糖腎進展速度影響因素77課件1李全民，醫學博士，主任醫師。第二炮兵總醫院內分泌科主任，蘇州大學醫學院、山西醫科大學兼職教授，研究生導師。北京糖尿病學會常務委員北京醫師協會內分泌專家委員會常委理事軍隊內分泌專業委員會委員中華糖尿病學會神經病變學組委員第二炮兵內分泌專業委員會主任委員《國際內分泌代謝》、《中國骨質疏松》、《中國組織工程與臨床康復》雜志編委，《中華糖尿病雜志》審稿專家。獲軍隊醫療成果二等獎一項，軍隊醫療成果三等獎六項，主編或參編著書6本，在國內外學術刊物上發表論文80余篇。李全民，醫學博士，主任醫師。第二炮兵總醫院內分泌科主任，蘇州2糖尿病腎病進展的影響因素

及防治策略第二炮兵總醫院內分泌科李全民糖尿病腎病進展的影響因素

及防治策略第二炮兵總醫院內分泌科3NEJM2014最新研究：

評估1990-2010美國糖尿病相關并發癥的變化研究數據：來自美國健康隨訪調查（NHIS）數據庫、美國醫院出院調查數據庫、美國腎臟數據系統及美國國家生命統計系統。研究目的：比較1990-2010年間的下肢截肢、終末期腎?。‥SRD）、急性心梗、卒中和高血糖危象死亡的變化NEnglJMed.

2014Apr17;370(16):1514-23.doi:

10.1056/NEJMoa1310799.NEJM2014最新研究：

評估1990-2010美國糖尿4結果顯示：ASCVD并發癥風險大幅降低，

ESRD風險降低甚微NEnglJMed.

2014Apr17;370(16):1514-23.doi:

10.1056/NEJMoa1310799.事件率/10,000例糖尿病患者急性MI卒中下肢截肢ESRD高血糖危象死亡急性MI：↓67.8%卒中：↓52.7%下肢截肢：↓51.4%ESRD：↓28.3%高血糖危象死亡：↓64.4%ASCVD：動脈粥樣硬化性心血管疾病ESRD：終末期腎病結果顯示：ASCVD并發癥風險大幅降低，

ESRD風險降低5關于糖尿病腎臟疾病傳統概念：糖尿病腎病Diabeticnephropathy，DN

2007年K/DOQI指南的新概念：糖尿病腎臟疾病Diabetickidneydisease，DKD

糖尿病腎小球病Diabeticglomerulopathy，DG

NationalKidneyFoundation.KDOQIClinicalPracticeGuigelinesandClinicalPracticeRecommendationsforDiabetesandChronicKidneyDisease.AmJKidDis,2007,49(2suppl2):S1-S182關于糖尿病腎臟疾病傳統概念：糖尿病腎病NationalKi6慢性腎臟病(CKD)的診斷標準以下任何一種表現持續時間超過3個月:腎臟受損的標志(一個或更多)白蛋白尿[AER≥30mg/24h;ACR≥30mg/g(≥3mg/mmol)]尿沉渣異常由于腎小管功能紊亂導致的電解質及其他異常組織學檢測異常影像學檢查有結構異常有腎臟移植病史GFR降低GFR＜60ml/min/1.73m2

(GFR分期的3a期到5期)慢性腎臟病(CKD)的診斷標準以下任何一種表現持續時間超過7那些人容易患糖尿病腎病---易感人群如何確定糖尿病患者已有早期腎臟損害（早期發現）---微量白蛋白糖尿病進展的影響因素有那些？那些人容易患糖尿病腎病---易感人群8DN遺傳學研究發展歷程/scienceGraphics.php?sort=all&id=dsDNA_doubleHelix_threeStrandsDN遺傳學研究發展歷程www.jameshedberg.co9T1DN的遺傳學風險因素2011年進行的對1994-2010發表的DN關聯的所有變異位點的薈萃分析。Diabetologia(2011)54:544–553T1DN的遺傳學風險因素2011年進行的對1994-201010T2DN的遺傳學風險因素-1目前有很多位點都發現T2DN風險相關圖為2011年進行的對1994-2010發表的DN關聯的所有變異位點的薈萃分析。Diabetologia(2011)54:544–553T2DN的遺傳學風險因素-1目前有很多位點都發現T2DN風險111型糖尿病早期腎功能下降指標微量白蛋白尿或退出2014ADA流行病學杰出成就KellyWest獎講座1型糖尿病早期腎功能下降指標微量白蛋白尿或退出2014AD12那些人容易患糖尿病腎病---易感人群如何確定糖尿病患者已有早期腎臟損害（早期發現）---微量白蛋白糖尿病進展的影響因素有那些？

哪些患者進展更快，預后更差？RAS阻滯劑臨床應用問題？那些人容易患糖尿病腎病---易感人群13STENO糖尿病中心對T2D合并糖尿病腎病患者的隨訪研究研究設計：前瞻性觀察性研究入組人群：糖尿病腎病(持續大量白蛋白尿)的T2D患者主要終點事件：ESRD

(指需要進行透析或腎臟移植)血清肌酐水平較基線2倍升高(至少177μmol/L以上)結果：277例患者完成6.5年的隨訪63例(28%)患者血清肌酐水平較基線增加2倍15例(7%)患者罹患ESRDRossing

Ketal.KidneyInternational.2004;66:1596-1605*持續大量尿白蛋白指：3次連續24hr尿檢中至少2次尿白蛋白≥300mg/24hrSTENO糖尿病中心對T2D合并糖尿病腎病患者的隨訪研究研14基線白蛋白尿、GFR、HbA1c、收縮壓和血紅蛋白與肌酐2倍升高或ESRD發生相關統計分析中缺乏顯著性的參數：年齡，性別，糖尿病病程，舒張壓，BMI和血清膽固醇Rossing

Ketal.KidneyInternational.2004;66:1596-1605基線HR(95%CI)P尿白蛋白↑log107.35(3.35-15.70)<0.001GFR↑10ml/min0.86(0.74-0.96)<0.01收縮壓↑10mmHg1.23(1.07-1.38)0.001HbA1c↑1%1.48(1.21-1.80)<0.001血紅蛋白↑1mmol/L0.75(0.57-0.98)0.030基線白蛋白尿、GFR、HbA1c、收縮壓和血紅蛋白與肌酐15尿白蛋白HbA1c收縮壓GFR血紅蛋白Rossing

