2021子宮腺肌病伴不孕癥診疔中國專家共識(全文)摘要子宮腺肌病是育齡婦女常見的婦科疾病，子宮腺肌病合并不孕癥時的診療方案選擇是臨床棘手問題，缺乏共識性意見。為更好地規范子宮腺肌病伴不孕癥的診斷和治療，中國婦幼保健協會生育保健專業委員會生殖外科學組專家結合國內外文獻證據與臨床實踐，從子宮腺肌病的臨床表現、診斷、子宮腺肌病引起不孕的發病機制、子宮腺肌病伴不孕癥治療方案和路徑選擇等方面制定本共識，以期指導臨床實踐，改善該類患者的生育結局。子宮腺肌病是指具有活性的子宮內膜腺體和間質侵入到正常的子宮肌層，同時伴有周圍子宮肌層細胞的肥大、增生和纖維化［1］。子宮腺肌病是育齡婦女常見的婦科疾病。由于缺乏規范的診斷標準，其準確的發病率不明，文獻報道發病率從5%到70%不等［2］,21.8%的子宮內膜異位癥(endometricsis,EMS)婦女同時患有子宮腺肌病［3］。子宮腺肌病的臨床表現各異，40%?60%的患者月經量過多，15%?30%的患者痛經，30%的患者則無明顯癥狀［4］。不孕癥指女性無避孕正常性生活至少12個月未孕。近年來,由于診斷水平的不斷提高，越來越多的不孕癥患者在診治過程中被檢查出子宮腺肌病，子宮腺肌病與不孕癥的相關性日益受到重視。根據磁共振成像(magneticresonanceimaging，MRI)特征，伴有痛經和(或)月經過多的年輕不孕癥患者中約53%患子宮腺肌病［5］。經陰道3D超聲(threedimensionaltransvaginalultrasound,3D-TVUS)檢查的不孕癥患者的橫斷面研究表明，40歲以下的不孕癥患者子宮腺肌病發病率為20.0%,40歲以上為29.7%［6］,在輔助生殖助孕的婦女中則為30%?40%"］。目前國內外對子宮腺肌病伴不孕癥的診斷和治療尚無相應的指南和共識，因此為更好地規范子宮腺肌病伴不孕癥的診斷和治療，中國婦幼保健協會生育保健專業委員會生殖外科學組的專家們結合國內外發表的諸多文獻證據及臨床實踐，集齊專家的集體智慧，特制定本共識，以期指導臨床實踐，改善該類患者的生育結局。本共識的證據分級采用牛津循證醫學中心臨床研究證據分級(2011年)版本。1.癥狀：子宮腺肌病的主要癥狀包括月經異常、慢性盆腔痛、進行性加重的痛經、性交痛、不孕、流產等。其臨床表現復雜，但約35%患者無典型癥狀。子宮腺肌病患者孕期出現流產和不良產科結局的風險增加。(1)月經異常：40%?50%的患者表現為經量增多、經期延長或者月經淋漓不盡，也可有不規則子宮出血。嚴重時可導致貧血，并伴相應癥狀。(2)疼痛：15%?30%的患者出現進行性痛經，嚴重時可伴嘔吐，也可表現為慢性盆腔痛、性交痛。(3)不孕：子宮腺肌病對生育具有負面影響，出現生育力下降，多為繼發性不孕癥。子宮腺肌病患者體外受精-胚胎移植(invitrofertilizationandembryotransfer，IVF-ET)的著床率、臨床妊娠率、活產率均顯著下降［7］【證據分級：1級】。(4)流產：子宮腺肌病自然妊娠的流產率增加，包括妊娠中期［8］【證據分級：4級】，IVF助孕的流產率也增加［7］【證據分級：1級】。子宮腺肌病是獨立的流產高危因素［9］【證據分級：3級】。(5)不良產科結局風險增加：不良產科結局包括妊娠期高血壓病、胎盤位置異常、早產、小于胎齡兒、產后出血等；新生兒重癥監護病房入院率增加［10］【證據分級：1級】。2.