促紅細胞生成素(EPO)治療腫瘤相關性貧血定義

貧血是指外周血中單位容積內紅細胞數減少或血紅蛋白濃度減低,致使機體不能對周圍組織細胞充分供氧的疾病。

腫瘤相關性貧血(cancerrelatedanemia,CRA)主要是指腫瘤患者在其疾病的發展過程中以及治療過程中發生的貧血。多中心的流行病學調查，回顧分析了自1995年至2006年在國內15家醫院確診的腫瘤患者的貧血情況。基線期收集了人口學資料、疾病狀態、既往抗腫瘤治療措施、1個月內糾正貧血的治療方式等資料。隨訪期間收集了抗腫瘤治療情況、糾正貧血治療方式,在這些資料的基礎上進行數據統計分析。中國腫瘤貧血調查

調查初步結果顯示,貧血患者比例為37.3%,其中輕度貧血為21.3%,平均Hb為11g/dL,中度貧血9.3%,平均Hb9g/dL,重度貧血6.6%,平均Hb6g/L[1]。[1]CSCO腫瘤相關性貧血專家委員會.腫瘤相關性貧血臨床實踐指南(2012-2013版).2012,9:9-12.腫瘤相關性貧血的臨床表現腫瘤相關性貧血的患病率為10％～40％，臨床表現有區于其他類型的貧血。（1）任何程度的貧血，腫瘤相關性貧血患者較缺鐵性貧血患者的EPO水平低。（2）腫瘤患者Hb

和EPO之間的反饋調節減弱，在接受化療的患者中這種關系更明顯。（3）腫瘤患者可能更容易出現貧血癥狀，即腫瘤患者在較高Hb

值時就會表現出癥狀，而非腫瘤患者在低Hb

值才表現出癥狀。腫瘤細胞紅系細胞凋亡

腎臟損害

內源性EPO減少而引起貧血

放化療影響

腫瘤相關性貧血發生機制

腫瘤細胞免疫系統被激活貧血細胞因子(TNF,IL-1a/b,IFN-g)

減少減少抑制

EPO生成鐵利用

BFU-E（紅系爆式集落形成單位）

CFU-E（紅系集落形成單位）TNF巨噬細胞吞噬紅細胞作用異常紅細胞生成腫瘤放化療引起骨髓抑制及腎毒性造成紅細胞系損傷紅細胞壽命縮短

腫瘤相關性貧血發生機制

腫瘤貧血嚴重程度分級

腫瘤相關性貧血的治療輸血(傳統方法)

Hb<8.0g/dLrhEPO

Hb<10.0g/dL減少輸血維持Hb水平在120g/L左右目標促紅細胞生成素(EPO)的作用EPO是一個內源性含165氨基酸的糖蛋白激素，在機體中負責調節紅細胞生成。EPO由腎臟的管周成纖維細胞產生，小部分也由肝臟產生，通過血流運送至骨髓，在貧血或低氧狀態下，EPO合成增加以代償循環中缺氧。EPO與紅系祖細胞表面特異性受體結合，導致受體的二聚體形成，為激活紅細胞生成的一個重要步驟。EPO為骨髓和腎臟反饋環的一部分，在調節紅細胞產生速度上發揮重要作用，血液循環中氧的水平和EPO水平之間保持平衡以此達到一個最佳紅細胞數量。在低氧狀態下，低氧誘導因子1(HIF21)促發EPO合成上調，加快紅細胞的生成。rhEPO的臨床療效

rhEPO能有效改善Hb水平和貧血癥狀。rhEPO治療CRA療效確切，有效率為40％～79％，療效與抗腫瘤療效、腫瘤類型、腫瘤分期、化療方案、是否合并化療、性別、年齡等無明顯相關性。

rhEPO治療腫瘤相關性貧血的Meta分析結果，回顧了從1985年至2005年進行的用與不用EPO（或Darb-EPO）對比的57個隨機對照臨床研究，病例總數達到9353例。其中，對42個研究（n=6510）的結果顯示，EPO的使用明顯減少了輸血需（HR=0.64)；對Hb<12g/dL的患者，22個研究（n=4307）的結果顯示，Hb改善明顯（HR=3.43）；對生存影響的42個研究（n=8167）的結果顯示HR=1.08。提示EPO明顯減少輸血的需求，對生存無影響[2]。[2]肖志華,于丁.腫瘤相關性貧血及其治療[J].腫瘤防治研究,2008,35:56-58.rhEPO治療還可以解除患者的疲勞感，提高腫瘤貧血患者的生活質量。