Ketal.KidneyInternational.2004;66:1596-1605伴大量白蛋白尿的患者，基線尿白蛋白排泄率、GFR升高顯著增加腎臟終點發生風險說明：以上指標均以三分位數分組尿白蛋白HbA1c收縮壓GFR血紅蛋白RossingK16血糖控制對腎功能的影響血糖控制對腎功能的影響17血糖控制對腎功能的影響HbA1c從10%到8%的改善能明顯延緩eGFR的下降以及將ESRD的發生至少推遲10年以上血糖控制對腎功能的影響HbA1c從10%到8%的改善能明顯延18持續的血糖改善能延緩早期進行性腎功能衰退，這種效果獨立于保護腎功能藥物的使用對于明顯蛋白尿的T1DM患者來說，血糖的改善能使ESRD的發生延緩6-10年血糖的改善程度：很差→相對良好血糖改善必需維持至少3-6年這種效果至少需要5年以上時間才能看到提示高?；颊咝鑼⒀蔷S持在8-9%以下持續的血糖改善能延緩早期進行性腎功能衰退，這種效果獨立于保護19Riskfactorsforprogressionofrenaldiseaseinpatientwithdiabeticnephropathy腎活檢確診或有持續蛋白尿(>300mg/d),2型糖尿病患者122例,計算入組和最后一次隨訪的GFR,計算各患者的每年GFR下降的平均值，根據每年GFR下降平均值將患者分成三組:1組(緩慢進展組)：GFR下降平均值<1ml/min/1.73m2/年2組(正常進展組)：GFR下降平均值1-5ml/min/1.73m2/年3組(快速進展組)：GFR下降平均值>5ml/min/1.73m2/年EuropeanReviewforMedicalandPharmacologicalSciences2012;16:878-883Riskfactorsforprogressiono20各組患者的社會人口學指標基線情況EuropeanReviewforMedicalandPharmacologicalSciences2012;16:878-883各組患者的社會人口學指標基線情況EuropeanRevie21各組患者的檢驗指標的基線情況EuropeanReviewforMedicalandPharmacologicalSciences2012;16:878-883各組患者的檢驗指標的基線情況EuropeanReview22各組患者隨訪結束時檢驗指標情況EuropeanReviewforMedicalandPharmacologicalSciences2012;16:878-883各組患者隨訪結束時檢驗指標情況EuropeanReview23GFR下降的相關因素EuropeanReviewforMedicalandPharmacologicalSciences2012;16:878-883GFR下降的相關因素EuropeanReviewfor24蛋白尿多少收縮壓增高HbA1c升高血清白蛋白降低血鈣水平降低（甲狀旁腺激素）可能影響糖尿病腎病進展的相關因素蛋白尿多少可能影響糖尿病腎病進展的相關因素25ZoppiniG,etal.ClinJAmSocNephrol2012;7:401–408,年齡校正后每年eGFR變化(mL/min/1.73m2正常血壓/蛋白尿(n=159)高血壓(n=1439)糖尿病病程(≥15年)(n=960)HbA1c≥7%n=1023)BMI≥30(n=502)CVD病史(n=170)微量白蛋白尿(n=288)大量白蛋白尿(n=66)P<0.001-0.0001每個亞組vs.正常血壓/蛋白尿組糖尿病患者存在腎功能減退風險ZoppiniG,etal.ClinJAmS26AtkinsR,etal.ProteinuriaReductionandProgressiontoRenalFailureinPatientsWithType2DiabetesMellitusandOvertNephropathy.AmericanJournalofKidneyDiseases,45,(2),2005:281-287蛋白尿與腎臟疾病預后的關系AtkinsR,etal.Prote27糖腎進展速度影響因素77課件28AmJKidDis2009;54:205AmJKidDis2009;54:20529EDIC-DCCT后續研究

大量蛋白尿組GFR下降6%/年

蛋白尿<30mg/24hGFR下降1%/年進展至CKD3期危險比15DiabetesCare2010;33:1536-1543EDIC-DCCT后續研究DiabetesCare20130Thedefinition,classification,andprognosisofchronickidneydisease:aKDIGOControversiesConferencereport.KidneyInt2011,80(1):17-28薈萃45個隊列研究，研究對象1,555,332人，涉及正常人群，高危因素人群（糖尿?。┘奥阅I臟疾病。分析慢性腎臟疾病進展的因素，對腎臟終點事件和死亡率影響因素,制定和預后相關的分期方法。KidneyInt2011;80:17-28Thedefinition,classification31在各種水平的GFR，蛋白尿程度越重，腎臟事件終點和死亡率增加尿ACR>30mg/g，腎臟事件終點和死亡率顯著增加，這一標準是腎臟損傷的標志物，尿ACR10-30mg/g，風險和明顯增加。GFR<60ml/min/1.73m2時，腎臟事件終點和死亡風險斜率明顯變陡峭。尿蛋白量多少eGFR高低KidneyInt2011;80:17-28在各種水平的GFR，蛋白尿程度越重，腎臟事件終點和死亡率增加32KidneyInt2011;80:17-28KidneyInt2011;80:17-2833√KidneyInt.2013;Suppl3:1-150√KidneyInt.2013;Suppl3:1-34慢性腎病的分期120906030150第I期腎損害

GFR正?；虻贗I期腎損害

GFR輕度第III期GFR中度第IV期GFR嚴重第V期腎功能

衰竭NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis2002;39(2Suppl1):S1–S266腎小球濾過率（mL/min/1.73m2）慢性腎病的分期35臨床舉例例1

M45發現DM

5年血肌酐13524小時尿蛋白10.2g，ALB

24

g/L，Hb92g/L糖尿病眼底V例2

M50發現DM

15年高血壓，冠心病血肌酐26024小時尿蛋白0.8g,Alb40g/L,Hb114g/L糖尿病眼底I-

II

36臨床舉例例1M45發現DM5年3636哪些患者進展更快，預后更差？影響糖尿病腎病進展的主要因素有那些？RAS阻滯劑臨床應用問題？哪些患者進展更快，預后更差？37Ang-(1-7)旁路無活性肽AT(1-7)