體征：婦科檢查子宮呈均勻增大飽滿或有局限性結節隆起，宮體質硬且有壓痛，子宮活動度差或無活動，且可有舉痛及擺痛。二診斷臨床常通過病史、癥狀、體征及輔助檢查來診斷該病［11-12］。輔助檢查包括影像學、組織學及血清學。隨著無創影像學技術的發展，超聲及MRI在子宮腺肌病診斷中的重要性越來越凸顯［11-15］。MRI與經陰道超聲相比較，兩者診斷敏感度和特異度近似［12,16］。但由于超聲技術無創、方便、價廉、患者易接受，逐漸成為子宮腺肌病的首選檢查方法。而MRI則多用于超聲檢查無法確定或超聲檢查陰性而有子宮腺肌病癥狀者，或手術前的輔助檢查。.影像學診斷(1)超聲：近年來超聲技術迅速發展，經陰道2D超聲(twodimensionaltransvaginalultrasound,2D-TVUS)、3D-TVUS及實時超聲彈性成像技術廣泛應用于臨床，國際上普遍采用非侵襲性的超聲影像學來診斷子宮腺肌病，將其作為診斷的標準方法之一，尤其對于早期病灶，臨床尚未出現癥狀者，影像學的診斷價值更突出［12,17］。其超聲特點為子宮體積增大，前后壁肌層對稱性或不對稱性增厚，以后壁多見；肌層回聲不均勻、呈條狀，內膜-肌層分界不清，結合帶增厚、不規則或柵欄樣回聲，亦可見片狀小液性暗區(肌層囊腫)［13-14,18］。超聲診斷子宮腺肌病標準尚未達成共識，推薦采用2018年國際婦產科協會(FederationInternationalofGynecologyandObstetrics,FIGO)授權子宮形態超聲評價(morphologicaluterussonographicassessment,MUSA)協作組制定的基于TVUS影像診斷子宮腺肌病的標準［19］。共8項超聲特征，分別為子宮肌層不對稱增厚；子宮肌層囊性灶；島狀高回聲信號；扇形陰影；子宮內膜下線狀或點狀回聲；病灶內有條狀血流信號穿過；結合帶形態不規則；結合帶不連續，結合帶的評價建議結合3D-TVUS檢查來確認。如超聲檢查存在2項或2項以上上述征象則擬診子宮腺肌病。臨床實踐中，上述超聲特征對子宮腺肌病合并不孕者的個性化治療方案的決策具有指導作用。（2）MRI：子宮腺肌病在MRI圖像上有特征性表現。局限型子宮腺肌病在T2WI表現為肌層內卵圓形、不規則形或類圓形腫塊，邊界不清，與結合帶相近的低信號，病變內亦可見散在點狀或片狀高信號，表現為病灶中的囊性擴張或出血。彌漫性子宮腺肌病在T1WI上呈等信號，部分病灶內可見點狀高信號，T2WI表現為子宮內膜-肌層結合帶受到破壞，呈彌漫性增厚，當結合帶厚度＞12mm時高度懷疑子宮腺肌病；結合帶厚度8~12mm，如合并有高信號斑點或結合帶邊界不規則等表現，也可診斷為子宮腺肌病［20］。但結合帶厚度易受月經周期、是否絕經、激素狀態（口服避孕藥等）及子宮肌層收縮等因素的影響［18,20］。另外，20%?30%患者無法清晰地顯示結合帶。.組織學病理診斷：既往通過手術或病灶穿刺活檢取材進行病理檢查是金標準。但由于其為有創操作、手術本身風險及穿刺病灶取材活檢陽性率不高等原因，限制了其在疾病診斷中的應用［21］。.血清CA125水平：CA125是來源于上皮組織中的一種高分子糖蛋白，EMS患者血清CA125水平一般不超過100IU/mL,在子宮腺肌病患者中可正常亦可升高［22］，尤其是嚴重子宮腺肌病(子宮大于如孕12周，注1)的患者，CA125可高達800IU/L。