IVIG無反應型KD的診斷及治療

江蘇大學醫學院周光中導師杜榮增1ppt課件IVIG無反應型KD的診斷及治療江蘇大學醫學院周光IVIG無反應型KD概述川崎病(Kawasakidisease，KD)是一種病因不明的以全身中、小血管炎為主要病變的兒童急性發熱出疹性疾病，可導致冠狀動脈損害(CAL)，引起冠脈擴張、冠脈瘤等?，F在單次靜脈注射丙種球蛋白(IVIG)2g/kg聯合阿司匹林口服已作為標準治療方案在臨床上廣泛使用，冠狀動脈損害的發生率從未經治療的20%~25%下降至3%~5%。但是其中有部分患兒對首劑IVIG無反應，據近期統計高達20%~30%，高于10年前統計的3%~5%，似乎有上升趨勢，并且IVIG無反應型KD患兒CAL的發生率遠高于IVIG敏感型KD患兒，故IVIG無反應型KD的早期識別和有效的治療成為臨床的難點和研究的熱點問題2ppt課件IVIG無反應型KD概述川崎病(KawasakidiseIVIG無反應型KD的定義現多數國內外專家認為KD患兒在發病5~10d內接受大劑量IVIG(2g/kg)及阿司匹林(ASA)標準治療后48~72h仍持續發熱(>38℃)；或給藥后2~7d甚至2周內再發熱，并符合至少1項診斷標準者，即為IVIG無反應型KD。IVIG無反應型KD的定義重點在發熱，主要緣于持續發熱是發生CAL的最主要危險因素。3ppt課件IVIG無反應型KD的定義現多數國內外專家認為KD患兒在發病IVIG無反應型KD的機制KD的發病機制目前尚不完全清楚，但是可以肯定炎癥細胞如B細胞、T細胞的參與，以及大量細胞炎癥因子的產生，造成血管外基質代謝紊亂，導致血管基底膜、內彈力膜破壞，最終引起冠狀動脈的擴張和冠脈瘤的發生。IVIG是多特異性的免疫球蛋白IgG制劑，由Furusho等于1984年報道用于治療川崎病。自1991年來，單次靜脈注射2g/kg聯合阿司匹林口服作為治療川崎病的標準方案在臨床上廣泛使用，但是機制尚未完全明了。目前推測其主要有減輕組織炎癥反應和降低過度免疫活化，封閉血液中單核細胞、血管內皮細胞或血小板表面Fc受體，從而阻斷血管內膜表面的免疫反應性損傷。另外，如調節炎癥細胞功能，抑制炎癥細胞黏附，中和病原體或毒素等被認為是潛在的治療機制。故推測IVIG無反應型KD發生的原因有：IVIG用量不足，機體代謝亢進，中性粒細胞活化過多且活性過強，細胞因子顯著增加，效應細胞的Fc受體未成熟等。同時有研究發現，不同的IVIG制品療效存在差異，濃度高的IVIG制劑，無反應型KD發生率低，但是6~8周內CAL發生率反而較低濃度IVIG制劑要高，另外IgA含量較低的IVIG制劑可降低CAL發生率，故推測IVIG無反應型KD的發生還受IVIG制劑類型等其他因素影響。4ppt課件IVIG無反應型KD的機制KD的發病機制目前尚不完全清楚，但預測IVIG無反應型KD的指標Tremoulet等提出預測丙種球蛋白無反應型KD的指標為：(1)男；(2)年齡<12個月；(3)初始治療天數<4d；(4)中性粒細胞比例>75％；(5)血紅蛋白<100∥L；(6)血小板計數<300×109／L；(7)ALT≥100IU／L；(8)AST>100U／L；(9)清蛋白<35g／L；(10)總膽紅素>0．9mg/dl；(11)CRP≥100mg／L；(12)鈉離子≤133mmol／L。通過此標準，可將其用于臨床的治療中，對于評分較高的患者，需密切關注患兒生命體征是否為丙種球蛋白無反應型及是否有冠狀動脈損害及并發癥的危險，為臨床治療提供參考。5ppt課件預測IVIG無反應型KD的指標Tremoulet等提IVIG無反應型KD的治療對丙種球蛋白無反應型KD的繼續治療，大劑量丙種球蛋白的再次使用被多數專家及美國心臟學學會所認可。正是因為丙種球蛋白強大的抗感染作用，即減少炎性因子的產生、抑制內皮細胞的活化、免疫調節、Fc受體阻滯劑、抑制抗體形成、中和細菌和病毒超抗原等。因丙種球蛋白半衰期為4周，丙種球蛋白無反應后再次使用可提高其在血液中的水平，使抗感染作用加強，起到更明顯控制疾病發展的作用心引。