受體血管舒張抗增殖ACE血管緊張素原腎素血管緊張素IAngII

AT1

受體血管收縮增殖基質形成醛固酮分泌血管擴張抗增殖凋亡？血管完整性PAI-1AT2受體AT3受體AT4受體腎素血管緊張素醛固酮系統（RAAS）ACE腎素拮抗劑ACEIARB醛固酮受體拮抗劑2012updateondiatebeskidneydisease.MINERVAMED2012;103:219-34Ang-(1-7)旁路無活性肽AT(1-7)受體血管舒張A38ARB組和氨氯地平組降壓療效相同P=NS131ARB組14875ARB組82131氨氯地平組14875氨氯地平組810204060801001201401601800123456月血壓變化(mmHg)P=NS纈沙坦組

80-160mg/d

（n=73）氨氯地平組5-10mg/d（n=77）收縮壓舒張壓SMARTGroup.DiabetesCare2007;30:1581-1583.ARB組和氨氯地平組降壓療效相同P=NS131ARB組1439顯著降低微量白蛋白尿時間(月)0-20-40201623450p<0.001+18%-32%ACR較基線變化率(%)ARB組80-160mg/d

（n=73)氨氯地平組5-10mg/d（n=77）從第1個月開始纈沙坦即顯著降低蛋白尿水平，而且隨著治療時間的延長，治療效果逐漸加強SMARTGroup.DiabetesCare2007;30:1581-1583.顯著降低微量白蛋白尿時間(月)0-20-40201623440危險因素糖尿病高血壓內皮細胞功能不良微量蛋白尿腎病性蛋白尿顯著蛋白尿ESRD死亡MARVAL血管緊張素II在腎臟疾病事件鏈中的作用

及相關的臨床研究RENAALPRIME-IDNTPRIME-IRMA2HOPEDETAILCALM危險因素內皮細胞功能不良微量蛋白尿腎病性蛋白尿顯著蛋白尿ES41為預防和延緩DKD進展，HbA1c目標值應

小于7%（1A）。對于低血糖風險高的人群，不推薦HbA1c目標值應

小于7%（1B）推薦應用降低LDL-C的他汀類藥物或他汀+依折麥布減少心血管事件的風險（1B）。糖尿病透析人群不推薦起始他汀治療（1B）

在血壓正常、微量蛋白尿陰性的糖尿病人群中不推薦應用ACEI或ARB（1A）。在血壓正常，尿微量白蛋白>30mg/g糖尿病患者，建議應用ACEI或ARB（2C）KDOQI指南--2012AmJKidneyDis.2012;60(5):850-886為預防和延緩DKD進展，HbA1c目標值應小于7%（1A）42在尿蛋白排泄率<30mg/24h的糖尿病腎臟疾病或非糖尿病腎臟疾病建議收縮壓≤140mmHg,舒張壓≤90mmHg。（1B）在尿蛋白排泄率>30mg/24h的糖尿病腎臟疾病或非糖尿病腎臟疾病建議收縮壓≤130mmHg,舒張壓≤80mmHg。（1B）對于尿蛋白排泄率在30--300mg/24h的糖尿病腎臟疾病患者，建議應用ARB或ACEI（2D）。對于尿蛋白排泄率>300mg/24h的非糖尿病腎臟疾病患者，建議應用ARB或ACEI（2D）。KDIGO2013慢性腎臟疾病指南KidIntSup.2013;3在尿蛋白排泄率<30mg/24h的糖尿病腎臟疾病或非糖尿病腎43ACEI、ARB治療的劑量對于血壓正常微量蛋白尿陽性的患者,KDOQI工作組建議在無副作用和不良事件的情況下,逐漸滴定至降壓治療允許的最大劑量。

AmJKidneyDis.2012;60(5):850-886ACEI、ARB治療的劑量對于血壓正常微量蛋白尿陽性的患者,44RAS阻滯劑聯合治療問題ACEI與ARB合用：降低蛋白尿作用增強，但副作用增多，對腎臟的保護作用有待進一步研究。2006年一個meta分析顯示：RAAS兩種藥物合用，對蛋白尿降低及腎功能有好的作用。但ONTARGET研究顯示：替米沙坦與雷米普利合用可以降低血壓、減少蛋白尿，但腎臟替代治療發生率、高血鉀、死亡率增加。腎素拮抗劑與ACEI、ARB合用：單獨應用阿利吉侖可以減少蛋白尿20%。但在阿利吉侖研究者發現，與ACEI或ARB合用腎功能損傷加重、有低血壓、高鉀血癥。因此FDA及EMA發布了阿利吉侖與ACEI/ARB合用的警示和禁忌（2012.5.20）醛固酮拮抗劑與ACEI、ARB合用：安體舒通、依普利酮可以顯著減少1型或2型糖尿病患者蛋白尿，但高鉀血癥增加，對腎功能的保護作用還缺乏臨床研究RAS阻滯劑聯合治療問題ACEI與ARB合用：降低蛋白尿作用45僅供內部學習使用ARBCCB其他降壓藥物噻嗪類利尿劑ACEIβ阻滯劑ESH2013指南：不同藥物間的聯合綠色實線：優先推薦的聯合；綠色虛線：有作用的聯合(在某些限制條件下)黑色虛線：可能但沒有被很好證實的聯合；紅色實線：不推薦的聯合JournalofHypertension2013,31:1281–1357僅供內部學習使用ARBCCB其他降壓藥物噻嗪類利尿劑ACEI46已進行的糖尿病腎病治療臨床研究

血糖、血壓及心血管高風險治療除外確定有效的----ACEI或ARB：減少蛋白尿，保存GFR有希望的治療----利格列汀：減少蛋白尿，可能減少腎臟終點事件可能有用的----己酮可可堿：可能減少蛋白尿----維生素D受體激動劑：可能減少蛋白尿，保存GFR----Atrasentan（阿曲生坦-內皮素受體拮抗劑）：可能減少蛋白尿----醛固酮拮抗劑：減少蛋白尿RCT研究中結果不理想的----Bardoxolone（Nrf-2）阻滯劑：增加GFR，減少蛋白尿

