Chapter2

Oraldrugabsorption1Chapter2

OralTeachingObjective掌握影響藥物吸收的劑型因素；BCS與口服藥物劑設計；熟悉口服吸收制劑溶出速率的測定方法；外翻腸囊和腸灌流法研究藥物口服吸收的技術.2TeachingObjective掌握影響藥物吸收的劑Section2Thefactorsofimpactondrugabsorption解離度脂溶性溶出速度穩定性崩解溶出溶于吸收部位體液體循環胃腸粘膜溶出透膜3Section2解離度崩解溶出溶于吸收部位體液體循環胃腸粘(一）藥物的理化性質

1.藥物的解離度2.藥物的脂溶性3.藥物的溶出4.藥物的穩定性Part2Thefactorsofimpactondrugabsorptionfromdosageform4(一）藥物的理化性質Part24弱酸性藥物：pKa-pH=lg(Cu/Ci)弱堿性藥物：pKa-pH=lg(Ci/Cu)未解離型濃度解離型濃度Handerson-Hasselbach方程１、解離度：

酸酸堿堿促吸收解離比例與吸收部位的pＨ有關5弱酸性藥物：pKa-pH=lg(Cu/Ci)未解離型濃度解２、脂溶性：

1）油水分配系數（Ko/w)大者易吸收2）油水分配系數太大不易吸收：不流動水層類脂膜分子量3）影響經單純擴散吸收的藥物

6２、脂溶性：6pＨ分配假說藥物的吸收取決于藥物在胃腸道的解離狀態和油水分配系數pＨ分配假說意義：促吸收方法改變吸收部位pＨ改變藥物的脂溶性：引進基團7pＨ分配假說pＨ分配假說意義：促吸收方法改變吸收部位pＨ改變胃部吸收的藥物與pH-分配假說一致小腸吸收的藥物比pH-分配假說所測得值要高①小腸吸收表面pH低于腸內②小腸吸收面積大③分子型與離子型藥物的互相轉化④有膜孔途徑吸收注意8胃部吸收的藥物與pH-分配假說一致注意83.藥物的溶出⑴溶出

藥物經崩解、分散后溶于吸收部位體液的過程

意義：難溶性藥物吸收的限速過程。⑵溶出速率：在一定溶出條件下，單位時間藥物溶解的量。

93.藥物的溶出⑴溶出⑵溶出速率：9崩解漏槽狀態（sinkstate）溶出吸收部位體液（3）溶出理論10崩解漏槽狀態（sinkstate）溶出吸收部位體液（3Noyes-Whitney方程:

dC/dt=kSCs

溶出速率常數固體藥物的表面積藥物的溶解度提高溶出速率的方法？溶出速度11溶出速率常數固體藥物的表面積藥物的溶解度提高溶出速率的方法？(4）影響溶出速度的藥物理化性質①溶解度:溶解度與溶出速度呈正比弱酸性藥物溶出速度與pH呈正比弱堿性藥物溶出速度與pH呈反比dC/dt=kSCs

