第一章胰腺的基本結構和功能胰腺最早是被希臘解剖學家Herophilus(約公元前335-公元前280)發現，并描述為一個獨立的器官。數百年后，另一位古希臘解剖學家Ruphos將其命名為希臘語pancreas，其中pan為全部(all)，匚625為肉仔2$卜)的意思。胰腺為人體內僅次于肝臟的第二大腺體，是內外分泌混合腺。外分泌部占腺體的絕大部分，屬于消化腺，分泌胰液并經導管排入腸腔，主要對食物起消化作用。內分泌部是散在分布于外分泌部之間的胰島，分泌胰島素、胰高血糖素、生長抑素等激素進入血液或淋巴，主要參與糖代謝的調節。胰的形態和位置人的胰腺與十二指腸相連，質軟、外觀為淡紅色，形狀扁平細長。胰腺長約14?20cm,重量約為80?115g,位置較深，在第1、2腰椎水平橫貼于腹后壁。嚙齒類動物胰腺為無定形結構，似脂肪組織，不規則，分散在十二指腸、胃底及脾門處，色淡紅。而許多低等動物胰腺不形成獨立的器官，它們散在分布于其它內胚層來源的器官中。如無脊椎動物就沒有獨立的胰腺，其外分泌部組織存在于肝內，內分泌細胞則存在于胃腸道上皮內。人和嚙齒類動物的胰腺均可分為頭、頸、體、尾4個部分，各部分之間無明顯界限。胰頭較膨大，被十二指腸“C”形包繞，并向左下方伸出一鉤狀突起(Processusuncinatus)。在鉤狀突起凹陷處為胰腺切痕(incisurapancreatis),此處又是腸系膜上動、靜脈的通路。胰頭后面與膽總管、肝門靜脈相鄰。胰頸是胰頭與胰體之間的狹窄扁薄部分，胃幽門位于其前上方。胰體位于胰頸和胰尾之間，占胰的大部分。胰尾為伸向左上方較細的部分，緊貼脾門。胰腺主導管位于胰的實質內，貫穿胰的全長，它與膽總管匯合成肝胰壺腹，開口于十二指腸大乳頭。在胰頭上部，位于主導管上方常有一條副胰管，開口于十二指腸小乳頭（圖1-1）。十二指胴胰頭總膽管十二指胴胰頭圖1-1.人胰腺結構示意圖胰腺的組織結構和功能胰腺表面覆蓋有薄層疏松結締組織，這些結締組織深入腺實質，將實質分隔成許多小葉。胰腺實質主要由腺泡、導管和胰島細胞組成，此外還包含有血管、淋巴管和神經組織，這些血管、淋巴管、神經組織和較大的導管行走于小葉間的結締組織中。.腺泡(PancreaticAcinus)：腺泡約占胰腺的80—85%,呈泡狀或葡萄串狀，是外分泌腺的功能單位。每個腺泡由40?50個腺泡細胞組成，它們都具有典型的漿液性細胞的形態特點。腺泡細胞質在H-E染色切片中呈明顯的嗜酸性，這主要源于其分泌產生的各種消化酶酶原顆粒，如胰蛋白酶原、胰糜蛋白酶原、胰淀粉酶、胰脂肪酶、核糖核酸酶等，它們被分泌到消化道后能消化食物中的各種營養成分。腺泡細胞核位于細胞的基底部，核較大，圓形，包含1-2個核仁。腺泡腔面還可見一些較小的扁平或立方形細胞，胞質染色淡，細胞核圓或卵圓形，稱泡心細胞(Centroacinarcell)。腺泡通過泡心細胞與導管系統相連接，泡心細胞是胰腺導管的閏管深入到腺泡內的部分，襯于腺泡腔的內表面。

圖1-2.胰腺腺泡結構及H-E染色圖a.腺泡結構示意圖b.腺泡H-E染色圖腺泡分泌的胰蛋白酶原和胰糜蛋白酶原在進入小腸后，被腸激活酶激活，成為有活性的胰蛋白酶和胰糜蛋白酶。腺泡細胞還分泌一種胰蛋白酶抑制因子，能防止這兩種酶原在胰腺內被激活;若這種內在機制失調，或某些致病因素使蛋白酶原在胰腺內激活，可導致胰腺組織的自我消化，形成急性胰腺炎。腺泡細胞的分泌活動受小腸細胞分泌的膽囊收縮素、促胰酶素的調節。.導管(PancreaticDuct)：胰腺導管類似樹狀結構。與腺泡泡心細胞相連接的細而長的胰腺導管稱為閏管，為單層扁平細胞。