甲型H1N1流感的抗病毒治療李興旺北京地壇醫院感染性疾病診治中心1醫學ppt甲型H1N1流感的抗病毒治療李興旺1醫學ppt流感病毒結構RNA片斷HA(血凝素)使病毒黏附于細胞表面NA(神經氨酸酶)，使新的病毒顆粒從細胞釋放2醫學ppt流感病毒結構RNA片斷2醫學pptTheDrugTargets3醫學pptTheDrugTargets3醫學ppt神經氨酸酶抑制劑作用機制抑制病毒從已感染的呼吸道上皮細胞中釋放4醫學ppt神經氨酸酶抑制劑作用機制抑制病毒從已感染的呼吸道上皮細胞中釋病毒耐藥的產生流感病毒復制時產生錯誤（突變）如果突變未造成任何缺陷，突變株可成為新的優勢株＝自發耐藥如果病毒暴露于藥物，突變影響藥物結合則將產生生長優勢＝藥物選擇性耐藥

當病毒量增加時，分離出耐藥株的幾率增加。例如兒童——為社區流感播散的主要來源。病毒長期暴露于藥物——例如：免疫抑制狀態X5醫學ppt病毒耐藥的產生流感病毒復制時產生錯誤（突變）X5醫學ppt抗病毒藥物簡介神經氨酸酶抑制劑(NeuraminidaseInhibitors）奧司他韋Oseltamivir扎那米韋ZanamivirM2離子通道抑制劑(M2Inhibitors)金剛烷胺Amantadine金剛乙胺Rimantadine由于病毒對M2抑制劑產生耐藥性過快，嚴重限制了其療效，目前較少使用。6醫學ppt抗病毒藥物簡介神經氨酸酶抑制劑(Neuraminidase癥狀初起48小時內給予治療，與臨床結果的改善呈現密切相關性。患有基礎性疾病，可增加罹患更為嚴重疾病風險的病人，出現癥狀后盡快接受治療，不必等待實驗室結果。重癥病人或病情出現惡化的病人，即便開始的晚也要給予治療。WHO：抗病毒藥物的使用時機/csr/disease/swineflu/notes/h1n1_use_antivirals_20090820/zh/WHOguidelinesforPharmacologicalManagementofPandemic(H1N1)2009InfluenzaandotherInfluenzaviruses.7醫學ppt癥狀初起48小時內給予治療，與臨床結果的改善呈現密切相關性。抗病毒藥物的選擇快速抗原檢測或其他檢測主導流行的病毒首選藥物次選藥物未作或陰性，臨床疑診流感H1N1或未知扎那米韋奧司他韋或金剛乙胺未作或陰性，臨床疑診流感H3N2or乙型奧司他韋或扎那米韋無甲型陽性H1N1或未知扎那米韋奧司他韋或金剛乙胺甲型陽性H3N2or乙型奧司他韋或扎那米韋無乙型陽性任何分型奧司他韋或扎那米韋無甲型＋乙型陽性H1N1或未知扎那米韋奧司他韋或金剛乙胺甲型＋乙型陽性H3N2或乙型奧司他韋或扎那米韋無美國疾病控制與預防中心（CDC）推薦：8醫學ppt抗病毒藥物的選擇快速抗原檢測或其他檢測主導流行的病毒首選藥物WHO：抗病毒藥物的適用人群

人群2009甲型H1N1流感多種甲型流感病毒亞型同時流行或不同耐藥情況的病毒同時流行散發的人畜共患甲型病毒（包括H5N1）輕中度非復雜性臨床表現風險人群a奧司他韋或扎那米韋扎那米韋或奧司他韋

加M2抑制劑b奧司他韋或

扎那米韋除上的非風險人群c無須使用無須使用奧司他韋嬰兒、兒童（<5歲）、老年（>65歲）、醫療護理人員、孕婦、有慢性合并癥的患者例如心血管、呼吸道、肝膽系統疾病、糖尿病、惡性腫瘤相關的免疫抑制狀態、HIV感染及其他疾病。金剛烷胺不應用于孕婦。所有上述情況以外的人群。WHOguidelinesforPharmacologicalManagementofPandemic(H1N1)2009InfluenzaandotherInfluenzaviruses.