例弱酸性藥物:Cs=[HA]+[A-]dC/dt=kSC0

{1+Ka/[H+]}提高溶解度的方法？12(4）影響溶出速度的藥物理化性質①溶解度:溶解度與溶出速度②粒子大小13②粒子大小13S=（6/d）（W/D）粒徑和表面積關系：粒徑藥物重量藥物密度粒徑和表面積成反比減小粒徑措施：微粉化、固體分散技術意義：藥物微粉化（＜5μm）→吸收↑例：藥典規定，用于生產灰黃霉素制劑的原料藥粒度<5μm≥85%,偶見50μm的顆粒臨界相對粒徑14S=（6/d）（W/D）粒徑和表面積關系：粒徑藥物重量多晶型穩定型：墑小、熔點高、溶解度小、溶出速度慢無定型：與上相反亞穩定型：介于兩者之間可緩慢漸變成穩定型常溫下較穩定注意：1）制劑常選亞穩定型、無定型2）晶型可轉變：熔融和加熱、粉碎與研磨、貯存③多晶型15多晶型穩定型：墑小、熔點高、溶解度小、無定型：與上相反亞穩定1975年前，我國生產的氯霉素棕櫚酸酯（無味氯霉素）原料、片劑及膠囊劑均無治療作用。研究發現：A、B、C三種晶型及無定型；A型熔點高：91~93℃，結構中酯鍵水解速度慢，造成吸收不良，喪失藥理活性，屬無效型；B型熔點較低：86~87℃，易水解，且速度較快，能釋放出有效的氯霉素，被機體吸收。溶解度：B型=4A型血藥濃度：B型=7A型中國藥典及美英藥典均規定使用B型為氯霉素棕櫚酸酯混懸液的原料，且制劑中A晶型的量不得超過10%。161975年前，我國生產的氯霉素棕櫚酸酯（無味氯霉素）原料、片④溶劑化物

定義：藥物含有溶媒而構成的結晶種類：水合物：溶劑為水

有機溶劑化物

溶出速度：

有機溶劑化物>無水物>水合物

17④溶劑化物17(5)提高難溶性藥物溶出速度的方法1)增加藥物的溶解度①制成鹽:弱酸性藥物制成堿金屬鹽弱堿性藥物制成強酸鹽②制成無定型藥物:無需克服結晶能③加入表面活性劑:降低表面張力形成膠束注:濃度應低于臨界膠束濃度(CMC)2)增加藥物的表面積微粉化、固體分散技術3)制成溶劑化物18(5)提高難溶性藥物溶出速度的方法184.藥物在胃腸道中的穩定性(1)影響穩定的因素：1）胃腸道pH決定藥物的解離度2）胃腸道中的酶系：(2)加強穩定性的方法：1）制成藥物的前體物和衍生物：青霉素G氨芐西林2）制成包衣制劑3）與酶抑制劑合用194.藥物在胃腸道中的穩定性(1)影響穩定的因素：19（二）劑型對藥物吸收的影響口服劑型生物利用度順序：溶液劑>混懸劑>顆粒劑>膠囊劑>片劑>包衣片

>

>

>

>

>20（二）劑型對藥物吸收的影響口服劑型生物利用度順序：>>（三）制劑處方及制劑工藝對藥物吸收的影響

1.制劑處方對藥物吸收的影響

輔料：粘合劑、稀釋劑、崩解劑等藥物間相互作用藥物與輔料間相互作用2.制劑工藝對藥物吸收的影響混合與制粒、壓片與包衣

21（三）制劑處方及制劑工藝對藥物吸收的影響21

某藥廠生產抗凝血藥雙香豆素片多年，療效一直較好。后因輕癥病人常需服用半片，用時不便；該廠就將藥片做大，中間刻上線條，以便分服。用后卻發現此藥無效。22某藥廠生產抗凝血藥雙香豆素片多年，療效一直較好。后因輕癥

藥廠遂將新舊兩種片劑進行試驗，結果發現兩種片劑在含量、崩解度以及當時藥典規定的其他所有項目指標都是一致的，且全部合格。之后在人工腸液中進行溶出度試驗，發現新藥片的溶出速度比原制劑慢。于是該廠增加溶出度試驗為觀察指標，改良了處方輔料及生產工藝，提供第三種片劑。不久，病人又反映該片劑藥效太強，服用后凝血酶原下降過多，出現出血傾向，必須降低服用劑量。23藥廠遂將新舊兩種片劑進行試驗，結果發現兩種片劑在含量、解離狀態分子量脂溶性不流動水層外排轉運器（P-糖蛋白）溶解度粒徑多晶型溶劑化物透膜溶出想一想24解離狀態溶解度透膜溶出想一想24利用藥物理化性質提高藥物消化道吸收方法：１、改變結構：提高脂溶性提高溶解度２、增加表面積：減小粒徑３、改變晶型４、成鹽５、制成衍生物或前體藥６、其它：包衣、與酶抑制劑合用等25利用藥物理化性質提高藥物消化道吸收方法：25§3Oraldrugabsorptionandformulationdesign