Teraguchi等指出2／3的患兒在再次使用丙種球蛋白后，臨床癥狀及實驗室指標明顯改善，但對于冠狀動脈損傷的恢復效果欠佳。6ppt課件IVIG無反應型KD的治療對丙種球蛋白無反應型KD的繼續治療IVIG無反應型KD的治療目前糖皮質激素類藥物用于丙種球蛋白無反應型KD患兒的治療方案已被普遍接受。Miura等提出一旦發現KD患兒對丙種球蛋白無反應，早期糖皮質激素類藥物使用可迅速減輕KD患兒體內炎癥，延遲治療可導致炎性因子持續存在，可能導致冠狀動脈繼續損傷；同時也指出糖皮質激素類藥物可進一步抑制丙種球蛋白未抑制的炎癥反應。多項文獻資料表明，丙種球蛋白無反應型KD患兒在繼續積極治療時采用糖皮質激素治療優于再次或多次丙種球蛋白沖擊治療，Ogata等指出丙種球蛋白無反應型KD患兒在初始丙種球蛋白沖擊無效后使用激素類藥物比再次使用丙種球蛋白可明顯縮短發熱時間、降低CRP以及使冠狀動脈瘤的恢復率更高。Zhu等在2012年發表的Meta分析文獻中說明糖皮質激素類藥物聯合丙種球蛋白作為KD初始治療較單獨丙種球蛋白治療可更好改善臨床癥狀，并未發現該類藥物導致冠狀動脈損害。因此，一些專家建議初始丙種球蛋白無反應后，可立即給予激素類藥物治療，迅速減輕炎性反應。同時相當多研究者指出糖皮質激素類藥物有促使已經擴張的冠狀動脈恢復正常的作用，而且其恢復率較高；甚有大量的研究者指出糖皮質激素類藥物可阻止冠狀動脈擴張。同時也有專家指出該類藥物可引起血壓升高、消化道出血等，而丙種球蛋白此類不良反應較小，故在臨床上用該藥物治療時需加用H2受體拮抗劑、降血壓等藥。但Miura等指出這些不良反應只是短暫的。首劑甲基強的松龍靜滴推薦2mg/kg，1-3天后改為為強的松2mg/kg口服，至CRP正常后減為1mg/kg，維持7天，逐漸減量，療程2-4周（不超過6周）。也可用甲強龍沖擊30mg/kg，1次/d，滴注2-3小時，1-3天后仍改為為強的松2mg/kg口服。（需與ASA等聯合用藥）?？稍谄鸩『蟮牡?3個月左右觀察冠狀動脈瘤是否發生明顯改善。7ppt課件IVIG無反應型KD的治療目前糖皮質激素類藥物用于丙種球蛋白IVIG無反應型KD的治療Kobayashi等于2013年提出丙種球蛋白及糖皮質激素聯合治療可作為丙種球蛋白無反應解救治療的一線藥物，提出對血管炎較重的患兒，冠狀動脈可能已經發生了不可逆改變，丙種球蛋白無法抑制炎癥的發展，二者聯合治療可起到良好抗感染作用。因KD患者本身血管炎癥，尤其是冠狀動脈瘤已經存在，血液流動時產生的渦流現象可導致血栓形成，并不支持血栓形成是糖皮質激素類藥物所導致。綜上所述，將丙種球蛋白及糖皮質激素聯合治療作為丙種球蛋白無反應后的一線解救治療可成為重要的選擇。8ppt課件IVIG無反應型KD的治療Kobayashi等于2013年提他丁類藥物首先是烏司他丁的治療，烏司他丁是一種胰蛋白酶抑制劑，高水平的烏司他丁可用于循環性休克、膿毒性休克和成人呼吸窘迫綜合征。Zaitsu等闡述在KD急性期，前列腺素H2合成酶(PHS-2)和血栓素B2(TxB2)也同時增加，此時烏司他丁協同阿司匹林可通過抑制炎性細胞中花生四烯酸PHS途徑抑制所有上調的物質，從而抑制炎性反應，因此，它是一個用于治療KD有效的藥物。Kanai等指出烏司他丁的作用：抑制中性粒細胞彈性蛋白酶和其他蛋白酶活性，通過穩定溶酶體膜來抑制中性粒細胞蛋白酶分泌，抑制細胞因子、黏附分子如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α、細胞間黏附分子-1、內皮細胞白細胞黏附分子-1，抗感染作用，抗氧化作用。而且烏司他丁可通過使已經失衡的基質金屬蛋白酶保持平衡預防冠狀動脈損傷。并指出初始治療中使用丙種球蛋白、阿司匹林及烏司他丁在迅速緩解患兒體內炎癥，減輕臨床癥狀同時，還可降低冠狀動脈損害概率，是烏司他丁減低冠狀動脈損害的第1例文獻報道。其次是關于其他降脂藥物的治療，Niboshi等再次提出KD患者(兒童及成人)均出現血管內皮細胞功能紊亂，氧化應激及持續炎癥。Blankier指出他丁類藥物如阿托伐他丁可抑制T淋巴細胞增殖、炎性因子(TNF-α、IL-l、IL-2、IFN-γ)釋放以及基質金屬蛋白酶(MMP)-9的產生，從而減少KD患兒冠狀動脈瘤產生。