鹽酸吡格列酮

研究進展鹽酸吡格列酮

研究進展內容吡格列酮防治心血管,腦血管病變PROactive2019吡格列酮2019研究內容吡格列酮防治心血管,腦血管病變

吡格列酮對2445例有心梗的2型糖尿病患者再次梗塞的影響

PROactive研究結果

proactive-results1吡格列酮對2445例有心梗的2型糖尿病患者再次梗塞的影響到復合心臟終點的時間

(心源性死亡,非致命MI,冠脈重建或ACS)12proactive-results0.100.080.060.040.020.0吡格列酮(180/1230)Placebo(217/1215)NatRisk:244523502260218621162036357（127）061218243036Kapan-Meiereventrate吡格列酮vsplaceboHR0.8195％0.66CI0.98pvalue0.034從隨機開始的時間(months)到復合心臟終點的時間12proactive-result到ACS時間13proactive-results0.060.050.040.030.020.010.00吡格列酮(180/1230)Placebo(217/1215)NatRisk:244523972351230822652222406(139)061218243036吡格列酮vsplaceboHR0.6395％0.41CI0.97pvalue0.035Kapan-Meiereventrate從隨機開始的時間(months)到ACS時間13proactive-results0.0吡格列酮對于伴有中風病史或不伴有中風病史患者的作用

—PROactive研究亞組分析結果

吡格列酮對于伴有中風病史或不伴有中風病史患者的作用

—PR入組標準：大血管疾病病史

PreviousMI(≥6monthsprior),n(%) 177(18) 2268(53)PreviousPCI/CABG(≥6monthsprior),n(%) 102(10) 1509(36)PreviousACS(≥3monthsprior),n(%) 50(5) 655(16)SymptomaticPAOD,n(%) 97(10) 946(22)PreviousStrokeN=984NoPreviousStrokeN=4254入組標準：大血管疾病病史PreviousMI(≥6到致死性中風或非致死性中風的時間

到致死性中風或非致死性中風的時間

結論針對伴發中風病史的2型糖尿病患者：吡格列酮可以顯著減低致死性或非致死性中風的風險，達47%吡格列酮不降低無中風病史的患者發生中風的風險結論針對伴發中風病史的2型糖尿病患者：IRIS－研究目的針對有中風病史的非糖尿病患者服用吡格列酮是否可以預防中風和心臟病的再發；IRIS－研究目的針對有中風病史的非糖尿病患者服用吡格列酮是IRIS－研究設計 隨機、安慰劑對照、雙盲的多中心研究。計劃入組3136名患者，隨訪期為5年入組標準>45歲的非糖尿病患者最近6個月內發生過非栓塞性的缺血性中風的患者經過血液檢測有胰島素抵抗排除標準由于外傷或頸動脈手術引起的中風嚴重的心臟病、肝病、貧血或其它導致生命期小于5年的疾病正在服用口服避孕藥和激素的患者HbA1c>7%的患者患者被隨機分到吡格列酮組和對照組，每四個月隨訪一次；IRIS－研究設計 隨機、安慰劑對照、雙盲的多中心研究。計劃CHICAGOAStudyEvaluatingCarotidIntima-MediaThicknessinAtherosclerosisUsingPioglitazone在使用吡格列酮的動脈粥樣硬化患者中評價頸動脈內中膜厚度的研究CHICAGOAStudyEvaluatingCaro研究目的和設計目的在2型糖尿病患者中，比較吡格列酮和格列美脲對CIMT治療前后變化的影響。研究設計72周，多中心，隨機，雙盲研究15-45mgPIOvs.1-4mgGLM(調整劑量到HbA1c目標值)462例在0,24,48,and72周或者最后一次隨訪(LOCF)時測量CIMT。研究目的和設計目的研究設計篩查Week–7W0W4W8W16W24W32W40W48W60W72CIMTCIMTCIMTCIMT EBT EBT吡格列酮15-45mgQD格列美脲1-4mgQD研究設計篩查Week–7W0W4研究終點主要終點頸動脈后壁IMT平均值從基線到最后一次隨訪時的變化次要終點頸動脈后壁IMT最大值從基線到最后一次隨訪的變化心血管聯合終點（獨立評價）研究終點主要終點CIMT的測量在左、右頸總動脈的后壁平均進行89次測量，沒有造影劑同一影像學中心（同一設備）、超聲技術員以及影像閱讀者采用計算機化的邊緣探測技術進行CIMT的自動測量CIMT測量的低變異性CIMT的測量在左、右頸總動脈的后壁平均進行89次測量，沒有隨機化

N=462測量了CIMTN=186(81%)測量了CIMTN=175(75%)對象分組格列美脲

N=230吡格列酮

N=232隨機化

N=462測量了CIMTN=186(81%)測量p=0.010.012-0.001-0.010-0.0050.0000.0050.0100.0150.020后壁CIMT與基線相比的平均變化

(mm)格列美脲吡格列酮治療組間的差異,最后一次隨訪

-0.013(95%CI:-0.024,-0.002)基線CIMTLSMean(SE)GLM(N=186)0.779(0.0085)mmPIO(N=175)0.771(0.0085)mmCIMT的平均變化p=0.010.012-0.001-0.010-0.0050-0.010-0.0050.0000.0050.0100.015BaselineWeek24Week48Week72后壁CIMT與基線相比的平均變化

(mm)**P=0.01基線CIMT(mm)LSmean(SE)GLM(N=186)0.779(0.008)PIO(N=175)0.771(0.008)格列美脲吡格列酮T治療組間差異,最后一次隨訪t

