降纖治療急性腦梗死的臨床前景復旦大學附屬華山醫院神經科董強2003年9月，上海纖維蛋白原的作用急性腦梗死的治療腦梗死的有效治療 tPA溶栓治療腦梗死的治療目標

缺血半暗區缺血半暗區的標準

局部血流量局部腦血流的改善血管的再通（時間、再灌流損害）血液流變學（常規應用、有效性）神經保護治療高纖維蛋白原水平與腦血管疾病纖維蛋白原濃度 腦卒中發生人數（每千人/18年）（g/L）

男性

女性1.26-2.64

101

1132.65-3.10 127 753.11-6.96 187 224濃度>3.11g/L的中風發生是濃度<2.64g/L的一倍左右。（來自FraminghamHeart研究）表1、纖維蛋白原濃度和腦卒中發生率的關系表2、纖維蛋白原協同血壓對腦卒中發生率的影響纖維蛋白原濃度 收縮壓（mmHg）（g/L） 100-120 120-160 160-200 1-3 0.5 1 1 3-4 1 4 10 4-6 4 4 12纖維蛋白原協同高血壓，顯著提高卒中發生率。（來自Gothenburg研究）纖維蛋白原和血液粘度血液粘度的決定性因素血漿主要成分之一分子量大、不對稱性強濃度高時，易凝聚高血粘度血癥與LDL結合、對內皮剪切力--動脈粥樣硬化全血和血漿粘度增高各種器官血液灌流下降纖維蛋白原肝臟合成，半衰期80小時，血濃度為2.0-4.0g/L分子量約為340Kda對稱的二聚體三條多肽鏈（A、B和）纖維蛋白原功能參與血管內的凝血、抑制出血介導血小板聚集反應影響血液的粘度纖維蛋白原與血栓形成纖維蛋白原含量改變高凝狀態引起血栓形成（>5g/L增加4倍危險）加速動脈硬化的發生影響血粘度、減慢血流速度纖維蛋白原結構改變對纖溶抵抗增強血小板聚集增加血粘度增加纖維蛋白原基因多態性血漿濃度水平、血栓性疾病易患性相關B的外顯子II（C-T）導致(14Arg-Cys)異常纖維蛋白原的下降降低全血粘度、血漿粘度、增加腦血流量臨床減低血粘度和纖維蛋白原的治療右旋糖酐或血液稀釋治療降纖藥物治療（Ancrod、巴曲酶、降纖酶）物理治療（H.E.L.P等血液成份分離系統）改善血液流變或降低纖維蛋白原降纖藥物的臨床應用蛇毒酶我國古代就有用于治療疾病的歷史美國及歐州在七十年代起應用蛇毒酶治療周圍血管病，深靜脈血栓，視網膜栓塞，并取得了相當顯著的效果目前，市場上的蛇毒酶制劑：Ancrod，Botroxobin，Defibrase，Crotalase國內產品多從五步蛇、白眉蝮蛇、江浙蝮蛇提取蛇毒酶的作用機理蛇毒酶(Ancrod)蛇毒中提取的一種絲氨酸蛋白酶。其有效成分凝血酶樣酶（Thrombin-LikeEnzyme,TLE）纖溶酶樣酶（FibrinolyticEnzyme,FLE）體外實驗證實：具有凝血作用通過切除血漿纖維蛋白原中的纖維蛋白肽A,引起血漿纖維蛋白原的凝聚,形成纖維蛋白凝塊，從而起到凝血的作用體內研究發現：蛇毒酶激發體內纖維蛋白原凝集產生的纖維蛋白凝塊在人體外蛇毒酶具有凝血作用由于蛇毒酶不激活凝血因子,也不影響纖維蛋白肽B和血小板誘導形成的“蛇毒酶-纖維蛋白單體”是端對端松散的結構這種端對端結構的纖維蛋白單體,能像纖維蛋白凝塊一樣激活纖維蛋白溶解酶原隨之降解纖維蛋白,使纖維蛋白形成纖維蛋白降解產物（FDP）蛇毒酶促使體內纖維蛋白原減低的機制從而促使纖維蛋白溶解酶原活化成纖維蛋白溶解酶，使纖維蛋白進一步下降同時可刺激內皮細胞分泌的纖維蛋白溶解酶原活化抑制因子1（PAI-1）減少內源性組織型纖維蛋白溶解酶原激活劑(t-PA)增多可減少α2-抗纖維蛋白溶解酶（α2-AP）蛇毒酶的其他作用途徑動物模型研究大腦中動脈梗塞的小鼠模型梗塞3小時后持續灌注，可以限制梗塞病灶的擴展起病3小時后大腦中動脈梗塞引起的腦水腫范圍腦水腫嚴重程度與纖維蛋白的水平呈正相關蛇毒酶治療小鼠模型的核磁共振研究蛇毒酶在改善腦微循環，尤其在改善大腦中動脈的供血方面起到了積極的作用不同時間應用蛇毒酶，作用有差異在起病3小時后再灌注，對梗塞病灶沒有作用，而且有增加梗塞病灶內出血的可能起病后6小時應用蛇毒酶的動物模型腦水腫程度較3小時內應用者明顯加重，即產生“再灌注損傷”不同劑量大小，對動物模型的影響不同應用蛇毒酶30u/Kg治療后的小鼠其血栓形成造成腦梗塞的范圍較10u/Kg的小鼠腦梗塞范圍小(111+20mm3vs121+28mm3)在一定范圍內，計量與療效有相關性臨床試驗研究1983年的一個小型單盲（n=30）試驗證實蛇毒酶在治療腦梗塞早期（24小時內）能起到改善患者癥狀體征、神經功能水平的作用90年代，Hossman和Olinger兩個臨床試驗6小時內急性腦梗塞患者，用蛇毒酶治療控制纖維蛋白原于70-100mg/dl7天的效果研究發現患者的神經功能評分（SSS,Barthel指數）CT梗塞范圍1月內患者的死亡率均比對照組有顯著的好轉1蛇毒酶臨床中風研究組