Huang等提出經過他丁類短期治療，可有效改善血管炎癥、血管內皮功能紊亂及抗氧化應激，同時可有效調節血脂紊亂，降低Tc和LDL-C，提高HDL-C、穩定動脈粥樣硬化斑塊、調節凝血功能及血小板功能。多數專家提出他丁類藥物可在早期穩定冠狀動脈損害，晚期用于預防潛在動脈粥樣硬化。烏司他丁是一種人胰蛋白酶抑制劑，已在日本用于KD急性期的輔助治療。烏司他丁具有降脂、抑制血管內皮的炎癥反應、穩定粥樣斑塊、改善血管內皮功能、延緩動脈粥樣硬化程度、保護神經和抗血栓以及上調一氧化氮合成酶活性的作用。烏司他丁藥物的常規使用量為5000U／(kg·次)，緩慢靜脈注射，3—6次／d，連用3～4d，最大劑量不超過50000U。9ppt課件他丁類藥物首先是烏司他丁的治療，烏司他丁是一種胰蛋白酶抑制劑TNF-α抑制劑Hui—Yuen等提出在KD急性期，在超抗原的刺激下TNF-α僅由巨噬細胞和T淋巴細胞大量生成。在全身炎性反應初期，TNF-α主要在外周免疫系統中生成，表現為血漿中大量TNF-α因子，隨著疾病進展，該炎性因子迅速沉積在冠狀動脈血管中(通過監測心臟中化學因子所得到的結果)，依賴于TNFRl信號傳導通路，持續免疫反應和TNF-α僅產生導致冠狀動脈中彈性蛋白斷裂，而彈性蛋白是細胞外基質支架蛋白，因而導致血管壁變薄和損害，引起冠狀動脈損害及冠狀動脈瘤形成。TNF-α抑制劑通過抑制TNF-αt的TNFRl信號傳導通路抑制其炎性反應機制，導致炎性反應中斷。而英夫利昔單抗則恰是一種人／鼠嵌合的單克隆抗體，該抗體可與TNF-α特異性結合，是一種強勁的TNF-α抑制劑。對于該藥物，目前主要用于幼年特發性關節炎和克羅恩病等疾病的治療。Hirono等也強調KD患兒尤其是難治型KD患兒體內中含有大量TNF-α，英夫利西單抗不僅可有效拮抗該因子，還可提高血管內皮細胞功能，故可有效緩解患兒臨床癥狀。其應用亦有相應的不良反應，主要為注射反應，包括低血壓、呼吸困難、變態反應、惡心、震顫、抽搐、休克，導致結核病的擴散、膿毒癥加重等，然而有些專家提出并無明顯不良反應。但Kishim等報道1例4個月男童在使用英夫利西單抗后第10天出現全身脫屑樣皮疹，手指(趾)甲下組織表現為過度角化，類似銀屑病而非該病，因為表皮無嗜中性粒細胞，最后在糖皮質激素類藥膏外用下好轉出院。其在臨床上建議用量為5mg／(kg·次)。10ppt課件TNF-α抑制劑Hui—Yuen等提出在KD急性期，在超抗環孢素Tremoulet等提出在KD初始階段T效應記憶淋巴細胞較多，隨著疾病進展，此類細胞家族減少，中心記憶細胞逐漸增多，隨著環孢素的使用，CD4+CD25+Tr細胞調控T淋巴細胞增多，此類T淋巴細胞作用機制為負調節作用，抑制靶細胞增殖，故使用環孢素在丙種球蛋白無反應患者中有效。Adriana說明治療方法為首先靜脈使用[3mg／(kg·d)，q12h]，快速降低炎性反應，患者不發熱>24h后改為口服治療[10mg／(kg·d)，q12h]，以保證治療安全性和有效性。其不良反應為低鎂血癥、多毛癥及急性化膿性中耳炎，需每3天復查1次血中鎂離子水平。在使用環孢素同時，需定期監測環孢素谷濃度，即在第3次靜脈注射之前或改口服之前查1次谷濃度，要求濃度為50—150ug／L；在第3次靜脈注射之后和改口服后2h再次查1次濃度，要求為300～600ug／L。Suzuki等∞刊提出對丙種球蛋白無反應型KD患兒使用環孢素方法為初始計量4mg／(kg·d)，q12h口服，環孢素一般用量為4-8mg／(kg·d)，q12h，保持谷濃度為60～200ug/L。檢測要求是早上口服環孢素之前，即晚上口服環孢素后12h，監測時間為每周至少2次。一直用到患兒不發熱，而且CRP降至正常，一般時間為2～3周，較腎病綜合征患兒使用該藥的時間明顯短，因為要盡可能避免其不良反應。一般<4個月患兒不能用環孢素口服，為避免不安全性而應繼續丙種球蛋白治療。環孢素無效定義：口服環孢素5d后體溫無下降或是5d不發熱后出現體溫反彈。