WHOguidelinesforPharmacologicalManagementofPandemic(H1N1)2009InfluenzaandotherInfluenzaviruses.9醫學pptWHO：抗病毒藥物的適用人群人群2009甲型多種甲型流感WHO：抗病毒藥物的適用人群

人群2009甲型H1N1流感多種甲型流感病毒亞型同時流行或不同耐藥情況的病毒同時流行散發的人畜共患甲型病毒（包括H5N1）重癥或進展性的臨床表現d風險人群a奧司他韋或扎那米韋（在奧司他韋耐藥或無法使用奧司他韋的情況下使用）扎那米韋或奧司他韋

加M2抑制劑b奧司他韋

加

M2抑制劑除上的非風險人群c嬰兒、兒童（<5歲）、老年（>65歲）、醫療護理人員、孕婦、有慢性合并癥的患者例如心血管、呼吸道、肝膽系統疾病、糖尿病、惡性腫瘤相關的免疫抑制狀態、HIV感染及其他疾病。金剛烷胺不應用于孕婦。所有上述情況以外的人群。定義見下頁，包含須住院治療的病人。

WHOguidelinesforPharmacologicalManagementofPandemic(H1N1)2009InfluenzaandotherInfluenzaviruses.10醫學pptWHO：抗病毒藥物的適用人群人群2009甲型H1N1流感奧司他韋，達菲Oseltamivir，Tamiflu11醫學ppt奧司他韋，達菲11醫學ppt奧司他韋III期臨床試驗從出現臨床癥狀后開始用磷酸奧司他韋治療，不超過60小時。治療顯著縮短了流感癥狀和體征持續的時間，最多時減少45小時。與安慰劑對照，疾病的嚴重程度減輕大約40%。減少與抗生素治療流感相關的并發癥的發生率，在健康年輕成年人群減少50%，老年人群減少75%。這些并發癥包括氣管炎、肺炎和鼻竇炎。12醫學ppt奧司他韋III期臨床試驗12醫學ppt奧司他韋膠囊，口服，連續5天成人：75mgbidpo兒童：<15kg，30mgbidpo15-23kg，45mgbidpo23-40kg，60mgbidpo>40kg，75mgbidpo13醫學ppt奧司他韋膠囊，口服，連續5天13醫學pptRecommendedDoses*forInfantsLessthan1yearofageUsingTamifluOralSuspension

AgeDose(mg)VolumeperDose

(12mg/mL)TreatmentDoseRequired

(for5days)ProphylaxisDoseRequired

(for10days)6-11months25mg2mL2mLtwicedaily2mLoncedaily3-5months20mg1.6mL1.6mLtwicedaily1.6mLoncedaily<3months12mg1.0mL1.0mLtwicedailyNotrecommendedunlesscritical*DosesrecommendedfortreatmentofinfantsintheFDAEmergencyUseAuthorizationarebasedondatafromanongoingNIHstudyevaluatingtreatmentdosesof3.0to3.5mg/kgtwicedaily.14醫學pptRecommendedDoses*forInfants奧司他韋腎功能不全肌酐清除率大于30mL/分者，不必調整劑量。肌酐清除率小于30mL/分者，推薦使用劑量降為每次1粒，每日1次，共5天。15醫學ppt奧司他韋腎功能不全15醫學ppt奧司他韋不良反應報告最多的不良反應是惡心和嘔吐。癥狀是一過性的，常在服用第一劑時發生。絕大多數的不良反應沒有導致患者停用研究藥物。極少數有神經精神系統反應。禁忌癥對磷酸奧司他韋或藥物的任何成分過敏者禁用。16醫學ppt奧司他韋不良反應16醫學pptClinicalAEPreferredTermTamiflu(N=903)Placebo/NotTreated(N=660)Anxiety10BalanceimpairedNOS01Confusion01Hallucinations21Headache35(4%)34(5%)Insomnia21Migraine02Moodswings01Nervousbreakdown10Nightmares14Psychiatricdisorder10Tastedisturbance01Vasovagalattack10TotalPatientswithNeuropsychAEs44(5%)44(7%)IntegratedNeuropsychiatricAdverseEventsinPediatricPatientsinClinicalTrialsofTamiflu(1-18yearsofage)

17醫學pptClinicalAEPreferredTermTami自發的H1N1奧司他韋耐藥

北半球冬季2007–845%26%67%18醫學ppt自發的H1N1奧司他韋耐藥

北半球冬季2007–84自發的H1N1奧司他韋耐藥

南半球冬季2008–9100%93%50-80%2009年1月>95%2009年1月>90%19醫學ppt自發的H1N1奧司他韋耐藥

南半球冬季2008–91扎那米韋藥代口腔吸入本品10mg后，1～2h內4%～17%的藥物被全身吸收，藥物峰濃度范圍17～142ng.ml-1，藥時曲線下面積為111～1364ng.h.ml-1。血漿蛋白結合率低于10%。藥物以原形在24h內由腎排出，血清半衰期為2.5～5.1h不等。總清除率為2.5～10.9L/h。