----

ACEI+ARB:減少蛋白尿，可能有潛在的嚴重副作用

----阿利吉侖：RCT終點不理想----Avosentan（內皮素受體拮抗劑）：RCT終點不理想----甲苯吡啶酮（解熱抗炎藥）：GFR保護作用不可靠----吡哆胺（維生素B6）：對蛋白尿和GFR無作用----Ruboxistaurin（PKC-β特異性阻滯劑）：未進行臨床試驗----抗轉化生長因子單克隆抗體：RCT終點不理想2012updateondiatebeskidneydisease.MINERVAMED2012;103:219-34已進行的糖尿病腎病治療臨床研究確定有效的2012updat47腎臟疾病狀態增加糖尿病患者10年累積死亡率AfkarianMetal.JAmSocNephrol.2013:24:302-308虛線表示無糖尿病無腎臟病人群的累積死亡率，為7.7%。圖中數字為較對照組增加的累積死亡率。數據經年齡，性別和種族標準化白蛋白尿：尿白蛋白/肌酐比(UACR)>30mg/gGFR受損：eGFR<60ml/minper1.73m2來自美國第三次全國健康和營養調查數據如果不伴有腎臟疾病，糖尿病不會導致死亡率的大幅增加7.7%無腎臟疾病單純白蛋白尿白蛋白尿并GFR受損單純GFR受損標準化10年累計死亡率(%)腎臟疾病狀態增加糖尿病患者10年累積死亡率Afkarian48中度CKD患者發生的心血管事件多于

進展為ESRD的患者共入組了39,550名3期或4期CKD患者，定義為基線eGFR為15至59ml/min/1.73m2，這是基于北加州凱撒醫療中心的標準。平均隨訪3.83±2.19年(范圍0.003至7.0)，整個隊列的總隨訪人年數為151,481。

終末期腎病所有心血管事件任何原因死亡白種人西班牙裔年齡校正的發病率（每100人年）JAmSocNephrol17:2892–2899,2006中度CKD患者發生的心血管事件多于

進展為ESRD的患者共入49糖腎進展速度影響因素77課件50小

結尿蛋白量、收縮期血壓、血漿白蛋白、鈣離子水平可能是影響糖尿病腎臟疾病進展的危險因素。尿蛋白量、eGFR對于糖尿病腎臟疾病預后判斷意義更大。ACEI、ARB是防治糖尿病腎臟疾病重要藥物，但兩種RASS聯用，目前指南不推薦應用。新的治療方法還有待更多研究驗證。小51ThanksForYourTime!ThanksForYourTime!52不同腎功能分期患者的口服降糖藥選擇一覽表不同腎功能分期患者的口服降糖藥選擇一覽表53透析患者的病因糖尿病50.1%高血壓27%腎小球腎炎13%其他10%UnitedStatesRenalDataSystem.Annualdatareport.2000.患者數預計95%CI19841988199219962000200420080100200300400500600700r2=99.8%243,524281,355520,240患者數(千)糖尿病是終末期腎病的主要原因透析患者的病因糖尿病50.1%高血壓27%腎小球腎炎13%其54

2型糖尿病患者發生腎臟疾病的風險來自德國糖尿病門診的數據:50%糖尿病患者25年后出現蛋白尿50%蛋白尿患者,5年后出現腎功能衰竭NephrolDialTransplant.1989;4:859-8632型糖尿病患者發生腎臟疾病的風險來自德國糖尿病門診的數據:55NDRD非糖尿病腎病(non-diabeticrenaldisease，NDRD)回顧性研究：8%-81%小樣本前瞻性研究：20%-30%

Diabetesandchronicrenaldisease1.EberhardR,StephanRO.Nephropathyinpatientswithtype2diabetesmellitus.NEJM,1999,341(15):1127-1133.2.EberhardR.Diabeticnephropathy.SaudiJKidneyDisTransplant,2006,17(4):481-490.NDRD非糖尿病腎病(non-diabeticrenal56其他病因引起的診斷線索KDOQI.AmJKidneyDis.2007;49(2Suppl2):S12-154無視網膜病變GFR低或迅速降低蛋白尿急劇增多或出現腎病綜合征頑固性高血壓ACEI/ARB治療2-3月GFR下降>30%其他病因引起的診斷線索KDOQI.AmJKidney57根據GFR水平和白蛋白尿診斷糖尿病腎病(DKD)白蛋白尿水平GFR(mL/min)CKD分期正常微量蛋白尿大量蛋白尿>601+2存在風險可能為DKDDKD30-603不太可能為DKD可能為DKDDKD<304+5不太可能為DKD不太可能為DKDDKD根據GFR水平和白蛋白尿白蛋白尿水平GFRCKD分期正常微量58糖尿病腎病腎臟病進展的防治糖尿病腎保護及治療四原則MiyataT.NephrolDialTransplant2006;10:1–4腎臟疾病進展的促進因素降低血壓、治療微量白蛋白尿，降低血壓是基石對任何階段的糖尿病將血糖控制在正常調整血脂停止吸煙、減肥、鍛煉高血壓，尤其是腎小球毛細血管內高血壓以及產生的高濾過飲食蛋白的供應長期糖尿病繼發性甲狀旁腺機能亢進脂代謝異常(高甘油三酯血癥、

高膽固醇血癥)蛋白尿代謝性酸中毒糖尿病腎病腎臟病進展的防治糖尿病腎保護及治療四原則Miyat59KidneyInt2011;80:17-28KDIGO:腎臟疾病根據蛋白尿與不良事件相關性的分期方法KidneyInt2011;80:17-28KDIG60輕度腎功能減退即可顯著增加

心血管死亡率和發病率腎小球濾過率(mL/min/1.73m2)死亡的危險比任何心血管事件的危險比任何原因住院的危險比>601.001.001.0045-530-441.82.01.515-2<篩選1,120,295

例受試者，在1996－2000年間持續監測肌酐的變化情況GoASetal.