腺泡的閏管匯合后形成由單層立方上皮組成的小葉內導管。小葉內導管匯集在小葉間結締組織形成單層立方上皮或單層柱狀上皮的小葉間導管。由許多小葉間導管匯合成主導管，主導管為單層柱狀上皮，上皮間有杯狀細胞，并偶有散在的內分泌細胞。主導管在胰頭部與膽總管匯合，開口于十二指腸乳頭。導管的主要功能是分泌胰液及將腺泡分泌的酶原顆粒運輸到十二指腸。成人每天分泌1500?3000mL胰液。胰液為堿性液體，?，含多種消化酶和豐富的電解質，是最重要的消化液。.胰島(Pancreaticislet)是由內分泌細胞組成的球形細胞團，散布于腺泡之間，在H-E染色中，胰島細胞著色淺淡，極易鑒別(圖1-3)。成人胰腺約有17萬?200萬個胰島，約占胰腺總體積的1%。小鼠的胰島約占胰腺總重量的1?2%。胰島在胰尾部較多，呈團索狀分布，細胞間有豐富的有孔毛細血管，胰島細胞分泌的激素借此可以直接入血。胰島大小不等，直徑通常在75?500um,大的有數百個細胞，小的僅由10多個細胞組成。在人胰腺的腺泡或導管上皮之間，偶爾可以見到單個胰島細胞嵌于其中，但嚙齒動物的正常胰腺中很少見這種散在的單個內分泌細胞。胰島主要有a、B、6、和PP四種細胞，近年又發現了細胞。a細胞：又稱A細胞，約占胰島細胞總數的15?20%,細胞體積較大，常呈多邊形，多分布于胰島周邊部，其主要功能是分泌胰高血糖素(glucagon),促進糖原分解為葡萄糖，并抑制糖原合成，使血糖升高。圖1-3.胰島結構及H-E染色圖a.胰島結構示意圖b.胰島H-E染色圖B細胞：又稱B細胞，約占胰島細胞總數的60?80%,大部分位于胰島中央部；其主要功能是分泌胰島素(insulin),主要促進肝細胞、脂肪細胞等細胞吸收血液內的葡萄糖，合成糖原或轉化為脂肪貯存。故胰島素的作用與胰高血糖素相反，可使血糖濃度降低。胰島素和胰高血糖素的協同作用能保持血糖水平處于動態平衡。若B細胞功能發生障礙，胰島素分泌不足，可致血糖升高，并從尿中排出，即為糖尿病。胰島B細胞腫瘤或細胞功能亢進，則胰島素分泌過多，可導致低血糖癥。6細胞：又稱D細胞，約占胰島細胞總數的5?10%,分布于胰島周邊部a和B細胞之間，其主要功能是分泌生長抑素(somatostatin),能夠抑制和調節a、B或PP細胞的分泌活動。(4)PP細胞：數量很少，主要存在于胰島的周邊部，另外，還可見于外分泌部的導管上皮內及腺泡細胞間。PP細胞質內也有分泌顆粒，為胰多肽(pancreaticpeptide),它有抑制胃腸運動和胰液分泌以及減弱膽囊收縮等作用。(5)細胞：又稱E細胞。2002年，Wierup等發現在胰島中存在一種新的細胞類型，一般呈單個分布于胰島周邊，并且不與胰高血糖素、胰島素、生長抑素、胰多肽等任何一種已知的經典胰島內分泌激素共表達。細胞分泌的腦腸肽(ghrelin)對胰島B細胞功能具有抑制性調節效應。胰島素的生物化學和功能.胰島素的生物化學1955年，英國生化學家Sanger第一個用生化方法闡明了牛胰島素全部氨基酸的排列順序，揭開了蛋白質一級結構測定的序幕。胰島素是一種多肽激素，分子量約為6000,由51個氨基酸組成，由A鏈(21肽)和B鏈(30肽)兩條鏈組成，包括三個二硫鍵，一個A鏈內的二硫鍵，兩個鏈間二硫鍵(圖1-4)。胰島素非常保守，雖然不同物種胰島素的結構差異很大，但分子中核心部位的氨基酸殘基以及二硫鍵均得以保留，說明這些部位對胰島素分子結構的穩定以及胰島素的生理功能發揮著重大的作用。胰島素為酸性蛋白，在酸、中性條件下穩定。