20醫學ppt扎那米韋藥代20醫學ppt扎那米韋

不良反應對哮喘或慢性阻滯性肺疾病患者治療無效甚至可能引起危險。其它不良反應包括：頭痛腹泄惡心嘔吐眩暈等發生率低于2%多為輕度反應。禁忌癥禁用于對本品過敏的病人。

21醫學ppt扎那米韋

不良反應21醫學ppt扎那米韋吸入粉霧劑，經口吸入，連續5天。成人：10mgbid（每日兩次，每次兩吸）。兒童：10mgbid（每日兩次，每次兩吸）。肝腎功能不全，無須調整劑量。22醫學ppt扎那米韋吸入粉霧劑，經口吸入，連續5天。22醫學ppt使用步驟（1/4）：裝藥脫去藍色外殼，拉出白色吸嘴按壓滑盤兩側鎖扣(有突起條紋)，拉出滑盤裝入泡囊至灰色轉輪，推回原位（旋達碟）打開藍色外殼拉出吸嘴按壓鎖扣，取出滑盤鎖扣裝入藥碟（旋達碟）23醫學ppt使用步驟（1/4）：裝藥打開藍色外殼拉出吸嘴按壓鎖扣，取出滑使用步驟（2/4）：

破藥保持吸納器水平。拉起半圓形翻蓋，刺破藥囊（藥囊兩面）。繼續保持水平，活邊翻蓋放回原位。保持吸納器水平完全地拉起翻蓋再使翻蓋復位卡緊24醫學ppt使用步驟（2/4）：破藥保持吸納器完全地拉起翻蓋再使翻蓋復使用步驟（3/4）：吸藥白色吸嘴放入口中（不要堵住兩側小孔）。深長吸氣。屏氣（不要呼氣），防止藥粉呼出。先呼氣再平穩而深長地吸入25醫學ppt使用步驟（3/4）：吸藥先呼氣再平穩而深長25醫學ppt使用步驟（4/4）：再吸藥拉動滑盤（咔），不要按兩側鎖扣，防止將滑盤拉出吸納器。推回滑盤（噠），旋達碟轉至下一個藥囊。重復刺破藥囊、吸藥動作。拉動滑盤再推回原位，使旋達碟轉動到下一個藥囊26醫學ppt使用步驟（4/4）：再吸藥拉動滑盤再推回原位，使旋達碟轉動到扎那米韋日本：78例年齡<15歲的兒科患者+ve快速診斷+ve咽拭子。檢測治療前和治療后樣本中的耐藥病毒。

(PYates,GSKUKpersonalcommunication)從2007/2008年日本流感季節研究中接受扎那米韋治療的78例兒童中的64例分離出的病毒樣本，除1例以外，其他仍對扎那米韋完全敏感。1例患者中分離出的病毒對扎那米韋耐藥，但這僅見于培養后的治療前樣本，未見于拭子中，因此可能是病毒傳代后發生的耐藥。這些結果與既往顯示治療后未出現耐藥病毒的扎那米韋研究結果一致。27醫學ppt扎那米韋日本：78例年齡<15歲的兒科患者+ve快速診斷+v扎那米韋尚未從扎那米韋治療的免疫功能健全患者中分離出耐藥病毒。從1例扎那米韋治療的免疫功能受損患者中分離出耐藥病毒。流感的實驗室毒株中曾產生耐藥病毒。28醫學ppt扎那米韋尚未從扎那米韋治療的免疫功能健全患者中分離出耐藥病毒抗病毒藥物治療之小結一般病例臨床經過溫和，可不必應用。延緩耐藥。降低不良反應發生率。重癥高危人群常規使用。重癥或危重癥病例盡早使用，重癥加倍。病程大于48小時仍可應用。29醫學ppt抗病毒藥物治療之小結一般病例29醫學ppt謝謝30醫學ppt謝謝30醫學ppt此課件下載可自行編輯修改，供參考！感謝您的支持，我們努力做得更好！此課件下載可自行編輯修改，供參考！甲型H1N1流感的抗病毒治療李興旺北京地壇醫院感染性疾病診治中心32醫學ppt甲型H1N1流感的抗病毒治療李興旺1醫學ppt流感病毒結構RNA片斷HA(血凝素)使病毒黏附于細胞表面NA(神經氨酸酶)，使新的病毒顆粒從細胞釋放33醫學ppt流感病毒結構RNA片斷2醫學pptTheDrugTargets34醫學pptTheDrugTargets3醫學ppt神經氨酸酶抑制劑作用機制抑制病毒從已感染的呼吸道上皮細胞中釋放35醫學ppt神經氨酸酶抑制劑作用機制抑制病毒從已感染的呼吸道上皮細胞中釋病毒耐藥的產生流感病毒復制時產生錯誤（突變）如果突變未造成任何缺陷，突變株可成為新的優勢株＝自發耐藥如果病毒暴露于藥物，突變影響藥物結合則將產生生長優勢＝藥物選擇性耐藥