-0.013(95%CI:-0.024,-0.002)平均CIMT的平均變化-0.010-0.0050.0000.0050.0100.072周(LOCF)時遠壁CIMT最大值與基線相比的變化與基線相比的變化(mm)

和格列美脲的差別-0.024(-0.042,-0.006)

*P-Value=0.008和格列美脲的比較*0.0260.002*72周(LOCF)時遠壁CIMT最大值與基線相比的變化與基-0.02-0.010.000.010.020.030.04后壁最大CIMT與基線相比的平均變化

(mm)BaselineWeek24Week48Week72**基線CIMT(mm)LSMean(SE)GLM(N=186)1.042(0.010)PIO(N=175)1.038(0.010)GlimepiridePioglitazoneHCl最后一次隨訪時治療組間的差別-0.024(95%CI:-0.042,-0.006)*P<0.01最大CIMT的平均變化-0.02-0.010.000.010.020.030.04BaselineWeek24Week48Week60Week40Week32Week16Week72與基線相比的平均改變,HbA1c(%)-1.0-0.8-0.6-0.4-0.20.00.20.4GlimepiridePioglitazoneHCl治療組間差別,最后一次隨訪

-0.32(95%CI:-0.522,-0.124)基線HbA1c(%)LSmean(SE)GLM(N=206)7.36(0.075)PIO(N=203)7.42(0.074)****P<0.05血糖的影響BaselineWeek24Week48Week60W

HDL-C與基線相比的變化

(mg/dL)BaselineWeek24Week48Week72***治療組間差別,最后一次隨訪6.45(95%CI:4.97,7.93)基線HDL-C(mg/dL)LSmean(SE)GLM(N=206)47.6(0.91)PIO(N=201)47.1(0.90)*P<0.0001格列美脲吡格列酮-20246810HDL膽固醇的變化-1.1%12.8%

HDL-C與基線相比的變化BaselineWeek24其他血脂和血壓的影響

格列美脲

N=228吡格列酮

N=230P值基線甘油三酯(mg/dL)

%變化值N=206

170.3(8.13)

2.1(3.35)N=201

178.6(8.10)

-13.5(3.24)

<0.001基線LDL-C(mg/dL)

%變化值N=206

111.3(2.42)

1.0(2.36)N=200

113.8(2.42)

5.8(2.36)

0.122SBP

基線(mmHg)

平均變化N=219

129.0(14.19)

-0.3(16.11)N=223

129.8(13.11)

-2.0(13.78)

0.266血脂資料以均值(SE)表示,SBP以均值(SD)表示.變化值是指基線到最后一次隨訪之間的變化.其他血脂和血壓的影響

格列美脲

N=228吡格列酮

N=23小結在72周的治療期比較了吡格列酮和格列美脲對CIMT均值(主要)和最大值(次要)變化的影響.研究對象來自多種族的芝加哥市區,總體代表2型糖尿病人群.總的說來,病人的心血管危險因素控制較好.和格列美脲相比,PIO延緩CIMT平均值(p=0.017)和最大值(p<0.01)的進展.在預先確定的亞組包括他汀類藥物使用亞組可以見到一致的結果.小結在72周的治療期比較了吡格列酮和格列美脲對CIMT均值(來自19個臨床研究的16,390患者分析

吡格列酮（n＝8554）

對照組（n＝7836）HR（95％置信區間）P值死亡/心梗/中風375(4.38)450(5.74)0.82(0.72-0.94)0.005死亡209(2.44)224(2.86)0.92(0.76-1.11)0.38心梗131(1.53)159(2.03)0.81(0.64-1.02)0.08死亡/心梗309(3.61)357(4.56)0.85(0.73-0.99)0.04中風104(1.22)131(1.67)0.80(0.62-1.04)0.09嚴重心衰事件200(2.34)139(1.77)1.41(1.14-1.76)0.002死亡/嚴重心衰事件361(4.22)321(4.10)1.11(0.96-1.29)0.17死亡/心梗/中風/嚴重心衰事件508(5.94)523(6.67)0.96(0.85-1.09)0.54No.(%)JAMA,september12,2019.vol298,No.10來自19個臨床研究的16,390患者分析死亡/心結論：吡格列酮顯著降低心血管事件Conclusions:

Pioglitazoneisassociatedwithasignificantlylowerriskofdeath,myocardialinfarction,orstrokeamongadiversepopulationofpatientswithdiabetes.Seriousheartfailureisincreasedbypioglitazone,althoughwithoutanassociatedincreaseinmortality.

結論:

吡格列酮顯著降低糖尿病患者死亡，心梗和中風的風險。盡管嚴重的心衰事件在吡格列酮使用過程中有所增加，但是與心衰相關的死亡率并沒有因此增加。JAMA,september12,2019.vol298,No.10結論：吡格列酮顯著降低心血管事件Conclusions:單用吡格列酮顯著改善胰島素指標空腹胰島素(IU/ml)C-肽(ng/mL)32,33裂解胰島素原(pmol/l)p=NS

吡格列酮(N=597)二甲雙胍(N=597)p=NSp<0.001SchernthanerGetal.(J.Clin.Endocrin.Metab.2019,89:6068)(-5.3%)(2.7%)(-16.6%)(-2.1%)(-34.2%)(-30.2%)單用吡格列酮顯著改善胰島素指標空腹胰島素C-肽(ng/m28空腹血糖SchernthanerGetal.(J.Clin.Endocrin.Metab.2019,89:6068