一、生物藥劑學分類系統

（biopharmacuticsclassificationsystem,BCS)

BCS:根據藥物的體外溶解性和腸道滲透性高低劃分藥物類型的系統。

藥物的BCS分類類型溶解度滲透性Ｉ高高

Ⅱ

低高

Ⅲ

高低

Ⅳ

低低26§3Oraldrugabsorptionandfo分類標準：1.溶解性：在pH1～7.5范圍，藥物單次最高劑量

可溶解在不超過250ml水中，為高溶解性藥物.2.劑量：WHO推薦的最大劑量（mg)3.膜滲透性:藥物在腸道的吸收大于9O％，為高膜通透性藥物。27分類標準：27分類系統與有關參數的關系1.吸收數(An)有效滲透率腸道半徑藥物的吸收時間藥物的滯留時間意義：

反映藥物在胃腸道滲透性高低

An值大表明藥物滲透性高28分類系統與有關參數的關系1.吸收數(An)有效滲透率腸道半徑藥物吸收分數與吸收數的關系藥物的溶出和劑量不限制吸收時An=1.15F≈90%An<1.15F<90%An>1.15F>90%29藥物吸收分數與吸收數的關系藥物的溶出和劑量不限制吸收時An=意義：

反映藥物溶解性與口服吸收關系的參數

D0≦1，屬高溶解度藥物

D0≧1，屬低溶解度藥物2.劑量數藥物的溶解度溶解藥物所需的體液溶劑藥物的劑量30意義：

反映藥物溶解性與口服吸收關系的參數

3.溶出數Dn反映藥物的釋放速率的參數，Dn值越小，表示藥物溶出的慢擴散系數吸收部位滯留時間藥物粒子半徑溶出時間313.溶出數Dn反映藥物的釋放速率的參數，擴散系數吸收部位滯留小結：高滲透性、大溶解度、較低劑量、飲用多量水、較小的粒子、增加在胃腸道滯留時間可增加F32小結：高滲透性、大溶解度、32BCS的應用：二、BCS指導劑型設計：

Ｉ類：溶解度與滲透率均較高的藥物

特點：吸收好，無生物利用度問題易于制成口服制劑

對策：進一步提高溶解度意義不大方法：制成胃腸道黏附劑減少藥物在胃腸道中的代謝和降解（定位釋藥制劑、包衣、加入代謝酶抑制劑）33BCS的應用：Ｉ類：溶解度與滲透率均較高的藥物33BCS的應用：二、BCS指導劑型設計：Ⅱ類：溶解度低但滲透率高的藥物

特點：藥物的溶出是吸收的限速過程

對策：提高口服制劑的溶出度

方法：制成可溶性鹽制成無定型加入表面活性劑增加表面積制成包合物增加藥物在胃腸道內的滯留時間34BCS的應用：Ⅱ類：溶解度低但滲透率高的藥物34

Ⅲ類：高溶解度、低滲透性藥物

特點：透過生物膜是吸收的限速過程對策：提高藥物的透膜性影響透膜因素：分子量、脂溶性、P-蛋白藥泵等提高方法：制成微粒給藥系統增加在胃腸道滯留時間制成前體藥抑制藥物腸壁代謝及外排轉運加吸收促進劑等35Ⅲ類：高溶解度、低滲透性藥物35Ⅳ類：溶解度與通透性均很低

特點：藥物的溶出及跨膜轉運均為限速過程對策：通常考慮采用靜脈途徑給藥。36Ⅳ類：溶解度與通透性均很低36三、預測藥物吸收的體內外相關性：FDA規定I類藥物免做生物學實驗

--------生物豁免37三、預測藥物吸收的體內外相關性：FDA規定I類藥物免做生物學一、制劑學研究方法（一）崩解時限的測定方法1)定義：固體制劑在檢查時限內完全崩解或溶散成碎粒的過程