胰島素的原初翻譯產物稱為前胰島素原(Preproinsulin),人前胰島素原的基因位于第11對染色體的短臂上，全長1355個堿基對，其編碼區包括3個外顯子和兩個內含子。前胰島素原在核糖體合成后，被轉運到粗面內質網后切去24肽的信號肽成為前胰島素。前胰島素包括胰島素和C肽，C肽可被看作為前胰島素轉變為胰島素過程中的副產品，前胰島素轉變為胰島素和C肽是在高爾基體形成的不成熟顆粒中由前胰島素轉化酶完成。C肽無生物活性，哺乳動物的胰島素分子結果差別不大，生物活性相似，但C肽的種屬差別較大，幾乎沒有免疫交叉反應。AchainAlaHeL總uTyrVBchain1yiuSer30AchainAlaHeL總uTyrVBchain1yiuSer30ThiHCOOH)Prow19 20\sn-(COOH)21ThrPhe圖1-4.胰島素一級結構圖小鼠和大鼠的胰島素基因不同于其它哺乳動物，有兩個拷貝，preproinsulin1(Ins1)和preproinsulin2(Ins2),都在胰腺中表達，也由四部分組成：信號肽，B鏈，C肽，和A鏈。Ins1基因來源于Ins2部分mRNA的反轉錄，因而僅包含1個外顯子，這個外顯子與Ins2的第一個外顯子同源(圖1-5)。Ins1與Ins2攜帶相同的調節區，這主要是由于Ins2mRNA的轉錄是從上游開始，而其調節區位于基因的下游，因而，轉錄產物包括編碼區和調節區。小鼠的兩個胰島素基因定位于不同的染色體，Ins1位于第7號染色體和Ins2位于第19號染色體。而大鼠中的兩個胰島素基因同位于第1號染色體上，但二者相距100Mb的距離。最近對非肥胖性糖尿病(NOD)小鼠進行基因敲除實驗表明，這兩個胰島素基因有不同的表型，表明二者功能的差異。首先，在Ins2被敲除的情況下，Ins1仍然表達的小鼠發生胰島素表達缺陷，加速產生1型糖尿病,尤其是在雄性NOD小鼠中。而在In1被敲除的情況下，Ins2仍然表達的小鼠中胰島素的表達沒有下降。WObp13kb業翻譯區 信號肽殍港Cfit A鏈非翻誤區ln32^997圖1-5.大鼠胰島素基因結構示意圖.胰島素的信號轉導胰島素通過結合到細胞膜表面的胰島素受體起作用。編碼人胰島素受體的基因位于第19號染色體短臂之上，位置與低密度脂蛋白受體基因接近。胰島素受體為一種蛋白復合體，由2個亞基及2個亞基組成的四聚體，4個亞基由二硫鍵連接。a亞基位于細胞外并富含Cys,是識別和結合胰島素的部位；B亞基穿過脂膜，其胞內近膜區具有蛋白酪氨酸激酶(PTK)活性及C端的自身磷酸化位點。Insulin-bindingsiteGIFRas信號信號信號信號Grb2PI3KPH4),Pl(4,fl)P2藤島盍結合位點GDP|工5|硫酸基囪硝酸基印回酪氧酷蒲成C-末端尾區域9帖?臉?B）細胞膜-PHPLCrFTI4：,PIO,4,5.'P3信號信號圖1-6.胰島素信號轉導通路示意圖胰島素與a亞基結合后，引起B亞基受體構型迅速發生改變，激活其酪氨酸激酶活性，B亞基膜內的酪氨酸殘基發生磷酸化。活化的酪氨酸激酶可以將磷酸基團轉移到同一受體其它B亞單位上的酪氨酸殘基上，也可以轉移到細胞質中一些可溶性蛋白質底物的酪氨酸殘基上，這些蛋白包括被稱為胰島素受體底物（IRS）的蛋白質底物家族。IRS蛋白的氨基末端有一個保守區域一一PH結構域，因而可以與胰島素受體緊密結合。磷酸化的IRS蛋白質可以充當多種不同含SH2結構域蛋白質的結合位點，每一個這樣的SH2蛋白激活一條單獨的信號傳導途徑（圖1-6）,其中的兩個主要的信號轉導為有絲分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）和PI-3K信號通路。