單用吡格列酮顯著降低HbA1c/FPGp=0.09HbA1c二甲雙胍吡格列酮p=0.016二甲雙胍吡格列酮(N=597)(N=597)(N=597)(N=597)(mmol/L)(%)空腹血糖SchernthanerGetal.(J.C29聯合應用吡格列酮顯著降低HbA1c/FPGCharbonnelB,etal.Diabetologia2019;48:1093-1104吡格列酮＋二甲雙胍格列奇特＋二甲雙胍研究終點時HbA1c降低比例研究終點時FPG降低比例百分比血糖濃度(mmol/L)(%)p=0.003p<0.001(N=317)(N=313)聯合應用吡格列酮顯著降低HbA1c/FPGCharbonn304.925.3452周基線4.925.34mmol/Lmmol/LRatio0.620.660.540.691.13mmol/L2.312.612.032.64-19148-8-18-107-3-8-6-25-20-15-10-505101520與基線比較的變化比例(%)TGHDL-CLDL-CTC/HDLFFAs吡格列酮mmol/L3.443.563.833.56二甲雙胍25單用吡格列酮顯著改善血脂譜

SchernthanerGetal.J.Clin.Endocrin.Metab.2019,89:6068-6076(N=597)(N=597)P<0.001P<0.001P<0.001P<0.001P=NS4.925.3452周基線4.925.34mmol/Lmmo314.875.3852周基線4.865.45mmol/LRatio51.09mmol/L2.152.382.012.47-16142-11-98-5-10-25-20-15-10-505101520與基線比較的變化比例(%)TGHDL-CLDL-CTC/HDLmmol/L3.413.583.663.5725聯合應用吡格列酮顯著改善血脂譜

MARKOLFHANEFELD,etal.DiabetesCare2019(27):141–147p=0.008p<0.0001p<0.0002p=NS(N=319)(N=320)磺脲＋吡格列酮磺脲＋二甲雙胍4.875.3852周基線4.865.45mmol/LRa32吡格列酮改善2型糖尿病患者高血壓基線150-159/90-95mmHg基線≥160/100mmHg血壓降低值N=3140吡格列酮治療16周，表現出有益的降壓作用KonradT,etal.ClinDrugInvest.2019(25):337-340(mmHg)吡格列酮改善2型糖尿病患者高血壓基線基線血壓降低值N=31433單用吡格列酮

顯著降低尿白蛋白/肌酐比值二甲雙胍尿白蛋白/肌酐比值變化百分比

(%)P<0.001(N=588)(N=588)吡格列酮(N=616)吡格列酮(N=616)格列奇特P=NSErdmannE.IntJCardiol.2019(107)2:147-153單用吡格列酮

顯著降低尿白蛋白/肌酐比值二甲雙胍尿白蛋白/肌34吡格列酮顯著降低C反應蛋白P<0.05C反應蛋白濃度ParkSJ,etal.JAmCollegeofCardiology.2019(47)4:SupplementA(mg/L)吡格列酮顯著降低C反應蛋白P<0.05C反應蛋白濃度Park35抑制平滑肌增殖、降低CIMT吡格列酮(N=175)格列美脲(N=186)后壁CIMT平均變化p=0.017MazzoneT,etal.(Reprinted)JAMA,PublishedonlineNovember13,2019E1-E10(mm)抑制平滑肌增殖、降低CIMT吡格列酮(N=175)格列美脲(36吡格列酮逆轉動脈硬化、消退斑塊硬化斑塊體積p=0.0003吡格列酮治療可顯著減少動脈硬化斑塊體積NakayamaT,etal.JAmCollegeofCardiology.2019(47)4:SupplementA(mm3)吡格列酮逆轉動脈硬化、消退斑塊硬化斑塊體積p=0.0003吡37內容吡格列酮防治心血管,腦血管病變PROactive2019吡格列酮2019研究內容吡格列酮防治心血管,腦血管病變PROactive-CKD分析PROactive-CKD分析最新-吡格列酮研究進展-課件最新-吡格列酮研究進展-課件1112型糖尿病胰島素強化治療期間加吡格列酮或雷米普利可改善血管功能不全1112型糖尿病胰島素強化治療期間加吡格列酮或雷米普利可改善最新-吡格列酮研究進展-課件最新-吡格列酮研究進展-課件最新-吡格列酮研究進展-課件最新-吡格列酮研究進展-課件最新-吡格列酮研究進展-課件內容吡格列酮防治心血管,腦血管病變PROactive2019

吡格列酮2019研究內容吡格列酮防治心血管,腦血管病變

吡格列酮與格列美脲對2型糖尿病冠脈硬

化進展的作用比較(PERISCOPE)

StephenJ.NichollsMBBSPhD,etal.forthePERISCOPEInvestigators*

StevenE.NissenMDComparisonofPioglitazonevs.GlimepirideonProgressionofCoronaryAtherosclerosisinPatientswithType2Diabetes

吡格列酮與格列美脲對2型糖尿病冠脈硬

49背景與目的

心血管疾病是糖尿病患者死亡的主要原因糖尿病藥物治療中除了比較降糖作用外極少研究不良結局我們比較了二種藥物對血管內超聲檢查所顯示的冠脈病變進展：Glimepiride(aninsulinsecretagogue)Pioglitazone(aninsulinsensitizer)背景與目的