NEJM2004;351(13):1296-1305輕度腎功能減退即可顯著增加

心血管死亡率和發病率腎小球濾過率61KDIGO:腎臟疾病根據eGFR與不良事件相關性的分期方法KidneyInt2011;80:17-28KDIGO:腎臟疾病根據eGFR與不良事件KidneyI62哪些患者進展更快，預后更差？影響糖尿病腎病進展的主要因素有那些？RAS阻滯劑臨床應用問題？糖尿病腎病主要不良事件是什么？哪些患者進展更快，預后更差？63數據來自1999-2004年進行的第4次美國國家健康與營養調查研究對象：年齡≥20歲的2型糖尿病患者，n=1462

CKD39.7%KoroCE,etal.ClinTher;2009.31:2608-2617在2型糖尿病患者，合并CKD的比例高達40%

3期4/5期CKDKoroCE,etal.ClinTher;264控制血壓對糖尿病腎臟疾病進展的影響良好的血壓控制可以有效延緩糖尿病腎病進展、可以防治糖尿病心血管并發癥，但在血壓控制良好的人群，血壓不是糖尿病腎病GFR降低的重要影響因素：IDNT研究發現，血壓控制可以減少蛋白尿，延緩糖尿病腎臟疾病進展RENAAL研究發現，血壓不是糖尿病腎臟疾病進展的標志物。但近期RENAAL資料分析顯示，確定的SBP是糖尿病腎臟疾病進展的重要標志物在Ramipril觀察性研究中發現：入組時的血漿白蛋白、黑人、蛋白尿多少是糖尿病腎臟疾病進展的獨立危險因子，血壓、糖化血紅蛋白、血漿膽固醇不是在ABCD研究中，入選標準舒張壓>90mmHg，依那普利治療，血壓強化治療組132/78mmHg，常規治療組血壓138/86mmHg，隨訪5年，兩組間eGFR下降率無差別，蛋白尿進展無差別ArchInterMed2003;163:1555-1565JAmSocNephrol2002;13:249-250AmJKidneyDis1999;34:809-817DiabetesCare2000;23:54-64控制血壓對糖尿病腎臟疾病進展的影響良好的血壓控制可以有效延緩65糖腎進展速度影響因素77課件6667中華醫學會糖尿病學分會慢性并發癥調查組.1991~2000年全國住院糖尿病患者慢性并發癥及相關大血管病變回顧性分析.中國醫學科學院學報2002;24:447-51.NephrolDialTransplant(2009)24:3724–3731EpidemiologicalstudiesofCKDinT2D(China)67中華醫學會糖尿病學分會慢性并發癥調查組.1991~2067微量蛋白尿診斷流程檢測微量蛋白尿白蛋白陽性存在影響尿蛋白排泌的情況是去除影響因素再次檢測白蛋白陽性否3-6個月內重復檢測2次是3次中有2次陽性確診微量蛋白尿，開始治療否是否否1年內復查是體育運動飲食蛋白攝入利尿尿路感染酮癥高血糖微量蛋白尿診斷流程檢測微量蛋白尿白蛋白陽性存在影響尿蛋白排泌68運動后微量白蛋白尿(MAU)DM>5年5-10年高灌注、高濾過期DM<5年40-50%持續性微量蛋白尿(MAU)DM10-15年臨床蛋白尿期糖尿病腎病

DM15-25年腎功能衰竭期(ESRD)DM>25年50%5-10年微量蛋白尿是糖尿病腎病的最早且可逆性標志運動后微量白蛋白尿(MAU)DM>5年69糖腎進展速度影響因素77課件70李全民，醫學博士，主任醫師。第二炮兵總醫院內分泌科主任，蘇州大學醫學院、山西醫科大學兼職教授，研究生導師。北京糖尿病學會常務委員北京醫師協會內分泌專家委員會常委理事軍隊內分泌專業委員會委員中華糖尿病學會神經病變學組委員第二炮兵內分泌專業委員會主任委員《國際內分泌代謝》、《中國骨質疏松》、《中國組織工程與臨床康復》雜志編委，《中華糖尿病雜志》審稿專家。獲軍隊醫療成果二等獎一項，軍隊醫療成果三等獎六項，主編或參編著書6本，在國內外學術刊物上發表論文80余篇。李全民，醫學博士，主任醫師。第二炮兵總醫院內分泌科主任，蘇州71糖尿病腎病進展的影響因素

及防治策略第二炮兵總醫院內分泌科李全民糖尿病腎病進展的影響因素

及防治策略第二炮兵總醫院內分泌科72NEJM2014最新研究：

評估1990-2010美國糖尿病相關并發癥的變化研究數據：來自美國健康隨訪調查（NHIS）數據庫、美國醫院出院調查數據庫、美國腎臟數據系統及美國國家生命統計系統。研究目的：比較1990-2010年間的下肢截肢、終末期腎?。‥SRD）、急性心梗、卒中和高血糖危象死亡的變化NEnglJMed.

2014Apr17;370(16):1514-23.doi:

10.1056/NEJMoa1310799.NEJM2014最新研究：

評估1990-2010美國糖尿73結果顯示：ASCVD并發癥風險大幅降低，

ESRD風險降低甚微NEnglJMed.

2014Apr17;370(16):1514-23.doi:

10.1056/NEJMoa1310799.事件率/10,000例糖尿病患者急性MI卒中下肢截肢ESRD高血糖危象死亡急性MI：↓67.8%卒中：↓52.7%下肢截肢：↓51.4%ESRD：↓28.3%高血糖危象死亡：↓64.4%ASCVD：動脈粥樣硬化性心血管疾病ESRD：終末期腎病結果顯示：ASCVD并發癥風險大幅降低，

ESRD風險降低74關于糖尿病腎臟疾病傳統概念：糖尿病腎病Diabeticnephropathy，DN

2007年K/DOQI指南的新概念：糖尿病腎臟疾病Diabetickidneydisease，DKD

糖尿病腎小球病Diabeticglomerulopathy，DG

NationalKidneyFoundation.KDOQIClinicalPracticeGuigelinesandClinicalPracticeRecommendationsforDiabetesandChronicKidneyDisease.AmJKidDis,2007,49(2suppl2):S1-S182關于糖尿病腎臟疾病傳統概念：糖尿病腎病NationalKi75慢性腎臟病(CKD)的診斷標準以下任何一種表現持續時間超過3個月:腎臟受損的標志(一個或更多)白蛋白尿[AER≥30mg/24h;ACR≥30mg/g(≥3mg/mmol)]尿沉渣異常由于腎小管功能紊亂導致的電解質及其他異常組織學檢測異常影像學檢查有結構異常有腎臟移植病史GFR降低GFR＜60ml/min/1.73m2