2)意義：崩解是溶出的前提崩解緩慢→吸收↓3)試驗方法：片劑——吊籃法Section4researchmethodsandtechniques

ofOraldrugabsorption

38一、制劑學研究方法（一）崩解時限的測定方法Sectio崩解儀39崩解儀39（二）溶出速率法1、溶出速率定義：固體制劑中的藥物在規定的介質中溶出的速度和程度測定1）方法：轉籃法（第一法）、槳法（第二、三法）2）溶出介質：人工胃液及腸液、蒸餾水等3）操作條件：溶出速率評價：溶出速率參數

40（二）溶出速率法1、溶出速率40溶出儀41溶出儀41溶出是藥物吸收限速過程的藥物；治療量與中毒量接近的藥物；要求速效或長效的制劑；用于治療嚴重疾病或急救用的藥物等。4）需做溶出速率試驗的情況：42溶出是藥物吸收限速過程的藥物；4）需做溶出速率試驗的2、溶速率參數測定方法：溶出研究中，每隔一定時間取樣一次，測溶出百分率，對時間作圖，求算參數。432、溶速率參數測定方法：溶出研究中，每隔一定時間取樣43參數求算方法：

1）單指數擬合模型2）Higuchi方程3）Ritger-Peppas模型時間（h）123467810121314溶出百分數304658738388929699100100A片累積溶出百分率數據44參數求算方法：時間（h）121）單指數擬合模型：常規坐標圖半對數坐標圖y=y(1-e-kt)

累積溶出百分率藥物溶出最大量lg(y

-

y)=lgy-kt/2.303451）單指數擬合模型：常規坐標圖半對數坐標圖y=使用條件：以lg(y-y)對t作圖為一直線溶出參數：k

求法:線性回歸求斜率，再求出k值.評價:k值越大,溶出速度越快。

46使用條件：462）Higuchi方程數據處理：（1）計算各釋藥量相應的時間平方根值（2）以累積釋藥量對時間平方根值作圖方程使用條件：圖形為直線Higuchi方程：Q=KHt?

單位面積藥物釋放量Higuchi系數應用范圍：藥物的緩釋制劑或微球、微囊等制劑藥物釋放情況研究472）Higuchi方程單位面積藥物釋放量Higuchi系數應3）Ritger-Peppas模型

Mt/M=Ktn

累積釋放分數常數釋放參數應用：測定藥物的釋放機制483）Ritger-Peppas模型累積釋放分數常數釋放參數3、溶出曲線比較評價指標：變異因子f1相似因子f2493、溶出曲線比較評價指標：變異因子f149變異因子：f1結果判斷：

f1在0-15之間，且Rt與Tt在任何時間點溶出度的平均誤差不>15%,兩制劑的溶出度相似。50變異因子：f1結果判斷：50相似因子f2結果判斷：f2在50-100之間，表明兩制劑的溶出度相似或相同。利用f2的條件見教材P6351相似因子f2結果判斷：51二、生物膜轉運器細胞模型（自學）三、體外吸收實驗1、組織流動室法：2、外翻腸囊法3、外翻環法52二、生物膜轉運器細胞模型（自學）三、體外吸收實驗52外翻腸囊法特點：操作簡單，可測定不同腸段的吸收差異，尤適用于難溶性藥物檢測，操作時間較短（不超過2h)。應用：定量描述藥物的透膜性53外翻腸囊法特點：應用：53四、在體動物實驗1.腸襻法2.腸灌流法小腸單向灌流小腸循環灌流大鼠在體小腸循環灌流模型示意圖54四、在體動物實驗1.腸襻法小腸單向灌流小腸循環灌流大鼠在體小灌流速度腸道進口藥物濃度腸道出口藥物濃度腸管半徑、長度應用：①測定藥物在腸道的吸收程度②輔料對藥物吸收的影響③吸收促進劑的轉運能力、機制及毒性55灌流速度腸道進口藥物濃度腸道出口藥物濃度腸管半徑、長度應用：腸道灌流法的特點優點：實驗接近體內真是狀態，與體內相關性好。缺點：