Raman等引闡述了對于丙種球蛋白無反應、炎性反應較重患兒采用高劑量激素和環孢素聯合治療可強烈抑制血管免疫反應，改善臨床癥狀，進一步說明2種藥物治療的有效性。環孢素劑量為4mg／(kg·d)，連用14d，因一部分患兒血液中含有超高量炎性因子，因而對于此劑量的環孢素療效欠佳，可建議環孢素劑量加到10mg／(kg·d)。11ppt課件環孢素Tremoulet等提出在KD初始階段T效應記憶淋巴抗IL-1治療IL-1家族由巨核細胞分泌，包括IL-1α，IL-1β和IL-1受體拮抗劑，三者之問的平衡在心血管疾病之間起到舉足輕重的作用。IL-1抑制心臟功能，產生心肌細胞肥大及凋亡；還刺激白細胞，引起細胞因子表達，促使趨化因子和黏附因子向血管內皮細胞移動，促使炎性細胞向受損心肌浸潤；其次通過促進MMP表達而增加其基質降解能力，以上所有對于心肌的損害、修復和重塑都是關鍵的。IL-1與IL-l受體結合后產生生物活性，導致炎癥產生。IL-1拮抗劑(IL-Ra)可有效阻止冠狀動脈炎癥發展，減少冠狀動脈損害。多數專家也稱IL-1與KD小鼠冠狀動脈和心肌的發病有相關關系。Weng等指出IL-1B-511TT和IL-1B-31CC基因或TC／TC基因與丙種球蛋A治療失敗有關。Fury等也指出在KD的急性期和恢復期或在丙種球蛋白有效和無效之間，發現了IL-1信號傳導路徑的重要性，丙球無反應型體內MMP-8較丙種球蛋白有反應型患兒高較大比例。荷蘭專家Cohen等在2012年12月首例報道在KD患兒對多次丙種球蛋白及激素無反應時，采用抗IL-l受體拮抗劑(IL-1RA)——阿那白滯素2次后患者臨床癥狀明顯改善，當時患兒擴張的左右冠狀動脈為左冠狀動脈5.5mm、左前降支6.4mm，右冠狀動脈6.8mm，6個月后復查心臟造影示冠狀動脈完全正常。因阿那白滯素半衰期只有4～6h，可采用卡那單抗(人抗IL一1B單克隆抗體canakinumab)，其半衰期是26d,然而仍需更多臨床實踐證明其有效性。12ppt課件抗IL-1治療IL-1家族由巨核細胞分泌，包括IL-1α，MTXMTX是葉酸拮抗劑，目前作為風濕性關節炎病情緩解藥在臨床上大量運用，小劑量MTX在調節炎性反應方面的具體機制還不清楚，目前研究主要是當體內炎癥出現時，該藥物可增加腺苷受體水平，通過其與受體結合反應起到降低TNF-α，IFN-γ，IL-12，IL-6等炎性反應，并且抑制吞噬作用而起到抑制炎性反應的作用，使抗感染機制增強。Lee等指出口服小劑量MTX可有效降低炎性因子(IL-2、IL-6、TNF等)，從而降低CRP和ESR。其用法為10mg／m2，每周1次。由于其是葉酸類似物，具有拮抗葉酸的作用，治療時注意補充葉酸。其它如環磷酰胺2mg·kg·d-靜脈點滴。13ppt課件MTXMTX是葉酸拮抗劑，目前作為風濕性關節炎病情緩解藥在臨抗CD20單克隆抗體治療抗CD20單克隆抗體主要用于治療非霍奇金淋巴瘤。Sauvaget等強調利妥昔單抗主要作用于B淋巴細胞的CD加抗原，從而導致B淋巴細胞免疫功能的抑制，進一步減輕炎性反應。在傳統治療失敗后，這種生物制劑的選擇可作為一種不錯的選擇。其劑量為15mg／(kg·d)。14ppt課件抗CD20單克隆抗體治療抗CD20單克隆抗體主要用于治療非血漿置換血漿置換一般是靜脈與靜脈之間連接，自從2005年以后也可實行動脈與靜脈連接。Hokosaki等于2012年發表的文章中指出標準的治療時間為持續治療1～3d，如果患兒的體溫未控制或炎性反應更重，則治療時間需推遲至5～6d，最后闡明血漿置換并不一定使已經損害的冠狀動脈恢復至完全正常。因血漿置換需要先進的醫療設備，如透析器，故可在ICU中運用。其與英夫利西單抗的區別是在臨床上使用無年齡限制。已經被報道的不良反應主要為低血壓、電解質紊亂、出血、過敏及感染等。Kashiwagi等指出血漿置換最好在起病的前10d執行，則可更有效的去除血液循環中的自身抗體、免疫復合物、各種免疫球蛋白、補體及其他血清成分(細胞因子、冷球蛋白、纖維蛋白原等)。Imagawa等也指出通過血漿置換可迅速下調血漿中炎癥指標，如CRP、白細胞計數、中性粒細胞比例等。15ppt課件血漿置換血漿置換一般是靜脈與靜脈之間連接，自從2005年以后中醫中藥治療