（theStrokeTreatmentofAncrodtrial，STAT）1993年-1998年，在北美Ancrod-蛇毒酶在急性缺血性腦血管病超早期的作用隨機、雙盲、多中心的臨床試驗Ancrod（KnollPharmaceuticals）選擇起病3小時內病人，500人（樣本數）CT排除顱內出血和大面積腦梗塞治療方法：蛇毒酶靜脈持續滴注72小時有效標準：3月的Barthel指數=95-100分新臨床有效性治療組（n=248）中有42.2%的患者神經功能有明顯改善，其中7.8%患者完全恢復安慰劑組(n=252)為34.4%病死率治療組為5.2%安慰劑組為2.0%STAT試驗的結果臨床效果取決纖維蛋白原水平對改善患者的神經功能恢復有明顯的作用臨床效果和副作用與制劑的性質應用時間，應用方法性別，年齡，民族，地理環境等條件相關STAT試驗結果的提示控制纖維蛋白原低于130mg/dl以下，療效明顯治療目標纖維蛋白原的水平?STAT試驗在130mg/dL以下國內試驗則多>200mg/dL是否是纖維蛋白原高的患者也有治療價值?國內試驗已進入第二階段研究,結果?國內外試驗的差異蛇毒酶在急性缺血性卒中6小時內應用可降低并維持患者于低纖維蛋白原水平，使患者血粘度降低，有利腦的微循環,并使患者的臨床癥狀好轉但是尚無臨床證據，說明溶解栓子、使閉塞的血管再通其它研究的提示Sherman等認為纖維蛋白原控制在40mg/dl-60mg/dl可使腦血栓形成產生可逆的病理變化,有利患者痊愈蛇毒酶與rt-PA的比較根據目前的試驗及臨床分析結果蛇毒酶尚不可能取代rt-PA在治療超早期急性缺血性腦血管病中的地位美國食品藥物管理局（FDA）尚未確定它為急性缺血性腦血管病超早期治療藥物但有可能成為急性缺血性腦血管病超早期治療的首選藥物之一在我國，由于經濟和醫療條件的特殊情況，蛇毒酶在臨床應用上較rt-PA有其推廣及發展優勢蛇毒酶引起顱內出血臨床和動物試驗均提示目前常規治療的蛇毒酶無顯著增加由此引起的腦出血的死亡率與阿斯匹林等口服藥物相比其引起的出血概率亦無明顯增加一組回顧性的統計數據（n=182）可明顯減少梗塞初期患者的死亡率（5.6%vs16%）顱內出血的概率與對照組無明顯差異（7.6%vs9.6%）在治療期間，未發現有再次腦血管意外發生蛇毒酶引起顱內出血rt-PA治療的患者中起病36小時內患者的死亡率顱內出血的嚴重程度均有明顯增加LiuM試驗證實蛇毒酶不會引起顱內出血概率的升高臨床應用中，如果治療過程中患者的纖維蛋白原水平過低（<0.4-0.7mg/dl)并發的顱內、顱外及全身出血的可能性則會相應增加臨床應用的提示蛇毒酶一旦應用患者的纖維蛋白原水平會迅速降低纖維蛋白原必須維持足夠低的水平和足夠長的時間才可以起到積極的治療作用纖維蛋白原會在12至24小時內恢復到使血液凝集的水平如何控制纖維蛋白原于合適范圍？需要控制纖維蛋白原于何種程度范圍才能既起到積極的治療預防作用又可使患者的出血可能性降至最低建議臨床明確診斷后在CT排除實質性腦出血的前提下嚴密監視患者纖維蛋白原水平凝血功能對于任何有出血傾向的患者需慎用或禁用臨床應用的提示東菱迪芙治療急性腦梗死臨床研究