①Ras-Raf-MAPK信號通路含有SH2結構域的Grb2預先與哺乳動物鳥嘌口令核甘酸交換因子（mSOS,為一個核昔交換蛋白，可以促進Ras上的GDP轉化為GTP,激活Ras）連接，Grb2與酪氨酸磷酸化的IRS結合后，使位于漿膜內側的Ras激活，與Raf的氨基末端區域連接，使Raf募集到漿膜，Ras-Raf相互作用，使Raf磷酸化被激活。Raf-1激活一種雙重專一性激酶MEK1,MEK1通過酪氨酸和蘇氨酸磷酸化激活了細胞外信號調節激酶（ERKs）。被激活的ERK通過轉錄調節因子如Elk-1等的磷酸化,誘導基因表達，介導胰島素的促進生長作用。②PI-3K信號通路胰島素對代謝的調節作用主要是通過PI-3K途徑介導。PI-3K的p85/p110復合體與胰島素受體底物分子連接，PI-3K激活，生成3-磷酸磷脂酰肌醇（PIP3）。PIP3與PI-3K依賴性激酶-1（PDK-1）和絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶B（Akt）的PH區結合，激活PDK-1,使Akt磷酸化而被激活。Akt調節肌肉和脂肪細胞內的胰島素敏感性葡萄糖轉運蛋白Glut4的轉位。除此之外，蛋白激酶C的a和B亞型也可以激活PI-3K和PDK-1來調節Glut4轉位。胰島素促進糖原合成的作用使由糖原合成酶激酶（GSK）,主要是GSK-3介導。胰島素激活Akt,使GSK磷酸化失活，從而不能抑制糖原合成酶的活性。GSK-3還可使有關蛋白合成的真核啟動因子2B（eIF-2B）失活，促進蛋白質的合成。.胰島素的清除胰島素通過胰島素酶清除。胰島素酶是一種中性酶，廣泛存在于全身組織，特別是肝臟和腎。肝臟、腎臟和周圍組織清除胰島素的比率為肝：腎：周圍組織=6：3：2。流經肝臟的胰島素約有40%?60%被肝臟提取并被代謝分解，其余的胰島素經過肝臟進入體循環。周圍動脈中的胰島素的濃度約為門靜脈血中濃度的1/2?1/3。.胰島素的功能胰島素是人體內一種重要的內分泌激素，其主要作用是抑制分解、促進合成、降低血糖。對碳水化合物、脂肪和蛋白質的營養成分均有重要的促進存儲作用。（1）胰島素對糖代謝的作用胰島素能促進葡萄糖進入細胞，促進各種組織利用葡萄糖，同時抑制糖異生作用，從而起到降低血糖，維持機體血糖處于一個穩定狀態的作用。當血糖濃度升高時，胰島素分泌明顯增加，從而促進血糖降低。當血糖濃度下降至正常水平時，胰島素分泌也迅速回到基礎水平。在持續高血糖刺激下，胰島素的分泌可分為3個階段：血糖升高5min內，胰島素的分泌可增加10倍，這主要來源于B細胞內貯存的胰島素釋放，因此持續時間不長，5?10min后胰島素的分泌就會下降50%；血糖升高15min后，出現胰島素分泌的第二次增多，在2?3h內可達高峰，并持續較長的時間，分泌速率也遠大于第一階段，這主要是激活了B細胞的胰島素合成酶系，加速其合成和釋放；倘若高血糖持續1周左右，胰島素的分泌可進一步增加，這可能是由于長時間的高血糖刺激B細胞增殖而引起的。胰島素促進葡萄糖進入細胞是通過促進葡萄糖轉運蛋白（Glut）的合成或/及其內轉移來實現的。但在肝臟中不含葡萄糖轉移蛋白，葡萄糖進入肝細胞是由于胰島素促進肝細胞中的葡萄糖轉變為葡萄糖-6-磷酸，使肝臟中游離葡萄糖濃度下降，從而使葡萄糖自由擴散進入其中。（2）胰島素能夠促進脂肪的合成，并抑制脂肪分解，從而達到降低甘油三酯、膽固醇、低密度脂蛋白及游離脂肪酸的目的。