川崎病相對應的中醫病名尚未統一，但根據其病癥變化應屬于中醫“溫熱病”范疇，與中醫所謂“斑疹”、“疫疹”有關。認為本病為溫熱毒邪直接侵犯人體所致；感受溫熱邪毒，從口鼻而入，犯于肺瑋，內侵氣營，擾血而轉變，尤以侵犯營血為甚，病變臟腑以肺胃為主，可累及心肝腎諸臟。當嬰兒體弱或外界時令不正，致溫熱毒邪侵襲入體，伏藏于體內，再感時邪引動伏邪而發。急性期可用銀翹散合解毒透疹湯加減，亞急性期可用白虎湯合清營湯加減或清瘟敗毒飲、竹葉石膏湯加減，恢復期可用生脈散合沙參麥冬湯加減。16ppt課件中醫中藥治療川崎病相對應的中醫病名尚未統一，但根據其病癥變中醫中藥治療中成藥可選復方丹參、生脈散及雙黃連等口服。復方丹參可保護線粒體、心肌纖維，可促進心肌細胞再生；能改善循環，增加心肌血流量，調節毛細血管張力并能抑制血小板過度激活，減少血小板聚集，降低血粘度，抑制血栓形成。生脈散能改善缺血心肌的合成代謝和離子傳遞系統，減少心肌對氧和能量的消耗，提高心肌對缺血乏氧的耐受性，延長心肌的存活時間，對中毒性心肌損傷有保護作用，故疾病后期使用能有效減少后遺的缺血性心臟病。17ppt課件中醫中藥治療中成藥可選復方丹參、生脈散及雙黃連等口服。17p中醫中藥治療雙黃連口服液有金銀花、黃芩、連翹組成。金銀花清熱解毒，有清宣疏散效果；黃芩為清熱燥濕藥，清熱燥濕、瀉火解毒；連翹清心瀉火而散上焦之火，尤其善治心熱邪陷心包、高熱煩躁、神昏支癥。雙黃連既能抗細菌及病毒，又可增強機體免疫，可調劑機體內環境的穩定性。總之中醫中藥通過調節機體免疫系統，可降低川崎病急性期過渡的炎癥反應，同時預防血栓形成，充分發揮了中醫藥整體調控和多因素調節的優勢。18ppt課件中醫中藥治療雙黃連口服液有金銀花、黃芩、連翹組成。金銀花清熱19ppt課件19ppt課件IVIG無反應型KD的診斷及治療

江蘇大學醫學院周光中導師杜榮增20ppt課件IVIG無反應型KD的診斷及治療江蘇大學醫學院周光IVIG無反應型KD概述川崎病(Kawasakidisease，KD)是一種病因不明的以全身中、小血管炎為主要病變的兒童急性發熱出疹性疾病，可導致冠狀動脈損害(CAL)，引起冠脈擴張、冠脈瘤等。現在單次靜脈注射丙種球蛋白(IVIG)2g/kg聯合阿司匹林口服已作為標準治療方案在臨床上廣泛使用，冠狀動脈損害的發生率從未經治療的20%~25%下降至3%~5%。但是其中有部分患兒對首劑IVIG無反應，據近期統計高達20%~30%，高于10年前統計的3%~5%，似乎有上升趨勢，并且IVIG無反應型KD患兒CAL的發生率遠高于IVIG敏感型KD患兒，故IVIG無反應型KD的早期識別和有效的治療成為臨床的難點和研究的熱點問題21ppt課件IVIG無反應型KD概述川崎病(KawasakidiseIVIG無反應型KD的定義現多數國內外專家認為KD患兒在發病5~10d內接受大劑量IVIG(2g/kg)及阿司匹林(ASA)標準治療后48~72h仍持續發熱(>38℃)；或給藥后2~7d甚至2周內再發熱，并符合至少1項診斷標準者，即為IVIG無反應型KD。IVIG無反應型KD的定義重點在發熱，主要緣于持續發熱是發生CAL的最主要危險因素。22ppt課件IVIG無反應型KD的定義現多數國內外專家認為KD患兒在發病IVIG無反應型KD的機制KD的發病機制目前尚不完全清楚，但是可以肯定炎癥細胞如B細胞、T細胞的參與，以及大量細胞炎癥因子的產生，造成血管外基質代謝紊亂，導致血管基底膜、內彈力膜破壞，最終引起冠狀動脈的擴張和冠脈瘤的發生。IVIG是多特異性的免疫球蛋白IgG制劑，由Furusho等于1984年報道用于治療川崎病。自1991年來，單次靜脈注射2g/kg聯合阿司匹林口服作為治療川崎病的標準方案在臨床上廣泛使用，但是機制尚未完全明了。目前推測其主要有減輕組織炎癥反應和降低過度免疫活化，封閉血液中單核細胞、血管內皮細胞或血小板表面Fc受體，從而阻斷血管內膜表面的免疫反應性損傷。另外，如調節炎癥細胞功能，抑制炎癥細胞黏附，中和病原體或毒素等被認為是潛在的治療機制。