(GFR分期的3a期到5期)慢性腎臟病(CKD)的診斷標準以下任何一種表現持續時間超過76那些人容易患糖尿病腎病---易感人群如何確定糖尿病患者已有早期腎臟損害（早期發現）---微量白蛋白糖尿病進展的影響因素有那些？那些人容易患糖尿病腎病---易感人群77DN遺傳學研究發展歷程/scienceGraphics.php?sort=all&id=dsDNA_doubleHelix_threeStrandsDN遺傳學研究發展歷程www.jameshedberg.co78T1DN的遺傳學風險因素2011年進行的對1994-2010發表的DN關聯的所有變異位點的薈萃分析。Diabetologia(2011)54:544–553T1DN的遺傳學風險因素2011年進行的對1994-201079T2DN的遺傳學風險因素-1目前有很多位點都發現T2DN風險相關圖為2011年進行的對1994-2010發表的DN關聯的所有變異位點的薈萃分析。Diabetologia(2011)54:544–553T2DN的遺傳學風險因素-1目前有很多位點都發現T2DN風險801型糖尿病早期腎功能下降指標微量白蛋白尿或退出2014ADA流行病學杰出成就KellyWest獎講座1型糖尿病早期腎功能下降指標微量白蛋白尿或退出2014AD81那些人容易患糖尿病腎病---易感人群如何確定糖尿病患者已有早期腎臟損害（早期發現）---微量白蛋白糖尿病進展的影響因素有那些？

哪些患者進展更快，預后更差？RAS阻滯劑臨床應用問題？那些人容易患糖尿病腎病---易感人群82STENO糖尿病中心對T2D合并糖尿病腎病患者的隨訪研究研究設計：前瞻性觀察性研究入組人群：糖尿病腎病(持續大量白蛋白尿)的T2D患者主要終點事件：ESRD

(指需要進行透析或腎臟移植)血清肌酐水平較基線2倍升高(至少177μmol/L以上)結果：277例患者完成6.5年的隨訪63例(28%)患者血清肌酐水平較基線增加2倍15例(7%)患者罹患ESRDRossing

Ketal.KidneyInternational.2004;66:1596-1605*持續大量尿白蛋白指：3次連續24hr尿檢中至少2次尿白蛋白≥300mg/24hrSTENO糖尿病中心對T2D合并糖尿病腎病患者的隨訪研究研83基線白蛋白尿、GFR、HbA1c、收縮壓和血紅蛋白與肌酐2倍升高或ESRD發生相關統計分析中缺乏顯著性的參數：年齡，性別，糖尿病病程，舒張壓，BMI和血清膽固醇Rossing

Ketal.KidneyInternational.2004;66:1596-1605基線HR(95%CI)P尿白蛋白↑log107.35(3.35-15.70)<0.001GFR↑10ml/min0.86(0.74-0.96)<0.01收縮壓↑10mmHg1.23(1.07-1.38)0.001HbA1c↑1%1.48(1.21-1.80)<0.001血紅蛋白↑1mmol/L0.75(0.57-0.98)0.030基線白蛋白尿、GFR、HbA1c、收縮壓和血紅蛋白與肌酐84尿白蛋白HbA1c收縮壓GFR血紅蛋白Rossing

Ketal.KidneyInternational.2004;66:1596-1605伴大量白蛋白尿的患者，基線尿白蛋白排泄率、GFR升高顯著增加腎臟終點發生風險說明：以上指標均以三分位數分組尿白蛋白HbA1c收縮壓GFR血紅蛋白RossingK85血糖控制對腎功能的影響血糖控制對腎功能的影響86血糖控制對腎功能的影響HbA1c從10%到8%的改善能明顯延緩eGFR的下降以及將ESRD的發生至少推遲10年以上血糖控制對腎功能的影響HbA1c從10%到8%的改善能明顯延87持續的血糖改善能延緩早期進行性腎功能衰退，這種效果獨立于保護腎功能藥物的使用對于明顯蛋白尿的T1DM患者來說，血糖的改善能使ESRD的發生延緩6-10年血糖的改善程度：很差→相對良好血糖改善必需維持至少3-6年這種效果至少需要5年以上時間才能看到提示高?；颊咝鑼⒀蔷S持在8-9%以下持續的血糖改善能延緩早期進行性腎功能衰退，這種效果獨立于保護88Riskfactorsforprogressionofrenaldiseaseinpatientwithdiabeticnephropathy腎活檢確診或有持續蛋白尿(>300mg/d),2型糖尿病患者122例,計算入組和最后一次隨訪的GFR,計算各患者的每年GFR下降的平均值，根據每年GFR下降平均值將患者分成三組:1組(緩慢進展組)：GFR下降平均值<1ml/min/1.73m2/年2組(正常進展組)：GFR下降平均值1-5ml/min/1.73m2/年3組(快速進展組)：GFR下降平均值>5ml/min/1.73m2/年EuropeanReviewforMedicalandPharmacologicalSciences2012;16:878-883Riskfactorsforprogressiono89各組患者的社會人口學指標基線情況EuropeanReviewforMedicalandPharmacologicalSciences2012;16:878-883各組患者的社會人口學指標基線情況EuropeanRevie90各組患者的檢驗指標的基線情況EuropeanReviewforMedicalandPharmacologicalSciences2012;16:878-883各組患者的檢驗指標的基線情況EuropeanReview91各組患者隨訪結束時檢驗指標情況EuropeanReviewforMedicalandPharmacologicalSciences2012;16:878-883各組患者隨訪結束時檢驗指標情況EuropeanReview92GFR下降的相關因素EuropeanReviewforMedicalandPharmacologicalSciences2012;16:878-883GFR下降的相關因素EuropeanReviewfor93蛋白尿多少收縮壓增高HbA1c升高血清白蛋白降低血鈣水平降低（甲狀旁腺激素）可能影響糖尿病腎病進展的相關因素蛋白尿多少可能影響糖尿病腎病進展的相關因素94ZoppiniG,etal.ClinJAmSocNephrol2012;7:401–408,年齡校正后每年eGFR變化(mL/min/1.73m2正常血壓/蛋白尿(n=159)高血壓(n=1439)糖尿病病程(≥15年)(n=960)HbA1c≥7%n=1023)BMI≥30(n=502)CVD病史(n=170)微量白蛋白尿(n=288)大量白蛋白尿(n=66)P<0.001-0.0001每個亞組vs.正常血壓/蛋白尿組糖尿病患者存在腎功能減退風險ZoppiniG,etal.ClinJAmS95AtkinsR,etal.ProteinuriaReductionandProgressiontoRenalFailureinPatientsWithType2DiabetesMellitusandOvertNephropathy.AmericanJournalofKidneyDiseases,45,(2),2005:281-287蛋白尿與腎臟疾病預后的關系AtkinsR,etal.Prote96糖腎進展速度影響因素77課件97AmJKidDis2009;54:205AmJKidDis2009;54:20598EDIC-DCCT后續研究