心血管疾病是糖尿病患者死亡的主要原因50方法

臨床有冠脈造影指證的2型糖尿病基線測定血管內超聲（IVUS）動脈斑塊大小543例病人,隨機分為格列美脲組(1-4mg)或吡格列酮組(15-45mg),只要能耐受調至最大量，時間16周18個月后,360例完成IVUS復查。方法51基線資料

(n=543)Glimepiride(n=273)Pioglitazone(n=270)Age(years)59.760.0Malegender65.9%68.9%White80.6%83.3%DMduration(years)5.95.8Weight(kg)92.894.2BMI32.032.1Hypertension91.6%*83.3%*CurrentSmoker19.4%?11.5%?*P=0.002?P=0.01基線資料(n=543)Glimepiride(n=27352基線治療(n=543)Glimepiride(n=273)Pioglitazone(n=270)Aspirin91.9%89.6%?-blocker77.3%75.9%ACEiorARB83.9%80.4%Statin82.0%81.5%Metformin63.7%65.2%Insulin23.1%18.1%基線治療(n=543)Glimepiride(n=273)53基線實驗檢查與血壓*Glimepiride(n=181)Pioglitazone(n=179)HbA1c(%)7.47.4LDL-cholesterol(mg/dL)94.493.5HDL-cholesterol(mg/dL)43.4?40.8Triglycerides(mg/dL)145139hsCRP(mg/L)3.02.6SystolicBP(mmHg)128.6127.8DiastolicBP(mmHg)75.275.7?P=0.05*N=360(patientswithbothbaselineandfinalIVUS)基線實驗檢查與血壓*Glimepiride(n=181)P54HbAlc變化

HbA1c(%)WeeksafterRandomizationHbAlc變化

HbA1cWeeksafterRand55血壓變化(n=360)P=0.03P=0.003SystolicDiastolic血壓變化(n=360)P=0.03P=0.00356血生化改變的百分比

P<0.001P=0.69HDL-cholesterolLDL-cholesterol4.1%16.0%-15.3%0.6%Triglycerides6.9%6.6%hsC-reactiveProtein-18.0%-44.9%P<0.001P<0.001血生化改變的百分比

P<0.001P=0.69HDL-57動脈斑塊體積變化(PAV)(%)P<0.001P=0.44P=0.002GlimepiridePioglitazone主要的有效性指標動脈斑塊體積變化(PAV)(%)P<0.001P=58血管內超聲:次極終點

P=0.006P=0.06AtheromaThickness(mm)AtheromaVolume(mm3)-5.5-1.50.011-0.011P=0.93-2.1-2.0MostDiseased10mm(mm3)GlimepiridePioglitazone血管內超聲:次極終點

P=0.006P=0.06At59FavorsPioglitazoneFavorsGlimepirideHbA1c<median≥medianDiabetes

durationStatin

useYes(306)

no(54)Systolic

BPBMIGenderAge≥median<median<130mmHg≥130mmHg≥median<medianMaleFemale≥60years<60years0121事先設定的亞組PAV變化P=0.07FavorsPioglitazoneFavorsGlim60FavorsPioglitazoneFavorsGlimepiride0121≤median>medianPAV

CRPMetabolic

SyndromeTrigsLDL-CHDL-C≥median<median事后分析亞組PAV變化≤median>median≤median>medianYes(295)

no(65)≥median<medianFavorsPioglitazoneFavorsGlim61調整后的CVD事件

Glimepiride(n=273)Pioglitazone(n=270)CompositeofCVdeath,nonfatalMI,

ornonfatalstroke2.2%1.9%Cardiovasculardeath0.4%1.1%Nonfatalmyocardialinfarction1.5%0.7%Nonfatalstroke0.4%0%Non-cardiovasculardeath0.4%0%Hospitalizationforunstableangina0.7%1.5%Coronaryrevascularization11.0%10.7%HospitalizationforCHF1.8%1.5%調整后的CVD事件

Glimepiride(n=273)P62OtherAdverseEffectsGlimepride(n=273)Pioglitazone(n=270)PvalueHypoglycemia37.0%15.2%<0.001Edema11.0%17.8%0.02Angina12.1%7.0%0.05BUN>30mg/dL4.8%10.7%0.01Creatinine>2.0mg/dL0.7%1.1%0.69Hypertension8.8%4.8%0.07BoneFractures0%3.0%0.004ChangeinBodyWeight+1.6kg+3.6kg<0.001OtherAdverseEffectsGlimeprid63PERISCOPE:與其他試驗比較

REVERSALpravastatinASTEROIDrosuvastatinILLUSTRATEatorvastatinREVERSALatorvastatinCAMELOTplaceboACTIVATEplaceboPERISCOPEglimepiridePERISCOPEpioglitazonePERISCOPE:與其他試驗比較

REVERSALASTE64結論吡格列酮與格列美脲相比能預防冠脈粥樣硬化(P=0.002).與格列美脲相比,吡格列酮降糖作用類似,但更持久.與格列美脲相比,吡格列酮降低血壓,升高HDL-C(16.0%vs.4.1%),降低甘油三酯(-15.3%vs.+0.6%)和降低hsCRP(-44.9%vs.-18.0%).格列美脲組的低血糖和心絞痛更常見吡格列酮組的水腫，骨折和體重增加更常見結論吡格列酮與格列美脲相比能預防冠脈粥樣硬化(P=0.00265最新-吡格列酮研究進展-課件66實驗室數值與BP的變化