故推測IVIG無反應型KD發生的原因有：IVIG用量不足，機體代謝亢進，中性粒細胞活化過多且活性過強，細胞因子顯著增加，效應細胞的Fc受體未成熟等。同時有研究發現，不同的IVIG制品療效存在差異，濃度高的IVIG制劑，無反應型KD發生率低，但是6~8周內CAL發生率反而較低濃度IVIG制劑要高，另外IgA含量較低的IVIG制劑可降低CAL發生率，故推測IVIG無反應型KD的發生還受IVIG制劑類型等其他因素影響。23ppt課件IVIG無反應型KD的機制KD的發病機制目前尚不完全清楚，但預測IVIG無反應型KD的指標Tremoulet等提出預測丙種球蛋白無反應型KD的指標為：(1)男；(2)年齡<12個月；(3)初始治療天數<4d；(4)中性粒細胞比例>75％；(5)血紅蛋白<100∥L；(6)血小板計數<300×109／L；(7)ALT≥100IU／L；(8)AST>100U／L；(9)清蛋白<35g／L；(10)總膽紅素>0．9mg/dl；(11)CRP≥100mg／L；(12)鈉離子≤133mmol／L。通過此標準，可將其用于臨床的治療中，對于評分較高的患者，需密切關注患兒生命體征是否為丙種球蛋白無反應型及是否有冠狀動脈損害及并發癥的危險，為臨床治療提供參考。24ppt課件預測IVIG無反應型KD的指標Tremoulet等提IVIG無反應型KD的治療對丙種球蛋白無反應型KD的繼續治療，大劑量丙種球蛋白的再次使用被多數專家及美國心臟學學會所認可。正是因為丙種球蛋白強大的抗感染作用，即減少炎性因子的產生、抑制內皮細胞的活化、免疫調節、Fc受體阻滯劑、抑制抗體形成、中和細菌和病毒超抗原等。因丙種球蛋白半衰期為4周，丙種球蛋白無反應后再次使用可提高其在血液中的水平，使抗感染作用加強，起到更明顯控制疾病發展的作用心引。Teraguchi等指出2／3的患兒在再次使用丙種球蛋白后，臨床癥狀及實驗室指標明顯改善，但對于冠狀動脈損傷的恢復效果欠佳。25ppt課件IVIG無反應型KD的治療對丙種球蛋白無反應型KD的繼續治療IVIG無反應型KD的治療目前糖皮質激素類藥物用于丙種球蛋白無反應型KD患兒的治療方案已被普遍接受。Miura等提出一旦發現KD患兒對丙種球蛋白無反應，早期糖皮質激素類藥物使用可迅速減輕KD患兒體內炎癥，延遲治療可導致炎性因子持續存在，可能導致冠狀動脈繼續損傷；同時也指出糖皮質激素類藥物可進一步抑制丙種球蛋白未抑制的炎癥反應。多項文獻資料表明，丙種球蛋白無反應型KD患兒在繼續積極治療時采用糖皮質激素治療優于再次或多次丙種球蛋白沖擊治療，Ogata等指出丙種球蛋白無反應型KD患兒在初始丙種球蛋白沖擊無效后使用激素類藥物比再次使用丙種球蛋白可明顯縮短發熱時間、降低CRP以及使冠狀動脈瘤的恢復率更高。Zhu等在2012年發表的Meta分析文獻中說明糖皮質激素類藥物聯合丙種球蛋白作為KD初始治療較單獨丙種球蛋白治療可更好改善臨床癥狀，并未發現該類藥物導致冠狀動脈損害。因此，一些專家建議初始丙種球蛋白無反應后，可立即給予激素類藥物治療，迅速減輕炎性反應。同時相當多研究者指出糖皮質激素類藥物有促使已經擴張的冠狀動脈恢復正常的作用，而且其恢復率較高；甚有大量的研究者指出糖皮質激素類藥物可阻止冠狀動脈擴張。同時也有專家指出該類藥物可引起血壓升高、消化道出血等，而丙種球蛋白此類不良反應較小，故在臨床上用該藥物治療時需加用H2受體拮抗劑、降血壓等藥。但Miura等指出這些不良反應只是短暫的。首劑甲基強的松龍靜滴推薦2mg/kg，1-3天后改為為強的松2mg/kg口服，至CRP正常后減為1mg/kg，維持7天，逐漸減量，療程2-4周（不超過6周）。也可用甲強龍沖擊30mg/kg，1次/d，滴注2-3小時，1-3天后仍改為為強的松2mg/kg口服。（需與ASA等聯合用藥）?？稍谄鸩『蟮牡?3個月左右觀察冠狀動脈瘤是否發生明顯改善。26ppt課件IVIG無反應型KD的治療目前糖皮質激素類藥物用于丙種球蛋白IVIG無反應型KD的治療Kobayashi等于2013年提出丙種球蛋白及糖皮質激素聯合治療可作為丙種球蛋白無反應解救治療的一線藥物，提出對血管炎較重的患兒，冠狀動脈可能已經發生了不可逆改變，丙種球蛋白無法抑制炎癥的發展，二者聯合治療可起到良好抗感染作用。