①要求實驗動物數量多②藥物必須是溶液狀態③不能排除腸道代謝，腸壁吸附等，誤差較大。56腸道灌流法的特點優點：56習題1.根據生物藥劑學知識如何增加藥物的口服吸收？2.何謂BCS系統？分類標準是什么？3.利用生物藥劑學所學的知識如何提高Ⅱ類藥物的生物利用度？57習題1.根據生物藥劑學知識如何增加藥物的口服吸收？57A型題1、一般認為在口服劑型中藥物吸收速率的大致順序A、水溶液>混懸液>散劑>膠囊劑>片劑B、水溶液>混懸液>膠囊劑>散劑>片劑C、水溶液>散劑>混懸液>膠囊劑>片劑D、混懸液>水溶液>散劑>膠囊劑>片劑E、水溶液>混懸液>片劑>散劑>膠囊劑2、多晶型藥物中以（）有利于制劑的制備，因為其溶解度、穩定性較適宜A、穩定型；B、亞穩定型；C、不穩定型；D、A、B、C均不是58A型題583、在溶媒化物中藥物的溶解度和溶解速度順序為A、水合物>有機溶媒化物>無水物；B、水合物>無水物>有機溶媒化物；C、有機溶媒化物>無水物>水合物；D、無水物>水合物>有機溶媒化物4、用減少藥物粒度的方法來改善吸收，僅在（）情況下有意義A、吸收過程的機制為主動轉運；B、溶出是吸收的限速過程；C、藥物在堿性介質中較難溶解；D、藥物對組織刺激性較大；E、藥物在胃腸道內穩定性較差593、在溶媒化物中藥物的溶解度和溶解速度順序為59X型題1、促進藥物吸收的方法有

A、制成鹽類B、加入口服吸收促進劑C、制成無定型藥物D、加入表面活性劑E、增加脂溶性藥物的粒徑ABCD60X型題1、促進藥物吸收的方法有ABCD60

Chapter2

Oraldrugabsorption61Chapter2

OralTeachingObjective掌握影響藥物吸收的劑型因素；BCS與口服藥物劑設計；熟悉口服吸收制劑溶出速率的測定方法；外翻腸囊和腸灌流法研究藥物口服吸收的技術.62TeachingObjective掌握影響藥物吸收的劑Section2Thefactorsofimpactondrugabsorption解離度脂溶性溶出速度穩定性崩解溶出溶于吸收部位體液體循環胃腸粘膜溶出透膜63Section2解離度崩解溶出溶于吸收部位體液體循環胃腸粘(一）藥物的理化性質

1.藥物的解離度2.藥物的脂溶性3.藥物的溶出4.藥物的穩定性Part2Thefactorsofimpactondrugabsorptionfromdosageform64(一）藥物的理化性質Part24弱酸性藥物：pKa-pH=lg(Cu/Ci)弱堿性藥物：pKa-pH=lg(Ci/Cu)未解離型濃度解離型濃度Handerson-Hasselbach方程１、解離度：

酸酸堿堿促吸收解離比例與吸收部位的pＨ有關65弱酸性藥物：pKa-pH=lg(Cu/Ci)未解離型濃度解２、脂溶性：

1）油水分配系數（Ko/w)大者易吸收2）油水分配系數太大不易吸收：不流動水層類脂膜分子量3）影響經單純擴散吸收的藥物

66２、脂溶性：6pＨ分配假說藥物的吸收取決于藥物在胃腸道的解離狀態和油水分配系數pＨ分配假說意義：促吸收方法改變吸收部位pＨ改變藥物的脂溶性：引進基團67pＨ分配假說pＨ分配假說意義：促吸收方法改變吸收部位pＨ改變胃部吸收的藥物與pH-分配假說一致小腸吸收的藥物比pH-分配假說所測得值要高①小腸吸收表面pH低于腸內②小腸吸收面積大③分子型與離子型藥物的互相轉化④有膜孔途徑吸收注意68胃部吸收的藥物與pH-分配假說一致注意83.藥物的溶出⑴溶出