當病毒量增加時，分離出耐藥株的幾率增加。例如兒童——為社區流感播散的主要來源。病毒長期暴露于藥物——例如：免疫抑制狀態X36醫學ppt病毒耐藥的產生流感病毒復制時產生錯誤（突變）X5醫學ppt抗病毒藥物簡介神經氨酸酶抑制劑(NeuraminidaseInhibitors）奧司他韋Oseltamivir扎那米韋ZanamivirM2離子通道抑制劑(M2Inhibitors)金剛烷胺Amantadine金剛乙胺Rimantadine由于病毒對M2抑制劑產生耐藥性過快，嚴重限制了其療效，目前較少使用。37醫學ppt抗病毒藥物簡介神經氨酸酶抑制劑(Neuraminidase癥狀初起48小時內給予治療，與臨床結果的改善呈現密切相關性。患有基礎性疾病，可增加罹患更為嚴重疾病風險的病人，出現癥狀后盡快接受治療，不必等待實驗室結果。重癥病人或病情出現惡化的病人，即便開始的晚也要給予治療。WHO：抗病毒藥物的使用時機/csr/disease/swineflu/notes/h1n1_use_antivirals_20090820/zh/WHOguidelinesforPharmacologicalManagementofPandemic(H1N1)2009InfluenzaandotherInfluenzaviruses.38醫學ppt癥狀初起48小時內給予治療，與臨床結果的改善呈現密切相關性。抗病毒藥物的選擇快速抗原檢測或其他檢測主導流行的病毒首選藥物次選藥物未作或陰性，臨床疑診流感H1N1或未知扎那米韋奧司他韋或金剛乙胺未作或陰性，臨床疑診流感H3N2or乙型奧司他韋或扎那米韋無甲型陽性H1N1或未知扎那米韋奧司他韋或金剛乙胺甲型陽性H3N2or乙型奧司他韋或扎那米韋無乙型陽性任何分型奧司他韋或扎那米韋無甲型＋乙型陽性H1N1或未知扎那米韋奧司他韋或金剛乙胺甲型＋乙型陽性H3N2或乙型奧司他韋或扎那米韋無美國疾病控制與預防中心（CDC）推薦：39醫學ppt抗病毒藥物的選擇快速抗原檢測或其他檢測主導流行的病毒首選藥物WHO：抗病毒藥物的適用人群

人群2009甲型H1N1流感多種甲型流感病毒亞型同時流行或不同耐藥情況的病毒同時流行散發的人畜共患甲型病毒（包括H5N1）輕中度非復雜性臨床表現風險人群a奧司他韋或扎那米韋扎那米韋或奧司他韋

加M2抑制劑b奧司他韋或

扎那米韋除上的非風險人群c無須使用無須使用奧司他韋嬰兒、兒童（<5歲）、老年（>65歲）、醫療護理人員、孕婦、有慢性合并癥的患者例如心血管、呼吸道、肝膽系統疾病、糖尿病、惡性腫瘤相關的免疫抑制狀態、HIV感染及其他疾病。金剛烷胺不應用于孕婦。所有上述情況以外的人群。WHOguidelinesforPharmacologicalManagementofPandemic(H1N1)2009InfluenzaandotherInfluenzaviruses.

WHOguidelinesforPharmacologicalManagementofPandemic(H1N1)2009InfluenzaandotherInfluenzaviruses.40醫學pptWHO：抗病毒藥物的適用人群人群2009甲型多種甲型流感WHO：抗病毒藥物的適用人群

人群2009甲型H1N1流感多種甲型流感病毒亞型同時流行或不同耐藥情況的病毒同時流行散發的人畜共患甲型病毒（包括H5N1）重癥或進展性的臨床表現d風險人群a奧司他韋或扎那米韋（在奧司他韋耐藥或無法使用奧司他韋的情況下使用）扎那米韋或奧司他韋

加M2抑制劑b奧司他韋

加

M2抑制劑除上的非風險人群c嬰兒、兒童（<5歲）、老年（>65歲）、醫療護理人員、孕婦、有慢性合并癥的患者例如心血管、呼吸道、肝膽系統疾病、糖尿病、惡性腫瘤相關的免疫抑制狀態、HIV感染及其他疾病。金剛烷胺不應用于孕婦。所有上述情況以外的人群。定義見下頁，包含須住院治療的病人。