同時，胰島素抑制脂肪酸及氨基酸向酮體轉化，加速酮體利用，降低血酮。（3）胰島素能促進氨基酸通過細胞膜進入細胞，并促進合成蛋白質的mRNA的生成，從而使蛋白質的生成增加，分解減少。3.胰島素分泌的調節（1）營養物質a.葡萄糖血液中的葡萄糖水平是調節胰島素分泌的最重要因素，當血糖濃度升高時，胰島素分泌明顯增加，從而促進血糖降低；當血糖濃度下降至正常水平時，胰島素分泌也迅速回到基礎水平。在持續高血糖刺激下，胰島素的分泌可分為3個階段：血糖升高5min內，胰島素的分泌可增加10倍，這主要來源于B細胞內貯存的胰島素釋放，因此持續時間不長，5?10min后胰島素的分泌就會下降50%；血糖升高15min后，出現胰島素分泌的第二次增多，在2?3h內可達高峰，并持續較長的時間，分泌速率也遠大于第一階段，這主要是激活了B細胞的胰島素合成酶系，加速其合成和釋放；倘若高血糖持續1周左右，胰島素的分泌可進一步增加，這是可能是由于長時間的高血糖刺激B細胞增殖而引起的。葡萄糖有效刺激閾濃度為4mmol/L（72mg/dL）,最佳反應濃度范圍在?17mmol/l（100-300mg/dL）（這一段與前面有較大重復）。b.氨基酸血液中氨基酸濃度升高也會引起胰島素分泌的增加。精氨酸、賴氨酸、亮氨酸和苯丙氨酸均有較強的刺激胰島素分泌的作用，并且氨基酸還能增強葡萄糖對胰島素分泌的刺激。另外，蛋白餐或靜脈注入各種氨基酸的試驗證明，氨基酸能促進胰高血糖素的分泌。血液中氨基酸增多一方面促進胰島素釋放，可使血糖降低，另一方面還能同時刺激胰高血糖素分泌，避免血糖降得過低，這對防止低血糖有一定的生理意義。c.游離脂肪酸近年來脂肪分解產生游離脂肪酸對血糖平衡的影響倍受關注，它能降低機體對胰島素的敏感性,增加肝糖輸出，造成肝及周圍組織對胰島素的抵抗，使血糖水平升高，從而間接刺激胰島素的分泌。d.乳酸當機體處于缺氧環境時，細胞排出乳酸增多，可刺激胰島素和胰高血糖素的分泌水平同時升高，不但提高血糖水平，而且加速組織對葡萄糖的吸收利用，迅速解決由于乏氧而造成的機體能量供應不足。（2）神經系統植物神經系統功能狀態可影響胰島素分泌，交感神經興奮時，胰島素分泌受到抑制，而胰高血糖素釋放增多，血糖水平升高；副交感神經（迷走神經）的興奮則能夠促進胰島素的分泌；中樞神經；神經肽。（3）內分泌激素a.胰島激素胰島a細胞分泌的胰高血糖素可直接刺激B細胞分泌胰島素，也能通過提高血糖水平間接促進胰島素的分泌。從胰島素和胰高血糖素的生理作用來看，它們是一種拮抗關系：胰島素分泌的增加，有利于血糖含量的降低；胰高血糖素的分泌增加，有利于血糖含量的升高。從兩種激素的相互調節作用來看，胰島素抑制胰高血糖素的分泌，胰高血糖素促進胰島素的分泌。胰島6細胞分泌的生長抑素可通過旁分泌作用，直接抑制胰島素的分泌。研究顯示，一種新的胰島細胞類型--胰島￡細胞所分泌的腦腸肽也對胰島B細胞的功能具有抑制性調節效應。b.胃腸激素進餐后胃腸道激素的分泌增加，如胰泌素、膽囊收縮素、胃泌素、抑胃肽等，都對胰島素分泌有促進作用。但前三者是在藥理劑量時才有促胰島素分泌作用，而抑胃肽或稱葡萄糖依賴型促胰島素多肽（GIP）在生理劑量時即可對胰島素的分泌起到調節作用。抑胃肽是由十二指腸和空腸粘膜中的K細胞分泌的，在腸內吸收葡萄糖期間，抑胃肽是小腸粘膜分泌的一種主要的腸促胰島素因子。除了葡萄糖外，小腸吸收氨基酸、脂肪酸及鹽酸等也能刺激抑胃肽的釋放。有人將胃腸激素與胰島素分泌之間的關系稱為“腸-胰島軸”，這一調節作用具有重要的生理意義，使食物尚在腸道中時，胰島素的分泌便已增多，為即將從小腸吸收的糖、氨基酸和脂肪酸的吸收利用做好準備。