由于該指標在部分卵巢腫瘤以及其他一些疾病中亦可升高，故作為診斷指標意義不大。但可協助診斷，了解病灶活躍程度，也可作為療效觀察的一個重要指標。三子宮腺肌病引起不孕的發病機制.子宮肌層結構和功能異常：子宮腺肌病肌層增厚，可使宮腔內解剖形態異常，子宮輸卵管傳輸功能受損，導致自然受孕力、IVF妊娠率的下降。子宮增大，結合帶區功能障礙，宮頸-宮底蠕動波頻率加快，蠕動增強，子宮正常節律收縮受損［23］,可干擾配子運輸和胚胎著床【證據分級：5級】。.子宮內膜容受性改變：子宮腺肌病子宮內膜容受性相關蛋白同源框基因(homeoboxgenesA10,HoxA10)、白細胞抑制因子(leukocyteinhibitoryfactor,LIF)基因表達減少［24-25］【證據分級：5級】，子宮腺肌病灶局部激素代謝改變，雌激素相對增加和孕激素相對不足降低了子宮內膜容受性，使子宮內膜發育與胚胎不同步，影響蛻膜化，從而影響胚胎著床，降低妊娠率。.子宮局部炎癥和免疫功能紊亂：子宮腺肌病患者的子宮內膜活性氧與抗氧化平衡被破壞，氧自由基增多，損害精子和受精卵，抑制胚胎發育和妊娠維持。子宮腺肌病者局部細胞免疫和體液免疫異常，導致子宮內膜免疫惡性循環。免疫系統過度激活，細胞表面抗原和黏附分子表達增加，巨噬細胞增多，免疫球蛋白和補體沉積等［26］【證據分級：5級】。固有免疫方面，子宮內膜在位和異位內膜細胞高表達n類人類白細胞抗原，其被巨噬細胞識別后激活t細胞，增多的巨噬細胞產生炎癥因子，如腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor,TNF)-a,白細胞介素(interleukin,IL)-1,T細胞分泌細胞IL-6、IL-8、IL-10等，又激活B細胞從而產生免疫球蛋白［27］【證據分級：5級】。細胞因子及免疫球蛋白，特別是自身抗體能夠導致早期胚胎著床障礙及流產。四子宮腺肌病伴不孕癥的治療以保留和改善女性生育力為目標的子宮腺肌病治療方法包括輔助生殖技術、病灶切除手術、藥物治療、手術聯合藥物治療、三聯治療(手術聯合藥物治療及輔助生殖技術)、高強度聚焦超聲治療等。以上治療方式的選擇應該根據患者子宮體積、病灶部位與性質(局灶或彌漫)、患者卵巢儲備功能及是否合并其他不孕因素等決定［28］。1.藥物治療：藥物治療通過縮小子宮體積、減輕炎癥、改善免疫功能、提高子宮內膜容受性，達到改善生育的目的。目前，最常用的藥物為長效促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin-releasinghormoneagonist,GnRH-a)。研究表明，子宮腺肌病患者在GnRH-a治療后行凍融胚胎移植(frozen-thawedembryotransfer，FET)可提高妊娠率［29-30］。(1)GnRH-a治療子宮腺肌病伴不孕的建議：①對于年齡W35歲、卵巢儲備正常、子宮體積＜孕12周，未合并其他不孕因素者，GnRH-a治療3~6個月后可期待自然妊娠，停藥后3~6個月是妊娠黃金時期，超過12個月未孕，應考慮IVF-ET;②對于年齡W35歲、卵巢儲備正常、子宮體積之孕12周或腺肌瘤之6cm,GnRH-a治療3~6個月后仍無法接近正常，可以改保守性手術加GnRH-a治療3~6個月或更長時間，待子宮體積恢復接近正常及子宮瘢痕修復后，期待自然妊娠不超過6個月或直接IVF-ET;③對于年齡＞35歲，或伴有卵巢儲備下降，或合并其他不孕因素者，建議先行積累凍存胚胎，后續GnRH-a治療3~6個月，待子宮體積接近正常行FET;如經GnRH-a治療3~6個月后子宮體積或腺肌瘤體積縮小不理想，可改行保守性手術加GnRH-a治療3~6個月或更長時間，待子宮體積恢復接近正常及子宮瘢痕修復后行FET。