Glimepiride(n=181)Pioglitazone(n=179)P

valueHbA1c-0.36%-0.55%0.03LDL-cholesterol+6.9%+6.6%0.69HDL-cholesterol+4.1%+16.0%<0.001Triglycerides+0.6%-15.3%<0.001hsCRP-18.0%-44.9%<0.001SystolicBP+2.3mmHg+0.1mmHg0.03DiastolicBP+0.9mmHg-0.9mmHg0.003實驗室數值與BP的變化

Glimepiride(n=18167OtherBiomarkers:InsulinLevelsandBNPP<0.001P<0.001ChangeinFastingInsulinLevelsFinalBrainNatiureticPeptide32.422.68.5%-28.3%GlimepiridePioglitazoneOtherBiomarkers:InsulinLeve68ActosNowforPreventionofDiabetes(ACTNOW)

ActosNowforPreventionofDi69Dr.RalphDeFronzo,professorofmedicineattheHealthScienceCenteranddeputydirectoroftheTexasDiabetesInstitute,saidthetrialshoulddemonstratepioglitazone’sabilitytoimprovethebody’ssensitivitytoinsulinandpreventinsulin-producingbetacellsfromdying.

Dr.DeFronzoisprincipalinvestigatorfortheACTNOWTrial(ActosNowforthePreventionofType2Diabetes),whichwillcompareoutcomesofpre-diabeticindividualsreceivingpioglitazonewiththosereceivingaplacebo.

Dr.RalphDeFronzo,professor70ActosNowforPreventionofDiabetes(ACTNOW)

ADA2019Thepurposeofthisstudyistoexaminewhetherpioglitazoneversusplacebocanreducetheconversionrateofimpairedglucosetolerance(IGT)totype2diabetesmellitusActosNowforPreventionofDi71PioglitazonePreventsConversiontoDiabetesAmongInsulin-ResistantPatients:PresentedatADA

SANFRANCISCO--June11,2019–Patientswithimpairedglucosetolerancetreatedwithpioglitazonewereabletostaveoffconversiontotype2diabetesby81%whencomparedwithindividualswhoreceivedplacebo,accordingtolong-termresultsofaphase3trialpresentedhereattheAmericanDiabetesAssociation(ADA)68thScientificSessions.

PioglitazonePreventsConversi72

IGTn=602----407IGT+IFG

----195I-IGT

IGTn=60273pioglitazoneplacebon303299DM,n（%年）10（1.5）﹡45（6.8）NGT,n，%127（42％）＊84（28％）Oedema％2215cardiacevents％1215suddendeath11Themeanage52years;BMI34.

﹡

DMsignificantrelativeriskreductionof81%(P<.00001)

＊P<.001主要結果pioglitazoneplacebon303299DM,74最新-吡格列酮研究進展-課件75最新-吡格列酮研究進展-課件76

ThankYouThankYou77鹽酸吡格列酮

研究進展鹽酸吡格列酮

研究進展內容吡格列酮防治心血管,腦血管病變PROactive2019吡格列酮2019研究內容吡格列酮防治心血管,腦血管病變

吡格列酮對2445例有心梗的2型糖尿病患者再次梗塞的影響

PROactive研究結果

proactive-results1吡格列酮對2445例有心梗的2型糖尿病患者再次梗塞的影響到復合心臟終點的時間

(心源性死亡,非致命MI,冠脈重建或ACS)12proactive-results0.100.080.060.040.020.0吡格列酮(180/1230)Placebo(217/1215)NatRisk:244523502260218621162036357（127）061218243036Kapan-Meiereventrate吡格列酮vsplaceboHR0.8195％0.66CI0.98pvalue0.034從隨機開始的時間(months)到復合心臟終點的時間12proactive-result到ACS時間13proactive-results0.060.050.040.030.020.010.00吡格列酮(180/1230)Placebo(217/1215)NatRisk:244523972351230822652222406(139)061218243036吡格列酮vsplaceboHR0.6395％0.41CI0.97pvalue0.035Kapan-Meiereventrate從隨機開始的時間(months)到ACS時間13proactive-results0.0吡格列酮對于伴有中風病史或不伴有中風病史患者的作用

—PROactive研究亞組分析結果

吡格列酮對于伴有中風病史或不伴有中風病史患者的作用

—PR入組標準：大血管疾病病史

PreviousMI(≥6monthsprior),n(%) 177(18) 2268(53)PreviousPCI/CABG(≥6monthsprior),n(%) 102(10) 1509(36)PreviousACS(≥3monthsprior),n(%) 50(5) 655(16)SymptomaticPAOD,n(%) 97(10) 946(22)PreviousStrokeN=984NoPreviousStrokeN=4254入組標準：大血管疾病病史PreviousMI(≥6到致死性中風或非致死性中風的時間

