檢測失真

3取樣及檢測SOP不明確，未經有效培訓，未制定殘留限度

1建立了管道和過濾器清洗消毒方法，并認真執行

1低四、生產應用舉例關鍵工藝過程

可能的失敗模式影響的嚴重程度（S）

原因的發生幾率（P）

發現的可能性（D）

風險等級RPN

可能的失敗影響

嚴重程度評分

可導致失敗的可能的原因

發生幾率評分

現在的控制手段

發現的可能性評分

濾芯未按規定清洗產品污染或交叉污染濾芯清洗不徹底，導致產品交叉污染3未制定濾芯清洗消毒方法1建立了濾芯清洗方法，并每天進行濾芯完整性試驗1低

洗灌封聯動線未按規定清洗

產品污染或交叉污染洗灌封系統清洗不徹底，導致產品交叉污染3未制定洗灌封系統清洗消毒方法1洗灌封聯動線嚴格按照洗灌封生產線清洗規程進行清洗，經驗證檢查TOC指標合格后才能停止清洗1低產品生產過程出現污染產品污染或交叉污染或混淆清場不徹底或未清場3未制定清場SOP，或培訓不到位1

QA檢查合格后發放清場合格證，作為允許下一批生產的依據1低產品包裝過程出現混淆產品污染或交叉污染或混淆清場不徹底或未清場3未制定包裝清場SOP，或培訓