--隨機開放不同劑量組平行對照試驗主要研究者：復旦大學附屬華山醫院 董強上海第二醫科大學瑞金醫院 劉建榮第二軍醫大學長海醫院 丁素菊新3研究背景1998年，巴曲酶治療急性腦梗死的多中心臨床研究巴曲酶常規用法 起效快、有效、安全提出了臨床問題：延長療程，臨床效果可能更顯著纖維蛋白原的水平與療效密切相關國際臨床試驗的提示國際研究（STAT）也揭示了早期應用降纖治療的有效性、安全性，同時有效性與治療后纖維蛋白原的水平相關。國內臨床單位的應用也提示了常規用法的局限性，也嘗試了加大劑量和延長療程。研究目的巴曲酶（東菱迪芙）治療急性腦梗死量效關系可能的最佳應用劑量和用法研究的假設增加劑量/延長療程優于常規劑量/療程改變用藥方法的安全性研究方法研究病例的選擇入選標準：⑴急性腦梗死患者；

①頸內動脈系統梗死；

②首次發病或既往發病的肢體癱瘓后遺癥不影響神經功能評分的再次發病者；

③癱瘓肢體的肌力≤Ⅳ級者。⑵發病72小時之內；⑶頭顱CT檢查除外腦出血；⑷年齡≥30歲。排除標準：

(1)腦出血或SAH及出血性梗死；

(2)TIA患者；

(3)

昏迷患者；

(4)出血可能或有出血傾向者；

(5)重度高血壓（≥180/100）；

(6)嚴重肝腎功能損害；

(7)嚴重心功能不全者；

(8)血小板數目低于6萬/mm3；

(9)消化道出血患者；

(10)一周內使用過或正在使用抗纖溶制劑、溶栓藥物者；

(11)術后7日之內者；(12)妊娠或有妊娠可能的患者；(13)不適合進行臨床試驗的患者。研究方法中止與脫落標準①病情惡化，必須變成其它治療者；②嚴重不良事件，研究無法繼續者；③合并疾病惡化，研究無法繼續者；④研究中纖維蛋白原含量降至50mg/dl以下者；⑤患者或其代理人要求中止治療者；⑥其它原因不得不終止者。研究方法試驗設計隨機、開放、不同劑量及療程的平行對照試驗采用一次隨機完成的分段隨機化，計算機分層產生隨機數，按隨機數數值分為三組藥劑與給藥方法：巴曲酶注射液（生產廠：北京托畢西藥業有限公司，商品名：東菱迪芙，規格5BU/0.5ml）每次以250ml生理鹽水稀釋，靜脈點滴60分鐘分組A組：常規劑量組：10BU，5BU，5BU隔日給藥B組：延長療程組：10BU，5BU，5BU，5BU，5BU隔日給藥C組：增加劑量及延長療程組：10BU，10BU，10BU，5BU，5BU隔日給藥每組均給予基礎治療：維腦路通200mg加入500ml的5%葡萄糖液中靜脈點滴14天研究方法療效和安全性評價主要療效評價指標為:達到有效功能狀況，即三個月時巴塞爾指數（Barthelindex）達到不少于95分（日?；顒涌勺岳恚緹o須別人幫助）的患者所占比例次要評價指標：給藥開始14日后、28日后以及三個月時進行歐洲腦卒中評分（TheEuropeanStrokeScale），比較其均數安全性評價安全性分析包括死亡事件，在3個月內的不良事件及異常的實驗室檢查，尤其要注意出血事件，包括癥狀性、無癥狀性顱內出血及腹膜后出血。給藥開始14日后進行CT檢查，調查病灶部位，病變程度，浮腫程度，有無出血性梗死①使用安全，無不良反應；②不良反應輕微，不影響用藥；③停止用藥，不良反應消失④停止用藥，不良反應仍存在；⑤不能判定。研究方法統計學分析ITT描述性分析研究結果病例分布情況及描述A組常規劑量組B組延長療程組C組加大劑量及延長療程組合計入組20202060完成18201957未完成2013分析病例20202060未完成病例情況