因KD患者本身血管炎癥，尤其是冠狀動脈瘤已經存在，血液流動時產生的渦流現象可導致血栓形成，并不支持血栓形成是糖皮質激素類藥物所導致。綜上所述，將丙種球蛋白及糖皮質激素聯合治療作為丙種球蛋白無反應后的一線解救治療可成為重要的選擇。27ppt課件IVIG無反應型KD的治療Kobayashi等于2013年提他丁類藥物首先是烏司他丁的治療，烏司他丁是一種胰蛋白酶抑制劑，高水平的烏司他丁可用于循環性休克、膿毒性休克和成人呼吸窘迫綜合征。Zaitsu等闡述在KD急性期，前列腺素H2合成酶(PHS-2)和血栓素B2(TxB2)也同時增加，此時烏司他丁協同阿司匹林可通過抑制炎性細胞中花生四烯酸PHS途徑抑制所有上調的物質，從而抑制炎性反應，因此，它是一個用于治療KD有效的藥物。Kanai等指出烏司他丁的作用：抑制中性粒細胞彈性蛋白酶和其他蛋白酶活性，通過穩定溶酶體膜來抑制中性粒細胞蛋白酶分泌，抑制細胞因子、黏附分子如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α、細胞間黏附分子-1、內皮細胞白細胞黏附分子-1，抗感染作用，抗氧化作用。而且烏司他丁可通過使已經失衡的基質金屬蛋白酶保持平衡預防冠狀動脈損傷。并指出初始治療中使用丙種球蛋白、阿司匹林及烏司他丁在迅速緩解患兒體內炎癥，減輕臨床癥狀同時，還可降低冠狀動脈損害概率，是烏司他丁減低冠狀動脈損害的第1例文獻報道。其次是關于其他降脂藥物的治療，Niboshi等再次提出KD患者(兒童及成人)均出現血管內皮細胞功能紊亂，氧化應激及持續炎癥。Blankier指出他丁類藥物如阿托伐他丁可抑制T淋巴細胞增殖、炎性因子(TNF-α、IL-l、IL-2、IFN-γ)釋放以及基質金屬蛋白酶(MMP)-9的產生，從而減少KD患兒冠狀動脈瘤產生。Huang等提出經過他丁類短期治療，可有效改善血管炎癥、血管內皮功能紊亂及抗氧化應激，同時可有效調節血脂紊亂，降低Tc和LDL-C，提高HDL-C、穩定動脈粥樣硬化斑塊、調節凝血功能及血小板功能。多數專家提出他丁類藥物可在早期穩定冠狀動脈損害，晚期用于預防潛在動脈粥樣硬化。烏司他丁是一種人胰蛋白酶抑制劑，已在日本用于KD急性期的輔助治療。烏司他丁具有降脂、抑制血管內皮的炎癥反應、穩定粥樣斑塊、改善血管內皮功能、延緩動脈粥樣硬化程度、保護神經和抗血栓以及上調一氧化氮合成酶活性的作用。烏司他丁藥物的常規使用量為5000U／(kg·次)，緩慢靜脈注射，3—6次／d，連用3～4d，最大劑量不超過50000U。28ppt課件他丁類藥物首先是烏司他丁的治療，烏司他丁是一種胰蛋白酶抑制劑TNF-α抑制劑Hui—Yuen等提出在KD急性期，在超抗原的刺激下TNF-α僅由巨噬細胞和T淋巴細胞大量生成。在全身炎性反應初期，TNF-α主要在外周免疫系統中生成，表現為血漿中大量TNF-α因子，隨著疾病進展，該炎性因子迅速沉積在冠狀動脈血管中(通過監測心臟中化學因子所得到的結果)，依賴于TNFRl信號傳導通路，持續免疫反應和TNF-α僅產生導致冠狀動脈中彈性蛋白斷裂，而彈性蛋白是細胞外基質支架蛋白，因而導致血管壁變薄和損害，引起冠狀動脈損害及冠狀動脈瘤形成。TNF-α抑制劑通過抑制TNF-αt的TNFRl信號傳導通路抑制其炎性反應機制，導致炎性反應中斷。而英夫利昔單抗則恰是一種人／鼠嵌合的單克隆抗體，該抗體可與TNF-α特異性結合，是一種強勁的TNF-α抑制劑。對于該藥物，目前主要用于幼年特發性關節炎和克羅恩病等疾病的治療。Hirono等也強調KD患兒尤其是難治型KD患兒體內中含有大量TNF-α，英夫利西單抗不僅可有效拮抗該因子，還可提高血管內皮細胞功能，故可有效緩解患兒臨床癥狀。其應用亦有相應的不良反應，主要為注射反應，包括低血壓、呼吸困難、變態反應、惡心、震顫、抽搐、休克，導致結核病的擴散、膿毒癥加重等，然而有些專家提出并無明顯不良反應。