到致死性中風或非致死性中風的時間

結論針對伴發中風病史的2型糖尿病患者：吡格列酮可以顯著減低致死性或非致死性中風的風險，達47%吡格列酮不降低無中風病史的患者發生中風的風險結論針對伴發中風病史的2型糖尿病患者：IRIS－研究目的針對有中風病史的非糖尿病患者服用吡格列酮是否可以預防中風和心臟病的再發；IRIS－研究目的針對有中風病史的非糖尿病患者服用吡格列酮是IRIS－研究設計 隨機、安慰劑對照、雙盲的多中心研究。計劃入組3136名患者，隨訪期為5年入組標準>45歲的非糖尿病患者最近6個月內發生過非栓塞性的缺血性中風的患者經過血液檢測有胰島素抵抗排除標準由于外傷或頸動脈手術引起的中風嚴重的心臟病、肝病、貧血或其它導致生命期小于5年的疾病正在服用口服避孕藥和激素的患者HbA1c>7%的患者患者被隨機分到吡格列酮組和對照組，每四個月隨訪一次；IRIS－研究設計 隨機、安慰劑對照、雙盲的多中心研究。計劃CHICAGOAStudyEvaluatingCarotidIntima-MediaThicknessinAtherosclerosisUsingPioglitazone在使用吡格列酮的動脈粥樣硬化患者中評價頸動脈內中膜厚度的研究CHICAGOAStudyEvaluatingCaro研究目的和設計目的在2型糖尿病患者中，比較吡格列酮和格列美脲對CIMT治療前后變化的影響。研究設計72周，多中心，隨機，雙盲研究15-45mgPIOvs.1-4mgGLM(調整劑量到HbA1c目標值)462例在0,24,48,and72周或者最后一次隨訪(LOCF)時測量CIMT。研究目的和設計目的研究設計篩查Week–7W0W4W8W16W24W32W40W48W60W72CIMTCIMTCIMTCIMT EBT EBT吡格列酮15-45mgQD格列美脲1-4mgQD研究設計篩查Week–7W0W4研究終點主要終點頸動脈后壁IMT平均值從基線到最后一次隨訪時的變化次要終點頸動脈后壁IMT最大值從基線到最后一次隨訪的變化心血管聯合終點（獨立評價）研究終點主要終點CIMT的測量在左、右頸總動脈的后壁平均進行89次測量，沒有造影劑同一影像學中心（同一設備）、超聲技術員以及影像閱讀者采用計算機化的邊緣探測技術進行CIMT的自動測量CIMT測量的低變異性CIMT的測量在左、右頸總動脈的后壁平均進行89次測量，沒有隨機化

N=462測量了CIMTN=186(81%)測量了CIMTN=175(75%)對象分組格列美脲

N=230吡格列酮

N=232隨機化

N=462測量了CIMTN=186(81%)測量p=0.010.012-0.001-0.010-0.0050.0000.0050.0100.0150.020后壁CIMT與基線相比的平均變化

(mm)格列美脲吡格列酮治療組間的差異,最后一次隨訪

-0.013(95%CI:-0.024,-0.002)基線CIMTLSMean(SE)GLM(N=186)0.779(0.0085)mmPIO(N=175)0.771(0.0085)mmCIMT的平均變化p=0.010.012-0.001-0.010-0.0050-0.010-0.0050.0000.0050.0100.015BaselineWeek24Week48Week72后壁CIMT與基線相比的平均變化

(mm)**P=0.01基線CIMT(mm)LSmean(SE)GLM(N=186)0.779(0.008)PIO(N=175)0.771(0.008)格列美脲吡格列酮T治療組間差異,最后一次隨訪t

-0.013(95%CI:-0.024,-0.002)平均CIMT的平均變化-0.010-0.0050.0000.0050.0100.072周(LOCF)時遠壁CIMT最大值與基線相比的變化與基線相比的變化(mm)

和格列美脲的差別-0.024(-0.042,-0.006)

*P-Value=0.008和格列美脲的比較*0.0260.002*72周(LOCF)時遠壁CIMT最大值與基線相比的變化與基-0.02-0.010.000.010.020.030.04后壁最大CIMT與基線相比的平均變化

(mm)BaselineWeek24Week48Week72**基線CIMT(mm)LSMean(SE)GLM(N=186)1.042(0.010)PIO(N=175)1.038(0.010)GlimepiridePioglitazoneHCl最后一次隨訪時治療組間的差別-0.024(95%CI:-0.042,-0.006)*P<0.01最大CIMT的平均變化-0.02-0.010.000.010.020.030.04BaselineWeek24Week48Week60Week40Week32Week16Week72與基線相比的平均改變,HbA1c(%)-1.0-0.8-0.6-0.4-0.20.00.20.4GlimepiridePioglitazoneHCl治療組間差別,最后一次隨訪

-0.32(95%CI:-0.522,-0.124)基線HbA1c(%)LSmean(SE)GLM(N=206)7.36(0.075)PIO(N=203)7.42(0.074)****P<0.05血糖的影響BaselineWeek24Week48Week60W

HDL-C與基線相比的變化

(mg/dL)BaselineWeek24Week48Week72***治療組間差別,最后一次隨訪6.45(95%CI:4.97,7.93)基線HDL-C(mg/dL)LSmean(SE)GLM(N=206)47.6(0.91)PIO(N=201)47.1(0.90)*P<0.0001格列美脲吡格列酮-20246810HDL膽固醇的變化-1.1%12.8%

HDL-C與基線相比的變化BaselineWeek24其他血脂和血壓的影響

格列美脲

N=228吡格列酮

N=230P值基線甘油三酯(mg/dL)

%變化值N=206

170.3(8.13)

2.1(3.35)N=201

178.6(8.10)

-13.5(3.24)

<0.001基線LDL-C(mg/dL)

%變化值N=206

111.3(2.42)

1.0(2.36)N=200

113.8(2.42)

5.8(2.36)

0.122SBP

基線(mmHg)

平均變化N=219

129.0(14.19)

-0.3(16.11)N=223

129.8(13.11)

-2.0(13.78)