WHOguidelinesforPharmacologicalManagementofPandemic(H1N1)2009InfluenzaandotherInfluenzaviruses.41醫學pptWHO：抗病毒藥物的適用人群人群2009甲型H1N1流感奧司他韋，達菲Oseltamivir，Tamiflu42醫學ppt奧司他韋，達菲11醫學ppt奧司他韋III期臨床試驗從出現臨床癥狀后開始用磷酸奧司他韋治療，不超過60小時。治療顯著縮短了流感癥狀和體征持續的時間，最多時減少45小時。與安慰劑對照，疾病的嚴重程度減輕大約40%。減少與抗生素治療流感相關的并發癥的發生率，在健康年輕成年人群減少50%，老年人群減少75%。這些并發癥包括氣管炎、肺炎和鼻竇炎。43醫學ppt奧司他韋III期臨床試驗12醫學ppt奧司他韋膠囊，口服，連續5天成人：75mgbidpo兒童：<15kg，30mgbidpo15-23kg，45mgbidpo23-40kg，60mgbidpo>40kg，75mgbidpo44醫學ppt奧司他韋膠囊，口服，連續5天13醫學pptRecommendedDoses*forInfantsLessthan1yearofageUsingTamifluOralSuspension

AgeDose(mg)VolumeperDose

(12mg/mL)TreatmentDoseRequired

(for5days)ProphylaxisDoseRequired

(for10days)6-11months25mg2mL2mLtwicedaily2mLoncedaily3-5months20mg1.6mL1.6mLtwicedaily1.6mLoncedaily<3months12mg1.0mL1.0mLtwicedailyNotrecommendedunlesscritical*DosesrecommendedfortreatmentofinfantsintheFDAEmergencyUseAuthorizationarebasedondatafromanongoingNIHstudyevaluatingtreatmentdosesof3.0to3.5mg/kgtwicedaily.45醫學pptRecommendedDoses*forInfants奧司他韋腎功能不全肌酐清除率大于30mL/分者，不必調整劑量。肌酐清除率小于30mL/分者，推薦使用劑量降為每次1粒，每日1次，共5天。46醫學ppt奧司他韋腎功能不全15醫學ppt奧司他韋不良反應報告最多的不良反應是惡心和嘔吐。癥狀是一過性的，常在服用第一劑時發生。絕大多數的不良反應沒有導致患者停用研究藥物。極少數有神經精神系統反應。禁忌癥對磷酸奧司他韋或藥物的任何成分過敏者禁用。47醫學ppt奧司他韋不良反應16醫學pptClinicalAEPreferredTermTamiflu(N=903)Placebo/NotTreated(N=660)Anxiety10BalanceimpairedNOS01Confusion01Hallucinations21Headache35(4%)34(5%)Insomnia21Migraine02Moodswings01Nervousbreakdown10Nightmares14Psychiatricdisorder10Tastedisturbance01Vasovagalattack10TotalPatientswithNeuropsychAEs44(5%)44(7%)IntegratedNeuropsychiatricAdverseEventsinPediatricPatientsinClinicalTrialsofTamiflu(1-18yearsofage)

48醫學pptClinicalAEPreferredTermTami自發的H1N1奧司他韋耐藥

北半球冬季2007–845%26%67%49醫學ppt自發的H1N1奧司他韋耐藥

北半球冬季2007–84自發的H1N1奧司他韋耐藥

南半球冬季2008–9100%93%50-80%2009年1月>95%2009年1月>90%50醫學ppt自發的H1N1奧司他韋耐藥

南半球冬季2008–91扎那米韋藥代口腔吸入本品10mg后，1～2h內4%～17%的藥物被全身吸收，藥物峰濃度范圍17～142ng.ml-1，藥時曲線下面積為111～1364ng.h.ml-1。血漿蛋白結合率低于10%。藥物以原形在24h內由腎排出，血清半衰期為2.5～5.1h不等。總清除率為2.5～10.9L/h。

51醫學ppt扎那米韋藥代20醫學ppt扎那米韋

不良反應對哮喘或慢性阻滯性肺疾病患者治療無效甚至可能引起危險。其它不良反應包括：頭痛腹泄惡心嘔吐眩暈等發生率低于2%多為輕度反應。禁忌癥禁用于對本品過敏的病人。

52醫學ppt扎那米韋

不良反應21醫學ppt扎那米韋吸入粉霧劑，經口吸入，連續5天。成人：10mgbid（每日兩次，每次兩吸）。兒童：10mgbid（每日兩次，每次兩吸）。肝腎功