但Kishim等報道1例4個月男童在使用英夫利西單抗后第10天出現全身脫屑樣皮疹，手指(趾)甲下組織表現為過度角化，類似銀屑病而非該病，因為表皮無嗜中性粒細胞，最后在糖皮質激素類藥膏外用下好轉出院。其在臨床上建議用量為5mg／(kg·次)。29ppt課件TNF-α抑制劑Hui—Yuen等提出在KD急性期，在超抗環孢素Tremoulet等提出在KD初始階段T效應記憶淋巴細胞較多，隨著疾病進展，此類細胞家族減少，中心記憶細胞逐漸增多，隨著環孢素的使用，CD4+CD25+Tr細胞調控T淋巴細胞增多，此類T淋巴細胞作用機制為負調節作用，抑制靶細胞增殖，故使用環孢素在丙種球蛋白無反應患者中有效。Adriana說明治療方法為首先靜脈使用[3mg／(kg·d)，q12h]，快速降低炎性反應，患者不發熱>24h后改為口服治療[10mg／(kg·d)，q12h]，以保證治療安全性和有效性。其不良反應為低鎂血癥、多毛癥及急性化膿性中耳炎，需每3天復查1次血中鎂離子水平。在使用環孢素同時，需定期監測環孢素谷濃度，即在第3次靜脈注射之前或改口服之前查1次谷濃度，要求濃度為50—150ug／L；在第3次靜脈注射之后和改口服后2h再次查1次濃度，要求為300～600ug／L。Suzuki等∞刊提出對丙種球蛋白無反應型KD患兒使用環孢素方法為初始計量4mg／(kg·d)，q12h口服，環孢素一般用量為4-8mg／(kg·d)，q12h，保持谷濃度為60～200ug/L。檢測要求是早上口服環孢素之前，即晚上口服環孢素后12h，監測時間為每周至少2次。一直用到患兒不發熱，而且CRP降至正常，一般時間為2～3周，較腎病綜合征患兒使用該藥的時間明顯短，因為要盡可能避免其不良反應。一般<4個月患兒不能用環孢素口服，為避免不安全性而應繼續丙種球蛋白治療。環孢素無效定義：口服環孢素5d后體溫無下降或是5d不發熱后出現體溫反彈。Raman等引闡述了對于丙種球蛋白無反應、炎性反應較重患兒采用高劑量激素和環孢素聯合治療可強烈抑制血管免疫反應，改善臨床癥狀，進一步說明2種藥物治療的有效性。環孢素劑量為4mg／(kg·d)，連用14d，因一部分患兒血液中含有超高量炎性因子，因而對于此劑量的環孢素療效欠佳，可建議環孢素劑量加到10mg／(kg·d)。30ppt課件環孢素Tremoulet等提出在KD初始階段T效應記憶淋巴抗IL-1治療IL-1家族由巨核細胞分泌，包括IL-1α，IL-1β和IL-1受體拮抗劑，三者之問的平衡在心血管疾病之間起到舉足輕重的作用。IL-1抑制心臟功能，產生心肌細胞肥大及凋亡；還刺激白細胞，引起細胞因子表達，促使趨化因子和黏附因子向血管內皮細胞移動，促使炎性細胞向受損心肌浸潤；其次通過促進MMP表達而增加其基質降解能力，以上所有對于心肌的損害、修復和重塑都是關鍵的。IL-1與IL-l受體結合后產生生物活性，導致炎癥產生。IL-1拮抗劑(IL-Ra)可有效阻止冠狀動脈炎癥發展，減少冠狀動脈損害。多數專家也稱IL-1與KD小鼠冠狀動脈和心肌的發病有相關關系。Weng等指出IL-1B-511TT和IL-1B-31CC基因或TC／TC基因與丙種球蛋A治療失敗有關。Fury等也指出在KD的急性期和恢復期或在丙種球蛋白有效和無效之間，發現了IL-1信號傳導路徑的重要性，丙球無反應型體內MMP-8較丙種球蛋白有反應型患兒高較大比例。荷蘭專家Cohen等在2012年12月首例報道在KD患兒對多次丙種球蛋白及激素無反應時，采用抗IL-l受體拮抗劑(IL-1RA)——阿那白滯素2次后患者臨床癥狀明顯改善，當時患兒擴張的左右冠狀動脈為左冠狀動脈5.5mm、左前降支6.4mm，右冠狀動脈6.8mm，6個月后復查心臟造影示冠狀動脈完全正常。因阿那白滯素半衰期只有4～6h，可采用卡那單抗(人抗IL一1B單克隆抗體canakinumab)，其半衰期是26d,然而仍需更多臨床實踐證明其有效性。31ppt課件抗IL-1治療IL-1家族由巨核細胞分泌，包括IL-1α，MTXMTX是葉酸拮抗劑，目前作為風濕性關節炎病情緩解藥在臨床上大量運用，小劑量MTX在調節炎性反應方面的具體機制還不清楚，目前研究主要是