(2)GnRH-a用法及注意事項：一般建議月經期第1~5日注射。如果能排除妊娠，也可以在黃體中期(月經周期第21日)注射，這樣〃點火效應〃的時間與月經期重疊，可減少一次陰道出血機會。GnRH-a每28d為一個治療周期，推薦治療3~6個周期，停藥4~8周后月經復潮，絕大多數自然妊娠發生在GnRH-a治療后恢復第一次月經的6個月內，極少超過1年。常用的GnRH-a類藥物包括：亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林、戈那瑞林。為預防及減輕GnRH-a治療的低雌激素不良反應，可從注射第二針起用反向添加治療。2.助孕治療(1)IVF-ET適應證：①子宮腺肌病合并輸卵管缺如、阻塞或通而不暢，導致配子運輸障礙等輸卵管因素不孕；②子宮腺肌病合并排卵障礙，成功誘導排卵3個周期和/或宮腔內人工授精(intrauterineartificialinsemination，IUI)3個周期仍無法獲得妊娠；③子宮腺肌病合并EMS，對于復發型EMS、深部浸潤型EMS者，其自然妊娠概率低至2%?4%，建議GnRH-a治療3~6個月后行IVF-ET助孕；對于1/H期的輕度EMS患者，首選手術治療，術后GnRH-a治療子宮腺肌病3~6個月后試孕半年，若未妊娠或EMS復發，則應積極進行IVF-ET助孕；④子宮腺肌病合并男性因素不育癥，包括少、弱、畸形精子癥，不可逆的梗阻性無精子癥，生精功能障礙：⑤子宮腺肌病合并卵巢儲備功能減退，建議連續多個周期取卵儲存胚胎，GnRH-a治療后胚胎移植；⑥子宮腺肌病不孕癥患者＞35歲，或W35歲人工授精3個周期仍無法獲得妊娠者。(2)相對禁忌證及禁忌證：①子宮腺肌病子宮體積之孕12周注1且肌層厚未行處理；②子宮腺肌病病灶切除術后時間短（如3個月內）、子宮肌層過薄存在子宮破裂高風險；③其他非子宮腺肌病因素的男女方IVF/卵胞質內單精子注射（intracytoplasmicsperminjection，ICSI）禁忌證。（3）預處理方法：既往研究證實子宮腺肌病對患者的IVF/ICSI結局有不利影響，使種植率、臨床妊娠率、持續妊娠率和活產率均明顯降低，而流產率明顯增加［7,31］【證據分級：3級】。IVF前采取保守手術或應用GnRH-a治療（預處理）均可改善輔助生殖技術結局［7］【證據分級：3級】。與手術切除相比，IVF前進行GnRH-a預處理是無侵入性和更實際的治療方式。在新鮮周期中應用GnRH-a超長方案的缺點是卵巢刺激較長，促性腺激素使用劑量較高，在FET移植周期之前使用，可能更具成本效益。（4）助孕方案的選擇：對于卵巢功能正常的患者，可用于子宮腺肌病IVF/ICSI的促排卵方案有多種，包括IVF治療前長期GnRH-a的使用（超長方案）、長方案、短方案和拮抗劑方案。經過超長方案降調節后，子宮腺肌病患者可獲得與對照組相似的妊娠率。有研究表明超長方案組的妊娠率和種植率均明顯高于長方案和短方案組，而三組的流產率差異無明顯統計學意義［32］。