0.266血脂資料以均值(SE)表示,SBP以均值(SD)表示.變化值是指基線到最后一次隨訪之間的變化.其他血脂和血壓的影響

格列美脲

N=228吡格列酮

N=23小結在72周的治療期比較了吡格列酮和格列美脲對CIMT均值(主要)和最大值(次要)變化的影響.研究對象來自多種族的芝加哥市區,總體代表2型糖尿病人群.總的說來,病人的心血管危險因素控制較好.和格列美脲相比,PIO延緩CIMT平均值(p=0.017)和最大值(p<0.01)的進展.在預先確定的亞組包括他汀類藥物使用亞組可以見到一致的結果.小結在72周的治療期比較了吡格列酮和格列美脲對CIMT均值(來自19個臨床研究的16,390患者分析

吡格列酮（n＝8554）

對照組（n＝7836）HR（95％置信區間）P值死亡/心梗/中風375(4.38)450(5.74)0.82(0.72-0.94)0.005死亡209(2.44)224(2.86)0.92(0.76-1.11)0.38心梗131(1.53)159(2.03)0.81(0.64-1.02)0.08死亡/心梗309(3.61)357(4.56)0.85(0.73-0.99)0.04中風104(1.22)131(1.67)0.80(0.62-1.04)0.09嚴重心衰事件200(2.34)139(1.77)1.41(1.14-1.76)0.002死亡/嚴重心衰事件361(4.22)321(4.10)1.11(0.96-1.29)0.17死亡/心梗/中風/嚴重心衰事件508(5.94)523(6.67)0.96(0.85-1.09)0.54No.(%)JAMA,september12,2019.vol298,No.10來自19個臨床研究的16,390患者分析死亡/心結論：吡格列酮顯著降低心血管事件Conclusions:

Pioglitazoneisassociatedwithasignificantlylowerriskofdeath,myocardialinfarction,orstrokeamongadiversepopulationofpatientswithdiabetes.Seriousheartfailureisincreasedbypioglitazone,althoughwithoutanassociatedincreaseinmortality.

結論:

吡格列酮顯著降低糖尿病患者死亡，心梗和中風的風險。盡管嚴重的心衰事件在吡格列酮使用過程中有所增加，但是與心衰相關的死亡率并沒有因此增加。JAMA,september12,2019.vol298,No.10結論：吡格列酮顯著降低心血管事件Conclusions:單用吡格列酮顯著改善胰島素指標空腹胰島素(IU/ml)C-肽(ng/mL)32,33裂解胰島素原(pmol/l)p=NS

吡格列酮(N=597)二甲雙胍(N=597)p=NSp<0.001SchernthanerGetal.(J.Clin.Endocrin.Metab.2019,89:6068)(-5.3%)(2.7%)(-16.6%)(-2.1%)(-34.2%)(-30.2%)單用吡格列酮顯著改善胰島素指標空腹胰島素C-肽(ng/m105空腹血糖SchernthanerGetal.(J.Clin.Endocrin.Metab.2019,89:6068

單用吡格列酮顯著降低HbA1c/FPGp=0.09HbA1c二甲雙胍吡格列酮p=0.016二甲雙胍吡格列酮(N=597)(N=597)(N=597)(N=597)(mmol/L)(%)空腹血糖SchernthanerGetal.(J.C106聯合應用吡格列酮顯著降低HbA1c/FPGCharbonnelB,etal.Diabetologia2019;48:1093-1104吡格列酮＋二甲雙胍格列奇特＋二甲雙胍研究終點時HbA1c降低比例研究終點時FPG降低比例百分比血糖濃度(mmol/L)(%)p=0.003p<0.001(N=317)(N=313)聯合應用吡格列酮顯著降低HbA1c/FPGCharbonn1074.925.3452周基線4.925.34mmol/Lmmol/LRatio0.620.660.540.691.13mmol/L2.312.612.032.64-19148-8-18-107-3-8-6-25-20-15-10-505101520與基線比較的變化比例(%)TGHDL-CLDL-CTC/HDLFFAs吡格列酮mmol/L3.443.563.833.56二甲雙胍25單用吡格列酮顯著改善血脂譜

SchernthanerGetal.J.Clin.Endocrin.Metab.2019,89:6068-6076(N=597)(N=597)P<0.001P<0.001P<0.001P<0.001P=NS4.925.3452周基線4.925.34mmol/Lmmo1084.875.3852周基線4.865.45mmol/LRatio51.09mmol/L2.152.382.012.47-16142-11-98-5-10-25-20-15-10-505101520與基線比較的變化比例(%)TGHDL-CLDL-CTC/HDLmmol/L3.413.583.663.5725聯合應用吡格列酮顯著改善血脂譜

MARKOLFHANEFELD,etal.DiabetesCare2019(27):141–147p=0.008p<0.0001p<0.0002p=NS(N=319)(N=320)磺脲＋吡格列酮磺脲＋二甲雙胍4.875.3852周基線4.865.45mmol/LRa109吡格列酮改善2型糖尿病患者高血壓基線150-159/90-95mmHg基線≥160/100mmHg血壓降低值N=3140吡格列酮治療16周，表現出有益的降壓作用KonradT,etal.ClinDrugInvest.2019(25):337-340(mmHg)吡格列酮改善2型糖尿病患者高血壓基線基線血壓降低值N=314110單用吡格列酮

顯著降低尿白蛋白/肌酐比值二甲雙胍尿白蛋白/肌酐比值變化百分比

(%)P<0.001(N=588)(N=588)吡格列酮(N=616)吡格列酮(N=616)格列奇特P=NSErdmannE.IntJCardiol.2019(107)2:147-153單用吡格列酮