大量蛋白尿組GFR下降6%/年

蛋白尿<30mg/24hGFR下降1%/年進展至CKD3期危險比15DiabetesCare2010;33:1536-1543EDIC-DCCT后續研究DiabetesCare20199Thedefinition,classification,andprognosisofchronickidneydisease:aKDIGOControversiesConferencereport.KidneyInt2011,80(1):17-28薈萃45個隊列研究，研究對象1,555,332人，涉及正常人群，高危因素人群（糖尿病）及慢性腎臟疾病。分析慢性腎臟疾病進展的因素，對腎臟終點事件和死亡率影響因素,制定和預后相關的分期方法。KidneyInt2011;80:17-28Thedefinition,classification100在各種水平的GFR，蛋白尿程度越重，腎臟事件終點和死亡率增加尿ACR>30mg/g，腎臟事件終點和死亡率顯著增加，這一標準是腎臟損傷的標志物，尿ACR10-30mg/g，風險和明顯增加。GFR<60ml/min/1.73m2時，腎臟事件終點和死亡風險斜率明顯變陡峭。尿蛋白量多少eGFR高低KidneyInt2011;80:17-28在各種水平的GFR，蛋白尿程度越重，腎臟事件終點和死亡率增加101KidneyInt2011;80:17-28KidneyInt2011;80:17-28102√KidneyInt.2013;Suppl3:1-150√KidneyInt.2013;Suppl3:1-103慢性腎病的分期120906030150第I期腎損害

GFR正?；虻贗I期腎損害

GFR輕度第III期GFR中度第IV期GFR嚴重第V期腎功能

衰竭NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis2002;39(2Suppl1):S1–S266腎小球濾過率（mL/min/1.73m2）慢性腎病的分期104臨床舉例例1

M45發現DM

5年血肌酐13524小時尿蛋白10.2g，ALB

24

g/L，Hb92g/L糖尿病眼底V例2

M50發現DM

15年高血壓，冠心病血肌酐26024小時尿蛋白0.8g,Alb40g/L,Hb114g/L糖尿病眼底I-

II

105臨床舉例例1M45發現DM5年36105哪些患者進展更快，預后更差？影響糖尿病腎病進展的主要因素有那些？RAS阻滯劑臨床應用問題？哪些患者進展更快，預后更差？106Ang-(1-7)旁路無活性肽AT(1-7)

受體血管舒張抗增殖ACE血管緊張素原腎素血管緊張素IAngII

AT1

受體血管收縮增殖基質形成醛固酮分泌血管擴張抗增殖凋亡？血管完整性PAI-1AT2受體AT3受體AT4受體腎素血管緊張素醛固酮系統（RAAS）ACE腎素拮抗劑ACEIARB醛固酮受體拮抗劑2012updateondiatebeskidneydisease.MINERVAMED2012;103:219-34Ang-(1-7)旁路無活性肽AT(1-7)受體血管舒張A107ARB組和氨氯地平組降壓療效相同P=NS131ARB組14875ARB組82131氨氯地平組14875氨氯地平組810204060801001201401601800123456月血壓變化(mmHg)P=NS纈沙坦組

80-160mg/d

（n=73）氨氯地平組5-10mg/d（n=77）收縮壓舒張壓SMARTGroup.DiabetesCare2007;30:1581-1583.ARB組和氨氯地平組降壓療效相同P=NS131ARB組14108顯著降低微量白蛋白尿時間(月)0-20-40201623450p<0.001+18%-32%ACR較基線變化率(%)ARB組80-160mg/d

（n=73)氨氯地平組5-10mg/d（n=77）從第1個月開始纈沙坦即顯著降低蛋白尿水平，而且隨著治療時間的延長，治療效果逐漸加強SMARTGroup.DiabetesCare2007;30:1581-1583.顯著降低微量白蛋白尿時間(月)0-20-402016234109危險因素糖尿病高血壓內皮細胞功能不良微量蛋白尿腎病性蛋白尿顯著蛋白尿ESRD死亡MARVAL血管緊張素II在腎臟疾病事件鏈中的作用

及相關的臨床研究RENAALPRIME-IDNTPRIME-IRMA2HOPEDETAILCALM危險因素內皮細胞功能不良微量蛋白尿腎病性蛋白尿顯著蛋白尿ES110為預防和延緩DKD進展，HbA1c目標值應

小于7%（1A）。對于低血糖風險高的人群，不推薦HbA1c目標值應

小于7%（1B）推薦應用降低LDL-C的他汀類藥物或他汀+依折麥布減少心血管事件的風險（1B）。糖尿病透析人群不推薦起始他汀治療（1B）

在血壓正常、微量蛋白尿陰性的糖尿病人群中不推薦應用ACEI或ARB（1A）。在血壓正常，尿微量白蛋白>30mg/g糖尿病患者，建議應用ACEI或ARB（2C）KDOQI指南--2012AmJKidneyDis.2012;60(5):850-886為預防和延緩DKD進展，HbA1c目標值應小于7%（1A）111在尿蛋白排泄率<30mg/24h的糖尿病腎臟疾病或非糖尿病腎臟疾病建議收縮壓≤140mmHg,舒張壓≤90mmHg。（1B）在尿蛋白排泄率>30mg/24h的糖尿病腎臟疾病或非糖尿病腎臟疾病建議收縮壓≤130mmHg,舒張壓≤80mmHg。（1B）對于尿蛋白排泄率在30--300mg/24h的糖尿病腎臟疾病患者，建議應用ARB或ACEI（2D）。對于尿蛋白排泄率>300mg/24h的非糖尿病腎臟疾病患者，建議應用ARB或ACEI（2D）。KDIGO2013慢性腎臟疾病指南KidIntSup.2013;3在尿蛋白排泄率<30mg/24h的糖尿病腎臟疾病或非糖尿病腎112ACEI、ARB治療的劑量對于血壓正常微量蛋白尿陽性的患者,KDOQI工作組建議在無副作用和不良事件的情況下,逐漸滴定至降壓治療允許的最大劑量。