另有研究顯示，子宮腺肌病患者應用超長方案，其種植率和臨床妊娠率顯著高于長方案［33］。因此，子宮腺肌病患者采用超長方案應該是更優的選擇。先用GnRH-a治療2~3個月（超長方案）或GnRH-a預處理后的拮抗劑方案等行IVF-ET,反復失敗者再考慮行病灶切除術。meta分析表明長方案可使子宮腺肌病患者獲得與無子宮腺肌病者類似的臨床妊娠率，長方案助孕明顯優于短方案［34］。Thalluri等［35］通過超聲波診斷子宮腺肌病，對照組為非子宮腺肌病患者，結果顯示采用拮抗劑方案，子宮腺肌病組臨床妊娠率顯著低于對照組。子宮腺肌病患者采用超長方案可能是更優的選擇【證據分級：3級】。子宮腺肌病患者行IVF/ICSI助孕，長方案明顯優于短方案，而拮抗劑方案可能不適于未經GnRH-a預處理的子宮腺肌病患者【證據分級：3級】。目前尚無子宮腺肌病伴卵巢儲備功能減退患者IVF/ICSI適宜的促排卵方案，考慮到GnRH-a長時間預處理（如2個月以上）及超長方案均需長時間應用GnRH-a抑制卵巢，部分患者可能面臨低反應或自此絕經的可能，故治療前應充分告知患者相關風險。也可在應用2~3次常規促排卵方案或微刺激方案失敗后再采用GnRH-a長時間預處理及超長方案。（5）助孕方案中的移植策略①新鮮胚胎移植：目前尚無充分的循證醫學證據證實子宮腺肌病患者新鮮或解凍移植方案的優劣。新鮮周期中高雌激素水平可能加重子宮腺肌病病情，影響胚胎種植成功率。但由于FET會使患者到達妊娠的時間延長、增加患者冷凍胚胎的費用及胚胎解凍不存活的風險。因此對于年輕、卵巢功能正常的患者，建議選擇1次或多次長效GnRH-a降調節的超長方案促排卵，進行新鮮胚胎移植，如未經任何預處理的新鮮周期的妊娠結局較差。②FET：對于以下情況的患者，可以考慮先進行取卵，儲存胚胎后解凍移植。a：子宮腺肌病伴不孕患者年齡偏大和/或卵巢儲備功能低下。由于GnRH-a降調節對垂體的抑制作用，可能導致這些患者取卵較少、取不到卵。因此，可先選擇拮抗劑方案、微刺激方案取卵儲存胚胎［36］；b:對于子宮體積之孕12周或腺肌瘤之6cm的患者，經長效GnRH-a降調節的促排卵方案后子宮狀況仍不宜移植的患者，也可選擇凍存胚胎，經GnRH-a繼續治療或手術后擇期行凍融胚胎移植［37-40］。子宮腺肌病患者FET前建議進行預處理。多數學者建議應用>1支長效GnRH-a進行預處理。GnRH-a降調節比非降調節激素替代周期FET有較高的種植率、臨床妊娠率和持續妊娠率［29］【證據分級：3級】。子宮腺肌病伴不孕癥助孕治療流程見圖1。.手術治療：對子宮腺肌病伴不孕癥患者的手術治療為保守性手術，其治療原則和首要手術目的是為妊娠創造有利條件，在盡可能剔除子宮腺肌病病灶的同時、更應兼顧子宮結構修復、功能重建手術及最大程度降低妊娠后子宮破裂的風險。（1）術前預處理：子宮腺肌病從大體觀上可分為局限型、彌漫型和混合型3種。需要手術治療的子宮腺肌病伴不孕癥患者，若子宮體積增大、病灶彌散、或合并貧血，卵巢功能尚可的情況下，術前可酌情行GnRH-a治療3~6個周期，使子宮腺肌病病灶萎縮，在保守性手術中更容易鑒別病灶組織與正常肌層組織，減少術中出血，有利于相對完整地剔除子宮腺肌病病灶和術后子宮成形[34,41]【證據分級：1級】。但對于那些月經量正常、腺肌瘤界線較清楚且無貧血患者，術前亦可不進行GnRH-a預處理。