藥品注冊申請注意事項劉芳2015年01月20日目錄一、新藥臨床研究的審批流程二、相關法規三、藥學研究現場核查四、藥效學研究現場核查五、毒理學現場核查一、新藥臨床研究的審批流程二、相關法規1.《中華人民共和國藥品管理法》2.《中華人民共和國藥品管理法》實施條例3.《藥品注冊管理辦法》4.《藥品注冊現場核查管理規定》5.藥理毒理試驗相關指導原則6.藥品包裝、命名等法規7.美國藥典、歐盟藥典三、藥學研究現場核查（沈陽、北京）1.核查內容：原液/皮卡佐劑/成品的工藝、處方、質量、穩定性、原始批生產記錄、輔助記錄、資質證明材料等核查，并現場抽取需注冊檢驗用樣品：三批中試樣品。2.存在問題：2.1純化后病毒液加入1.0%人血白蛋白，即為原液；正確描述應為：純化后病毒液中加入人血白蛋白，使其人血白蛋白終濃度為1.0%，即為原液。2.2物料使用量、使用時間與批記錄不一致；2.3DMEM培養基合同簽訂單位與發票開具單位名稱不一致；2.4分裝記錄缺少QA簽字；2.5穩定性數據與原始檢驗記錄不一致；2.6穩定性檢驗記錄有漏填；2.7QC樣品無收樣、放檢臺帳；2.8對外提供樣品無記錄（如提供北京所PBS）；2.9主要原料無法證明性來源；2.10配液記錄不準確，如配制20L，滅菌18L;2.11產品檢驗記錄前后名稱不一致；2.12穩定性檢驗記錄未采用市售包裝、沒有取樣時間點、數量；2.13無菌檢測用培養基無滅菌記錄；2.14部分儀器無使用記錄；2.15DNA檢測，無對照品的臺帳；2.16細菌內毒素檢測無電熱恒溫水槽使用記錄2.17成品外包裝使用市售疫苗包裝（部分內容未覆蓋改），規格等內容與實際樣品不符，不符合接收要求。現場用白紙重新粘貼，狂苗室經請示領導后不同意收檢，經溝通，收樣辦領導同意收檢，故接收；2.18異常毒性用小鼠為實驗動物房自己繁殖，無質量合格證明；2.19包材鋁蓋無出廠檢驗報告；2.20瓶、塞可達到物料平衡，鋁蓋有剩余舉例：處方研究原輔料的來源及證明性材料；處方研究方案；研究樣品配制記錄（含小液體配制記錄）；研究樣品檢驗記錄；檢驗記錄；輔助記錄（高壓、清潔消毒等）；研究用樣品的生產量、使用量、剩余量；剩余液體銷毀方式及銷毀人；四、藥效學研究現場核查（長春）1.核查內容：試驗合同；試驗方案；動物購買合同；動物購買發票；動物使用許可證；動物質量合格證；動物稱量記錄；試驗觀察記錄；試驗人員問話；對照疫苗來源；疫苗復溶過程。2.存在問題：2.1首次檢查時，未能提供該部分研究的注冊申報材料；未能提供完整的原始記錄供核查，影響了檢查報告的出具。2.2未安排接代，影響了現場核查2.3第二次：實驗所用的毒株傳代記錄不規范16.銷毀單17.請檢單18.交接單19.清場合格證20.物品進入一般生產區和潔凈區記錄21.傳遞窗使用記錄22.溶液標簽23.中間體標簽24.設備儀器清潔消毒記錄25.冷庫清潔記錄26.恒溫室清潔記錄27.容器具清潔消毒記錄28.潔凈區水池、地漏清潔消毒記錄29.一般生產區清潔記錄30.萬級潔凈區清潔消毒記錄五、藥理毒理現場核查（北京）存在問題：1.小鼠長毒試驗的病理學檢查尚未完成，未提供相應的原始記錄以及試驗總結報告，因此遞交的注冊申報材料僅是中期總結報告，北京市藥品審評中心不認可中期報告形式，因此未能出具檢查報告；2.1.0ml注水提供量與使用量有出入3.試驗時用6只動物，申報時選用5只動物數據，未做備案。輔助記錄目錄1.溶液配制記錄2.高壓滅菌記錄3.干熱滅菌記錄4.溶液除菌過濾記錄5.濾芯使用記錄6.完整性檢測記錄7.設備（儀器）使用記錄8.無菌記錄一9.無菌記錄二10.無菌記錄五11.溫度記錄12.濕度記錄13.壓差記錄14.清潔劑、消毒劑配置記錄15.清潔劑、消毒劑使用記錄31.十萬級潔凈區清潔消毒記錄32.廢液消毒處理記錄33.潔凈區普通廢棄物處理記錄34.容液配制卡35.工序卡36.生產狀態卡37.無菌試驗標識卡38.工作服回收、發放記錄39.工作服清洗記錄40.工作鞋清洗