隨機編號原因分組1008用藥后第6天血纖維蛋白原<50mg/dlA組1025試驗第11天患者因肺部感染，呼吸衰竭死亡。C組2001患者在試驗一個月后因無法聯絡而失訪脫落A組基線特征A組B組C組年齡,x(s)（歲）64.20(10.98)65.70(9.26)65.60(9.06)男性，%605055體重，x(s)（kg）61.40(9.55)66.60(11.37)67.09(8.22)收縮壓，x(s)(mmHg）147.86(23.51)151.14(18.46)148.33(20.50)舒張壓，x(s)(mmHg）85.71(12.99)90.00(12.09)87.33(9.23)發病時間，x(s)（小時）40.90(20.49)36.06(16.53)40.15(17.79)治前ESS，x(s)63.30(17.98)62.80(18.85)66.60(19.15)ESS分級,%≤4041-6061-8081-99103045151030402010354015再發性卒中，%0510纖維蛋白原，x(s)(mg/dl)312.10(95.96)300.32(89.25)277.00(80.57)用藥后三個月巴塞爾指數B組和C組的有效率均為40%，高于A組25%的有效率，差值為15%A組B組C組B+C組%95-1002540404080-9025252022.565-75201551045-60101020150-4010101010缺失10052.5用藥后三個月巴塞爾指數用藥后歐洲卒中評分（ESS）比較每組用藥后歐洲卒中評分（ESS）第6、14、28天及3個月時均有所增高；組間比較，B組和C組，升高幅度更大。

A組B組C組B+C組用藥前63.30(17.98)62.80(18.85)66.60(19.15)64.70(18.85)第6天65.80(20.67)68.40(21.69)68.80(19.18)68.60(20.21)第14天70.16(22.11)73.95(20.97)76.11(19.11)75.00(19.85)第28天74.42(21.07)80.40(16.59)79.21(18.25)79.82(17.20)第3個月79.67(16.79)82.55(17.00)84.00(15.50)83.26(16.09)用藥后歐洲卒中評分（ESS）變化趨勢用藥后歐洲卒中評分（ESS）增分值比較B組和C組的歐洲卒中評分（ESS）增分值高于A組A組B組C組B+C組第6天2.50(9.13)5.60(6.20)2.20(12.93)3.90(10.16)第14天6.53(12.68)11.15(8.18)8.32(15.09)9.77(11.97)第28天10.79(10.49)17.60(7.60)11.42(16.07)14.59(12.69)第3個月15.44(11.57)19.75(8.12)16.21(17.09)18.03(13.21)用藥后纖維蛋白原的變化（Mean(SD),mg/dl）A組B組C組第2天183.70(73.15)194.10(80.62)181.50(97.36)第4天204.20(80.17)192.89(68.07)124.55(57.59)第6天173.76(70.43)174.47(59.19)114.31(53.52)第11天292.45(50.79)190.62(62.06)172.33(75.25)第14天281.94(106.51)268.75(64.17)237.94(132.13)用藥后纖維蛋白原的變化安全性評價4例發生不良事件（6.7%）2例為無癥狀性顱內出血，B組和C組各1例B組1例為第14天時做MRI檢查發現梗塞灶出血，無癥狀惡化C組1例第7天時CT發現梗塞灶出血，無癥狀惡化，停用試驗藥物，第6天時血纖維蛋白原116mg/dl，PT14.9s2例不良事件均發生在B組頭痛上消化道出血（纖維蛋白原200mg/dl，PT10.8s）研究結論我們研究BI結果與STAT試驗的比較物理方法降低纖維蛋白原治療探索研究

--HELP技術治療急性腦梗死病例對照研究新4H.E.L.P簡介在PH5.12時LDL、Lp(a)、fibrinogen其表面帶正電荷，表面帶負電荷的肝素結合沉淀HDL、白蛋白、免疫球蛋白不與肝素結合80年代初開始應用于德國、意大利、美國等65個國家和地區主要適應征：家族性高脂血癥，也開始應用于急性血管閉塞性疾病急性腦梗死和急性冠脈綜合癥等疾病研究對象和方法華山醫院神經科急診住院病人30例發病48小時內、頸動脈系統腦梗死采用病例配對對照研究（2:1配對）10例患者應用HELP治療一次（發病<48小時）20例患者應用LMWH治療10天（發病<48小時）速必凝4100單位、腹部皮下注射、2次/天同期監測治療期間的纖維蛋白原含量應用歐洲神經功能評分量表ESS和ADL觀察時間是10天、21天治療前的基本情況