藥物經崩解、分散后溶于吸收部位體液的過程

意義：難溶性藥物吸收的限速過程。⑵溶出速率：在一定溶出條件下，單位時間藥物溶解的量。

693.藥物的溶出⑴溶出⑵溶出速率：9崩解漏槽狀態（sinkstate）溶出吸收部位體液（3）溶出理論70崩解漏槽狀態（sinkstate）溶出吸收部位體液（3Noyes-Whitney方程:

dC/dt=kSCs

溶出速率常數固體藥物的表面積藥物的溶解度提高溶出速率的方法？溶出速度71溶出速率常數固體藥物的表面積藥物的溶解度提高溶出速率的方法？(4）影響溶出速度的藥物理化性質①溶解度:溶解度與溶出速度呈正比弱酸性藥物溶出速度與pH呈正比弱堿性藥物溶出速度與pH呈反比dC/dt=kSCs

例弱酸性藥物:Cs=[HA]+[A-]dC/dt=kSC0

{1+Ka/[H+]}提高溶解度的方法？72(4）影響溶出速度的藥物理化性質①溶解度:溶解度與溶出速度②粒子大小73②粒子大小13S=（6/d）（W/D）粒徑和表面積關系：粒徑藥物重量藥物密度粒徑和表面積成反比減小粒徑措施：微粉化、固體分散技術意義：藥物微粉化（＜5μm）→吸收↑例：藥典規定，用于生產灰黃霉素制劑的原料藥粒度<5μm≥85%,偶見50μm的顆粒臨界相對粒徑74S=（6/d）（W/D）粒徑和表面積關系：粒徑藥物重量多晶型穩定型：墑小、熔點高、溶解度小、溶出速度慢無定型：與上相反亞穩定型：介于兩者之間可緩慢漸變成穩定型常溫下較穩定注意：1）制劑常選亞穩定型、無定型2）晶型可轉變：熔融和加熱、粉碎與研磨、貯存③多晶型75多晶型穩定型：墑小、熔點高、溶解度小、無定型：與上相反亞穩定1975年前，我國生產的氯霉素棕櫚酸酯（無味氯霉素）原料、片劑及膠囊劑均無治療作用。研究發現：A、B、C三種晶型及無定型；A型熔點高：91~93℃，結構中酯鍵水解速度慢，造成吸收不良，喪失藥理活性，屬無效型；B型熔點較低：86~87℃，易水解，且速度較快，能釋放出有效的氯霉素，被機體吸收。溶解度：B型=4A型血藥濃度：B型=7A型中國藥典及美英藥典均規定使用B型為氯霉素棕櫚酸酯混懸液的原料，且制劑中A晶型的量不得超過10%。761975年前，我國生產的氯霉素棕櫚酸酯（無味氯霉素）原料、片④溶劑化物

定義：藥物含有溶媒而構成的結晶種類：水合物：溶劑為水

有機溶劑化物

溶出速度：

有機溶劑化物>無水物>水合物

77④溶劑化物17(5)提高難溶性藥物溶出速度的方法1)增加藥物的溶解度①制成鹽:弱酸性藥物制成堿金屬鹽弱堿性藥物制成強酸鹽②制成無定型藥物:無需克服結晶能③加入表面活性劑:降低表面張力形成膠束注:濃度應低于臨界膠束濃度(CMC)2)增加藥物的表面積微粉化、固體分散技術3)制成溶劑化物78(5)提高難溶性藥物溶出速度的方法184.藥物在胃腸道中的穩定性(1)影響穩定的因素：1）胃腸道pH決定藥物的解離度2）胃腸道中的酶系：(2)加強穩定性的方法：1）制成藥物的前體物和衍生物：青霉素G氨芐西林2）制成包衣制劑3）與酶抑制劑合用794.藥物在胃腸道中的穩定性(1)影響穩定的因素：19（二）劑型對藥物吸收的影響口服劑型生物利用度順序：溶液劑>混懸劑>顆粒劑>膠囊劑>片劑>包衣片