Osterborg調查了rhEPO對輸血依賴血液系統腫瘤患者貧血

(<10g/dl)的作用，有效性指標包括反應率和Hb最低點，輸血需求，生活質量評價。采用FACT-Anscale(癌癥治療相關貧血標準功能評價)對患者先做基礎評分，然后每4周再對生活質量進行評分，在治療過程中，rhEPO治療組FACT-An評分呈穩步增加,在12周和16周與對照組比較差異有統計學意義，回歸分析顯示第16周Hb濃度改變與FACT-An評分相對于基礎值的改變呈明顯相關(r=0.317,P=0.001)在rhEPO治療的12～16周生活質量評分有關社會與家庭、情感、運動等亞評分與對照組比較均有明顯改善[3]。[3]OsterborgA，Brandberg

Y,Molostova

V,et

al.Randomized,double-blind,placebo-controlledtrialofrecombinanthumanerythropoietinepoetinbetainhematologic

malignancies[J].J

Clin

Oncol,2002,20(10):248622494.rhEPO治療劑量美國食品藥物管理局和美國臨床腫瘤學會推薦的RHEpo每周應用劑量為40000U。有關國內促紅素(RHEpo)治療惡性腫瘤化療相關性貧血的最佳劑量及療效的研究[4]，認為國人在20000U～60000U范圍內，RHEpo治療化療相關性貧血是有效的。目前多使用重組人促紅細胞生成素<rhEPO)，每次1萬IU，每周3次或每次3萬1U每周1次，皮下注射。治療目標是維持Hb水平在120g/L左右。如治療1個月無效(Hto上升低于10g/L)，劑量可加倍。與輸血相比，EPO治療CRA起效緩慢，但作用持久[5]。[4]遲玉華,孫衍偉,陳慶森,促紅素治療惡性腫瘤化療相關性貧血的最佳劑量及療效的探討[J].中國臨床實用醫學,2010,4(6):38-40.[5]張紅雨.腫瘤相關性貧血的研究現狀[J].右江醫學,2012,40(6):878-881.rhEPO使用注意事項因rhEPO在治療中的促紅細胞生成作用，會造成體內鐵貯存降低，故用藥期間應常規補充鐵劑，可增強rhEPO的作用。常用檢測鐵儲存的指標為轉鐵蛋白飽和度和血清鐵蛋白。當轉鐵蛋白飽和度低于20％或血清鐵蛋白低于100ng／ml時，則需補鐵推薦采用靜脈注射蔗糖鐵。對CRA患者應注意觀察血常規中的紅細胞平均體積(MCV)，如存在大細胞性貧血，應注意補充葉酸和維生素B12，必要時檢測葉酸和維生素B12濃度。對于存在出血的患者，給予適當的止血藥物有助于糾正貧血。rhEPO治療的局限性(1)約60％的患者對治療有效(有反應)，甚至更低，有關實驗得出rhEPO的有效率僅31.8％[5]。(2)相對于輸血而言，rhEPO起效較為緩慢。(3)費用昂貴。(4)需頻繁注射，患者不易接受。[6]陳堅,高巍然,魏燕,等.重組人促紅細胞生成素治療腫瘤相關性貧血的療效影響因素[J].臨床腫瘤學雜志,2011,16(4):346-348.參考文獻[1]CSCO腫瘤相關性貧血專家委員會.腫瘤相關性貧血臨床實踐指南(2012-2013版).2012,9:9-12.[2]肖志華,于丁.腫瘤相關性貧血及其治療[J].腫瘤防治研究,2008,35:56-58[3]OsterborgA，Brandberg

Y,Molostova

V,et

al.Randomized,double-blind,placebo-controlledtrialofrecombinanthumanerythropoietinepoetinbetainhematologic

malignancies[J].J

Clin

Oncol,2002,20(10):248622494.[4]遲玉華,孫衍偉,陳慶森,促紅素治療惡性腫瘤化療相關性貧血的最佳劑量及療效的探討[J