顯著降低尿白蛋白/肌酐比值二甲雙胍尿白蛋白/肌111吡格列酮顯著降低C反應蛋白P<0.05C反應蛋白濃度ParkSJ,etal.JAmCollegeofCardiology.2019(47)4:SupplementA(mg/L)吡格列酮顯著降低C反應蛋白P<0.05C反應蛋白濃度Park112抑制平滑肌增殖、降低CIMT吡格列酮(N=175)格列美脲(N=186)后壁CIMT平均變化p=0.017MazzoneT,etal.(Reprinted)JAMA,PublishedonlineNovember13,2019E1-E10(mm)抑制平滑肌增殖、降低CIMT吡格列酮(N=175)格列美脲(113吡格列酮逆轉動脈硬化、消退斑塊硬化斑塊體積p=0.0003吡格列酮治療可顯著減少動脈硬化斑塊體積NakayamaT,etal.JAmCollegeofCardiology.2019(47)4:SupplementA(mm3)吡格列酮逆轉動脈硬化、消退斑塊硬化斑塊體積p=0.0003吡114內容吡格列酮防治心血管,腦血管病變PROactive2019吡格列酮2019研究內容吡格列酮防治心血管,腦血管病變PROactive-CKD分析PROactive-CKD分析最新-吡格列酮研究進展-課件最新-吡格列酮研究進展-課件1112型糖尿病胰島素強化治療期間加吡格列酮或雷米普利可改善血管功能不全1112型糖尿病胰島素強化治療期間加吡格列酮或雷米普利可改善最新-吡格列酮研究進展-課件最新-吡格列酮研究進展-課件最新-吡格列酮研究進展-課件最新-吡格列酮研究進展-課件最新-吡格列酮研究進展-課件內容吡格列酮防治心血管,腦血管病變PROactive2019

吡格列酮2019研究內容吡格列酮防治心血管,腦血管病變

吡格列酮與格列美脲對2型糖尿病冠脈硬

化進展的作用比較(PERISCOPE)

StephenJ.NichollsMBBSPhD,etal.forthePERISCOPEInvestigators*

StevenE.NissenMDComparisonofPioglitazonevs.GlimepirideonProgressionofCoronaryAtherosclerosisinPatientswithType2Diabetes

吡格列酮與格列美脲對2型糖尿病冠脈硬

126背景與目的

心血管疾病是糖尿病患者死亡的主要原因糖尿病藥物治療中除了比較降糖作用外極少研究不良結局我們比較了二種藥物對血管內超聲檢查所顯示的冠脈病變進展：Glimepiride(aninsulinsecretagogue)Pioglitazone(aninsulinsensitizer)背景與目的

心血管疾病是糖尿病患者死亡的主要原因127方法

臨床有冠脈造影指證的2型糖尿病基線測定血管內超聲（IVUS）動脈斑塊大小543例病人,隨機分為格列美脲組(1-4mg)或吡格列酮組(15-45mg),只要能耐受調至最大量，時間16周18個月后,360例完成IVUS復查。方法128基線資料

(n=543)Glimepiride(n=273)Pioglitazone(n=270)Age(years)59.760.0Malegender65.9%68.9%White80.6%83.3%DMduration(years)5.95.8Weight(kg)92.894.2BMI32.032.1Hypertension91.6%*83.3%*CurrentSmoker19.4%?11.5%?*P=0.002?P=0.01基線資料(n=543)Glimepiride(n=273129基線治療(n=543)Glimepiride(n=273)Pioglitazone(n=270)Aspirin91.9%89.6%?-blocker77.3%75.9%ACEiorARB83.9%80.4%Statin82.0%81.5%Metformin63.7%65.2%Insulin23.1%18.1%基線治療(n=543)Glimepiride(n=273)130基線實驗檢查與血壓*Glimepiride(n=181)Pioglitazone(n=179)HbA1c(%)7.47.4LDL-cholesterol(mg/dL)94.493.5HDL-cholesterol(mg/dL)43.4?40.8Triglycerides(mg/dL)145139hsCRP(mg/L)3.02.6SystolicBP(mmHg)128.6127.8DiastolicBP(mmHg)75.275.7?P=0.05*N=360(patientswithbothbaselineandfinalIVUS)基線實驗檢查與血壓*Glimepiride(n=181)P131HbAlc變化

HbA1c(%)WeeksafterRandomizationHbAlc變化

HbA1cWeeksafterRand132血壓變化(n=360)P=0.03P=0.003SystolicDiastolic血壓變化(n=360)P=0.03P=0.003133血生化改變的百分比

P<0.001P=0.69HDL-cholesterolLDL-cholesterol4.1%16.0%-15.3%0.6%Triglycerides6.9%6.6%hsC-reactiveProtein-18.0%-44.9%P<0.001P<0.001血生化改變的百分比

P<0.001P=0.69HDL-134動脈斑塊體積變化(PAV)(%)P<0.001P=0.44P=0.002GlimepiridePioglitazone主要的有效性指標動脈斑塊體積變化(PAV)(%)P<0.001P=135血管內超聲:次極終點

P=0.006P=0.06AtheromaThickness(mm)AtheromaVolume(mm3)-5.5-1.50.011-0.011P=0.93-2.1-2.0MostDiseased10mm(mm3)GlimepiridePioglitazone血管內超聲:次極終點

P=0.006P=0.06At136FavorsPioglitazoneFavorsGlimepirideHbA1c<median≥medianDiabetes

durationStatin

useYes(306)

no(54)Systolic

BPBMIGenderAge≥median<median<130mmHg≥1