>

>

>

>

>80（二）劑型對藥物吸收的影響口服劑型生物利用度順序：>>（三）制劑處方及制劑工藝對藥物吸收的影響

1.制劑處方對藥物吸收的影響

輔料：粘合劑、稀釋劑、崩解劑等藥物間相互作用藥物與輔料間相互作用2.制劑工藝對藥物吸收的影響混合與制粒、壓片與包衣

81（三）制劑處方及制劑工藝對藥物吸收的影響21

某藥廠生產抗凝血藥雙香豆素片多年，療效一直較好。后因輕癥病人常需服用半片，用時不便；該廠就將藥片做大，中間刻上線條，以便分服。用后卻發現此藥無效。82某藥廠生產抗凝血藥雙香豆素片多年，療效一直較好。后因輕癥

藥廠遂將新舊兩種片劑進行試驗，結果發現兩種片劑在含量、崩解度以及當時藥典規定的其他所有項目指標都是一致的，且全部合格。之后在人工腸液中進行溶出度試驗，發現新藥片的溶出速度比原制劑慢。于是該廠增加溶出度試驗為觀察指標，改良了處方輔料及生產工藝，提供第三種片劑。不久，病人又反映該片劑藥效太強，服用后凝血酶原下降過多，出現出血傾向，必須降低服用劑量。83藥廠遂將新舊兩種片劑進行試驗，結果發現兩種片劑在含量、解離狀態分子量脂溶性不流動水層外排轉運器（P-糖蛋白）溶解度粒徑多晶型溶劑化物透膜溶出想一想84解離狀態溶解度透膜溶出想一想24利用藥物理化性質提高藥物消化道吸收方法：１、改變結構：提高脂溶性提高溶解度２、增加表面積：減小粒徑３、改變晶型４、成鹽５、制成衍生物或前體藥６、其它：包衣、與酶抑制劑合用等85利用藥物理化性質提高藥物消化道吸收方法：25§3Oraldrugabsorptionandformulationdesign

一、生物藥劑學分類系統

（biopharmacuticsclassificationsystem,BCS)

BCS:根據藥物的體外溶解性和腸道滲透性高低劃分藥物類型的系統。

藥物的BCS分類類型溶解度滲透性Ｉ高高

Ⅱ

低高

Ⅲ

高低

Ⅳ

低低86§3Oraldrugabsorptionandfo分類標準：1.溶解性：在pH1～7.5范圍，藥物單次最高劑量

可溶解在不超過250ml水中，為高溶解性藥物.2.劑量：WHO推薦的最大劑量（mg)3.膜滲透性:藥物在腸道的吸收大于9O％，為高膜通透性藥物。87分類標準：27分類系統與有關參數的關系1.吸收數(An)有效滲透率腸道半徑藥物的吸收時間藥物的滯留時間意義：

反映藥物在胃腸道滲透性高低

An值大表明藥物滲透性高88分類系統與有關參數的關系1.吸收數(An)有效滲透率腸道半徑藥物吸收分數與吸收數的關系藥物的溶出和劑量不限制吸收時An=1.15F≈90%An<1.15F<90%An>1.15F>90%89藥物吸收分數與吸收數的關系藥物的溶出和劑量不限制吸收時An=意義：

反映藥物溶解性與口服吸收關系的參數

D0≦1，屬高溶解度藥物

D0≧1，屬低溶解度藥物2.劑量數藥物的溶解度溶解藥物所需的體液溶劑藥物的劑量90意義：

反映藥物溶解性與口服吸收關系的參數

3.溶出數Dn反映藥物的釋放速率的參數，Dn值越小，表示藥物溶出的慢擴散系數吸收部位滯留時間藥物粒子半徑溶出時間913.溶出數Dn反映藥物的釋放速率的參數，擴散系數吸收部位滯留小結：高滲透性、大溶解度、較低劑量、飲用多量水、較小的粒子、增加在胃腸道滯留時間可增加F92小結：高滲透性、大溶解度、32BCS的應用：二、BCS指導劑型設計：