AmJKidneyDis.2012;60(5):850-886ACEI、ARB治療的劑量對于血壓正常微量蛋白尿陽性的患者,113RAS阻滯劑聯合治療問題ACEI與ARB合用：降低蛋白尿作用增強，但副作用增多，對腎臟的保護作用有待進一步研究。2006年一個meta分析顯示：RAAS兩種藥物合用，對蛋白尿降低及腎功能有好的作用。但ONTARGET研究顯示：替米沙坦與雷米普利合用可以降低血壓、減少蛋白尿，但腎臟替代治療發生率、高血鉀、死亡率增加。腎素拮抗劑與ACEI、ARB合用：單獨應用阿利吉侖可以減少蛋白尿20%。但在阿利吉侖研究者發現，與ACEI或ARB合用腎功能損傷加重、有低血壓、高鉀血癥。因此FDA及EMA發布了阿利吉侖與ACEI/ARB合用的警示和禁忌（2012.5.20）醛固酮拮抗劑與ACEI、ARB合用：安體舒通、依普利酮可以顯著減少1型或2型糖尿病患者蛋白尿，但高鉀血癥增加，對腎功能的保護作用還缺乏臨床研究RAS阻滯劑聯合治療問題ACEI與ARB合用：降低蛋白尿作用114僅供內部學習使用ARBCCB其他降壓藥物噻嗪類利尿劑ACEIβ阻滯劑ESH2013指南：不同藥物間的聯合綠色實線：優先推薦的聯合；綠色虛線：有作用的聯合(在某些限制條件下)黑色虛線：可能但沒有被很好證實的聯合；紅色實線：不推薦的聯合JournalofHypertension2013,31:1281–1357僅供內部學習使用ARBCCB其他降壓藥物噻嗪類利尿劑ACEI115已進行的糖尿病腎病治療臨床研究

血糖、血壓及心血管高風險治療除外確定有效的----ACEI或ARB：減少蛋白尿，保存GFR有希望的治療----利格列?。簻p少蛋白尿，可能減少腎臟終點事件可能有用的----己酮可可堿：可能減少蛋白尿----維生素D受體激動劑：可能減少蛋白尿，保存GFR----Atrasentan（阿曲生坦-內皮素受體拮抗劑）：可能減少蛋白尿----醛固酮拮抗劑：減少蛋白尿RCT研究中結果不理想的----Bardoxolone（Nrf-2）阻滯劑：增加GFR，減少蛋白尿

----

ACEI+ARB:減少蛋白尿，可能有潛在的嚴重副作用

----阿利吉侖：RCT終點不理想----Avosentan（內皮素受體拮抗劑）：RCT終點不理想----甲苯吡啶酮（解熱抗炎藥）：GFR保護作用不可靠----吡哆胺（維生素B6）：對蛋白尿和GFR無作用----Ruboxistaurin（PKC-β特異性阻滯劑）：未進行臨床試驗----抗轉化生長因子單克隆抗體：RCT終點不理想2012updateondiatebeskidneydisease.MINERVAMED2012;103:219-34已進行的糖尿病腎病治療臨床研究確定有效的2012updat116腎臟疾病狀態增加糖尿病患者10年累積死亡率AfkarianMetal.JAmSocNephrol.2013:24:302-308虛線表示無糖尿病無腎臟病人群的累積死亡率，為7.7%。圖中數字為較對照組增加的累積死亡率。數據經年齡，性別和種族標準化白蛋白尿：尿白蛋白/肌酐比(UACR)>30mg/gGFR受損：eGFR<60ml/minper1.73m2來自美國第三次全國健康和營養調查數據如果不伴有腎臟疾病，糖尿病不會導致死亡率的大幅增加7.7%無腎臟疾病單純白蛋白尿白蛋白尿并GFR受損單純GFR受損標準化10年累計死亡率(%)腎臟疾病狀態增加糖尿病患者10年累積死亡率Afkarian117中度CKD患者發生的心血管事件多于

進展為ESRD的患者共入組了39,550名3期或4期CKD患者，定義為基線eGFR為15至59ml/min/1.73m2，這是基于北加州凱撒醫療中心的標準。平均隨訪3.83±2.19年(范圍0.003至7.0)，整個隊列的總隨訪人年數為151,481。

終末期腎病所有心血管事件任何原因死亡白種人西班牙裔年齡校正的發病率（每100人年）JAmSocNephrol17:2892–2899,2006中度CKD患者發生的心血管事件多于

進展為ESRD的患者共入118糖腎進展速度影響因素77課件119小

結尿蛋白量、收縮期血壓、血漿白蛋白、鈣離子水平可能是影響糖尿病腎臟疾病進展的危險因素。尿蛋白量、eGFR對于糖尿病腎臟疾病預后判斷意義更大。ACEI、ARB是防治糖尿病腎臟疾病重要藥物，但兩種RASS聯用，目前指南不推薦應用。新的治療方法還有待更多研究驗證。小120ThanksForYourTime!ThanksForYourTime!121不同腎功能分期患者的口服降糖藥選擇一覽表不同腎功能分期患者的口服降糖藥選擇一覽表122透析患者的病因糖尿病50.1%高血壓27%腎小球腎炎13%其他10%UnitedStatesRenalDataSystem.Annualdatareport.2000.患者數預計95%CI19841988199219962000200420080100200300400500600700r2=99.8%243,524281,355520,240患者數(千)糖尿病是終末期腎病的主要原因透析患者的病因糖尿病50.1%高血壓27%腎小球腎炎13%其123

2型糖尿病患者發生腎臟疾病的風險來自德國糖尿病門診的數據:50%糖尿病患者25年后出現蛋白尿50%蛋白尿患者,5年后出現腎功能衰竭NephrolDialTransplant.1989;4:859-8632型糖尿病患者發生腎臟疾病的風險來自德國糖尿病門診的數據:124NDRD非糖尿病腎病(non-diabeticrenaldisease，NDRD)回顧性研究：8%-81%小樣本前瞻性研究：20%-30%

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