（2）手術適應證[7,34,42]【證據分級：2級】：子宮腺肌病伴不孕癥患者行保守手術的適應證：①藥物治療無效或其他不適合藥物治療的嚴重痛經和（或）月經量過多；②輔助生殖助孕在胚胎移植前子宮體積較大，GnRH-a處理后子宮體積或腺肌瘤無明顯縮小，子宮腺肌病病灶大于6cm[43]；③排除其他原因后的反復早期流產或胚胎種植失敗。（3）手術禁忌證：子宮腺肌病伴不孕者除嚴重心肺功能障礙無法耐受手術外無絕對禁忌證，相對禁忌證主要包括①GnRH-a治療3?6個周期后子宮仍大于孕12周（注1）,且呈彌漫性增大，手術后子宮成形困難；②既往有盆腹腔手術史或考慮盆腔粘連嚴重，發生腸管、膀胱等臟器損傷的風險大；③既往已行子宮腺肌病保守手術，術后短期內復發。另外，彌漫型子宮腺肌病的保守手術依然會影響到卵巢的血供。對于合并卵巢功能低下尚無胚胎凍存的患者選擇手術治療仍需謹慎考慮。（4）手術方式：手術路徑可選擇經腹腔鏡或經腹。腹腔鏡手術因其切口小、術后恢復快及住院時間短有其優勢。但因為術者經腹腔鏡子宮腺肌病手術治療中縫合困難、沒有觸感，以及電設備的應用，電凝止血的組織焦化，增加了子宮腺肌病組織的殘留，切口愈合不良等風險。故腹腔鏡下子宮腺肌病保守手術目前更推薦用于局灶型子宮腺肌病，對于彌漫型子宮腺肌病，推薦經腹手術【證據分級：3級】。因子宮腺肌病病灶位置和大小等個體差異性很大，并沒有固定的手術方式，不論經腹腔鏡還是經腹手術，術者需根據患者子宮腺肌病病灶具體情況進行個體化處理，目前主要的術式有[7,43,46]：①楔形切除術【證據分級：3級】：子宮體矢狀切開后根據子宮腺肌病與正常肌層的界限，使用楔形切口盡可能切除病灶。這種術式有利于縫合成形子宮和快速止血，是目前臨床上對于局限性腺肌瘤最常用的術式。掌握腹腔鏡下快速縫合技能的醫師也可在腹腔鏡下完成該手術。該術式多用于彌漫型或者混合型子宮腺肌病。②不對稱性病灶切除術【證據分級：3級】：該術式為靠近病灶側不對性地縱行切開子宮，從切口開始，子宮肌層像挖空子宮腔一樣進行對角切開。然后橫切口打開子宮腔，將食指插入子宮腔，子宮腺肌病病灶被切除到距子宮內膜的5mm處，外側病變切除至距子宮漿肌層5mm。最后縫合并閉合宮腔，進行子宮重建，左側漿肌層覆蓋右側，連續縫合。③三瓣法【證據分級：3級】：三瓣法是基于傳統手術的一個改良手術方式，既可用于局灶型子宮腺肌病，也可應用于彌漫型子宮腺肌病，將切口雙側肌瓣及子宮漿膜側肌瓣疊加，用正常子宮肌肉重建子宮壁的缺損，可達到預防術后及術后妊娠中子宮破裂發生的作用。④雙瓣法【證據分級：3級】：該術式是在三瓣法基礎上進行改良而來的，如果在手術過程中無需打開宮腔，子宮壁由漿膜側子宮肌肉肌瓣疊加而成，稱為雙瓣法，在保留生育功能的術式中與三瓣法一樣相對病灶切除比較徹底，多用于彌漫型子宮腺肌病。⑤PUSH術式（重癥子宮腺肌病病灶切除+重疊法子宮成型術）【證據等級：4級】：國內學者在〃三瓣法〃基礎上改良提出了PUSH術式，其核心要點是自宮底部縱行切開宮壁全層，打開內膜腔，直視下基本上可徹底切除肉眼可見病灶（包括宮底、前后壁、宮角及宮頸內口周圍），間斷縫合子宮黏膜下層，原位縫合切口，關閉宮腔，以肌層填補病灶挖除后之空腔，肌層重疊法成型子宮。本法主要應用于彌漫型子宮腺肌病患者。不管采取何種術式，在保守性手術過程中術者要盡量避免打開子宮內膜腔，并在不破壞內膜的情況下將病灶清除干凈。縫合過程中要注意避免穿透至內膜層，且不留死腔，使縫合緊實，止血充分，修復子宮，縮短手術時間