c.升糖激素：此類激素都具有迅速而明顯的升血糖作用，間接促進胰島B細胞分泌胰島素，因而長期大劑量應用這類激素，可能造成B細胞衰竭，而導致糖尿病。升糖激素包括：腎上腺素：能通過cAMP激活肝中糖原磷酸化酶使糖原分解，并誘導肝中磷酸烯醇式丙酮酸激酶及果糖二磷酸酶的合成，促進糖異生作用，從而使血糖上升。皮質醇：由腎上腺皮質分泌，對糖'氨基酸'脂類代謝都有較強作用。皮質醇可增強肝細胞對促糖異生激素（胰高糖素及腎上腺素）的敏感度，并促進脂肪分解，釋放甘油及游離脂肪酸，增加肌肉乳酸釋放，從而增加糖異生作用的底物(氨基酸、甘油及乳酸)。皮質醇通過對糖異生作用的促進而上調血糖。生長激素：由垂體前葉分泌。生長激素主要抑制肌肉及脂肪組織利用葡萄糖，同時促進肝臟中的糖異生作用及糖元分解，從而使血糖升高。去甲腎上腺素：交感神經末梢的分泌物，當精神緊張或寒冷刺激使交感神經處在興奮狀態，去甲腎上腺素分泌增多，使肝糖元分解輸出增多，阻礙葡萄糖進入肌肉及脂肪組織細胞，使血糖升高。促腎上腺皮質激素：由腦下垂體前葉分泌，能夠減弱胰島素的作用，阻礙肌糖原氧化，促進肝糖原合成，促進糖異生作用相關酶的合成，阻止糖的氧化分解。甲狀腺素：可促進糖異生作用及糖原分解，并能促進小腸對葡萄糖的吸收，從而使血糖水平升高。兒茶酚胺：促進脂肪、蛋白質及糖原分解，轉為葡萄糖；并促進腎上腺皮質激素、胰高糖素等升糖激素的分泌，使血糖水平升高。d.其它：瘦素：由白色脂肪組織分泌，對胰島素的分泌有直接和間接的抑制作用。瘦素對胰島素的抑制作用可通過自主神經系統介導，也可通過直接激活ATP敏感的K+通道使胰島B細胞超極化，從而抑制胰島素分泌。瘦素還能通過影響皮質醇的分泌進一步影響糖代謝。血管緊張素：能降低胰島素敏感性，增加肝糖輸出，還可通過誘導B細胞內的炎癥反應和氧化應激、激活纖維化等作用直接或間接地影響B細胞數量以及功能。胰高血糖素樣肽：GLP-1(7-36)是胰高血糖素前體中的一段37肽，在腸L細胞中再次加工并酰胺化使之具有生物活性，能通過刺激B細胞分泌，使胰島素水平迅速升高。(4)藥物：離子通道活性劑一鉀離子通道激動劑：如多種降壓藥、長壓定、利尿劑，克羅卡林、毗那地爾、尼可地爾等，它們能選擇性阻斷胰島細胞上的ATP敏感鉀離子通道，引起鈣離子內流增加，進而促進胰島素的釋放。鉀離子通道阻滯劑如磺脲藥、鈣離子通道激動劑；鈣離子通道阻滯劑如心痛定、尼莫的平、尼群的平；釩酸鹽等藥物能引起胰島素分泌減少，可降低空腹和餐后胰島素水平，且有恢復胰島素第一時相的能力，從而認為釩能阻止胰腺儲存的胰島素耗竭；二氮嗪及生長抑素類似物，分別通過對胰腺B細胞發揮類a-腎上腺素及生長抑素作用，直接抑制胰島素釋放。(5)其它：饑餓：糖代謝減慢，胰島素分泌減少；運動：使外周組織對胰島素的敏感性增強，胰島素分泌減少；年齡：衰老使胰島B細胞葡萄糖的反應性下降，胰島素快速反應遲鈍；應激：機體處于應激狀態時，交感神經興奮，一些胰島素拮抗物質，如胰高血糖素、兒茶酚胺、糖皮質激素等分泌增多，抑制胰島素分泌。參考文獻：洪天配.胰島￡細胞:一種新的胰島細胞類型.國際內分泌代謝志.InternJEndocrinolMetab,May2006,Vol26,.徐國玲.腎素-血管緊張素系統與2型糖尿病.國際內分泌代謝雜.InternJEndocrinolMetab,March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