Ｉ類：溶解度與滲透率均較高的藥物

特點：吸收好，無生物利用度問題易于制成口服制劑

對策：進一步提高溶解度意義不大方法：制成胃腸道黏附劑減少藥物在胃腸道中的代謝和降解（定位釋藥制劑、包衣、加入代謝酶抑制劑）93BCS的應用：Ｉ類：溶解度與滲透率均較高的藥物33BCS的應用：二、BCS指導劑型設計：Ⅱ類：溶解度低但滲透率高的藥物

特點：藥物的溶出是吸收的限速過程

對策：提高口服制劑的溶出度

方法：制成可溶性鹽制成無定型加入表面活性劑增加表面積制成包合物增加藥物在胃腸道內的滯留時間94BCS的應用：Ⅱ類：溶解度低但滲透率高的藥物34

Ⅲ類：高溶解度、低滲透性藥物

特點：透過生物膜是吸收的限速過程對策：提高藥物的透膜性影響透膜因素：分子量、脂溶性、P-蛋白藥泵等提高方法：制成微粒給藥系統增加在胃腸道滯留時間制成前體藥抑制藥物腸壁代謝及外排轉運加吸收促進劑等95Ⅲ類：高溶解度、低滲透性藥物35Ⅳ類：溶解度與通透性均很低

特點：藥物的溶出及跨膜轉運均為限速過程對策：通常考慮采用靜脈途徑給藥。96Ⅳ類：溶解度與通透性均很低36三、預測藥物吸收的體內外相關性：FDA規定I類藥物免做生物學實驗

--------生物豁免97三、預測藥物吸收的體內外相關性：FDA規定I類藥物免做生物學一、制劑學研究方法（一）崩解時限的測定方法1)定義：固體制劑在檢查時限內完全崩解或溶散成碎粒的過程

2)意義：崩解是溶出的前提崩解緩慢→吸收↓3)試驗方法：片劑——吊籃法Section4researchmethodsandtechniques

ofOraldrugabsorption

98一、制劑學研究方法（一）崩解時限的測定方法Sectio崩解儀99崩解儀39（二）溶出速率法1、溶出速率定義：固體制劑中的藥物在規定的介質中溶出的速度和程度測定1）方法：轉籃法（第一法）、槳法（第二、三法）2）溶出介質：人工胃液及腸液、蒸餾水等3）操作條件：溶出速率評價：溶出速率參數

100（二）溶出速率法1、溶出速率40溶出儀101溶出儀41溶出是藥物吸收限速過程的藥物；治療量與中毒量接近的藥物；要求速效或長效的制劑；用于治療嚴重疾病或急救用的藥物等。4）需做溶出速率試驗的情況：102溶出是藥物吸收限速過程的藥物；4）需做溶出速率試驗的2、溶速率參數測定方法：溶出研究中，每隔一定時間取樣一次，測溶出百分率，對時間作圖，求算參數。1032、溶速率參數測定方法：溶出研究中，每隔一定時間取樣43參數求算方法：

1）單指數擬合模型2）Higuchi方程3）Ritger-Peppas模型時間（h）123467810121314溶出百分數304658738388929699100100A片累積溶出百分率數據104參數求算方法：時間（h）121）單指數擬合模型：常規坐標圖半對數坐標圖y=y(1-e-kt)

累積溶出百分率藥物溶出最大量lg(y

-

y)=lgy-kt/2.3031051）單指數擬合模型：常規坐標圖半對數坐標圖y=使用條件：以lg(y-y)對t作圖為一直線溶出參數：k

求法:線性回歸求斜率，再求出k值.評價:k值越大,溶出速度越快。

106使用條件：462）Higuchi方程數據處理：（1）計算各釋藥量相應的時間平方根值（2）以累積釋藥量對時間平方根值作圖方程使用條件：圖形為直線Higuchi方程：Q=KHt?