藥物合成反應第十章磺化反應詳解演示文稿第一頁，共四十二頁。（優選）藥物合成反應第十章磺化反應第二頁，共四十二頁。因為芳環上引入磺酸基在藥物合成中有著廣泛的應用，本章重點討論芳環上的磺化反應。第三頁，共四十二頁。第四頁，共四十二頁。二、常用磺化劑概述磺化劑是參與磺化反應的主要條件，磺化劑的選擇也是重要的磺化反應技術之一。常用的磺化劑有：硫酸、發煙硫酸、三氧化硫、氯磺酸以及硫酰氯、亞硫酸鹽等。硫酸是最溫和的磺化劑，用于大多數芳香化合物的磺化；氯磺酸是較劇烈的磺化劑，常用于磺胺藥中間體的制備；三氧化硫是最強的磺化劑，但常伴有副產物砜的生成。一般認為無論是哪一種磺化劑，其強弱取決于所提供的三氧化硫的有效濃度。第五頁，共四十二頁。（一）硫酸和發煙硫酸使用硫酸作磺化劑的特點是副反應少，反應速度較慢。此反應為可逆反應。第六頁，共四十二頁。硫酸是最溫和的磺化劑，適用于較活潑的芳香化合物的磺化。例如維生素E醋酸酯中間體2,4,5-三甲基苯磺酸（1）的制備，即用過量的硫酸與1,2,4-三甲苯進行磺化反應。

第七頁，共四十二頁。使用發煙硫酸作磺化劑的特點是，反應速度快且穩定，溫度較低，同時具有工藝簡單、設備投資低、易操作等優點；但缺點是其對有機物作用劇烈，常伴有氧化、成砜的副產品，磺化時，仍有水產生，隨著反應的進行，生成的水使硫酸濃度下降，當達到95％時，反應停止，產生大量的廢酸。發煙硫酸適用于反應活性較低的芳香化合物磺化和多磺酸物的制備。例如利尿藥依他尼酸中間體2,3,4,-三氯苯磺酸鈉（2）的制備就是采用發煙硫酸作磺化劑。第八頁，共四十二頁。第九頁，共四十二頁。（二）三氧化硫三氧化硫的磺化能力最強，對芳香化合物進行磺化反應的通式為：用三氧化硫磺化時不生成水，用量可接近理論量，反應活性高、速度快且完全，不需要外加熱量，這些優點意味著勞動生產率高，三廢少，有利于環保，經濟合理，已日益引起制藥、合成工業部門的重視。

第十頁，共四十二頁。抗生素磺芐西林鈉、頭孢磺啶鈉等的中間體α-磺酸基苯乙酸（4）的合成：單環β-內酰胺類抗生素卡蘆莫南中間體3-苯甲氧甲酰胺基-4-氨甲酰氧甲基-2-氮雜酮-1-磺酸鈉（5）的制備：第十一頁，共四十二頁。第十二頁，共四十二頁。用三氧化硫磺化常有以下幾種方式：1．氣體三氧化硫法磺化用十二烷基苯制備十二烷基苯磺酸鈉就是用此法。第十三頁，共四十二頁。2．液體三氧化硫法磺化主要用于不活潑液態芳烴的磺化，生成的磺酸在反應溫度下必須是液態的，而且粘度不大。如由硝基苯制備間-硝基苯磺酸可用此法。第十四頁，共四十二頁。3．三氧化硫溶劑法磺化適用于被磺化物或磺化產物為固態的磺化過程，反應溫和，容易控制。所用溶劑可分為無機溶劑和有機溶劑兩大類。無機溶劑有硫酸和二氧化硫。硫酸與三氧化硫可混溶，而且還能破環有機磺酸的氫鍵締合，降低磺化反應的粘度。有機溶劑常用的有二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷、石油醚、硝基甲烷等。第十五頁，共四十二頁。（三）氯磺酸氯磺化反應分兩步進行，先由芳香化合物與氯磺酸反應生成芳磺酸，后者再與另一分子氯磺酸作用生成芳磺酰氯化合物。第十六頁，共四十二頁。采用氯磺酸為磺化劑的優點是反應活性強，反應條件溫和，得到產品較純，副產物氯化氫可在負壓下排出（可用水吸收制成鹽酸），有利于反應進行完全；而缺點是價格較高，且分子量大，引入一個磺酸基的磺化劑用量較多，反應中產生的氯化氫具有強腐蝕性，因此，工業上應用相對較少。氯磺酸主要適用于制取芳香族磺酰氯。

第十七頁，共四十二頁。合成磺胺類抗菌藥的重要中間體對乙酰氨基苯磺酰氯（6）的制備利尿降壓藥氫氯噻嗪中間體3-氯-4,6-雙磺酰氯苯胺（7）的制備第十八頁，共四十二頁。降血糖藥甲苯磺丁脲中間體對甲基苯磺酰氯（8）的制備抗精神失常藥氯普噻噸中間體對氯苯磺酰氯（9）的制備

第十九頁，共四十二頁。第二節磺化反應在藥物合成中的應用一制備藥物所需的原料或中間體有機化合物經磺化或鹵磺化后得到的產物，可成為許多藥物合成用的原料；利用芳環上的磺酸基與其他原子或基團進行交換，又可制取多種藥物合成需要的中間體。幾乎所有的芳環和雜環化合物都可進行磺化，磺酸基可被置換，生成酚、胺、硝基化合物、鹵代烴、腈，或轉化為磺酸的衍生物如磺酰氯、磺酰胺等。因此，當這些化合物不易直接制取時，則可通過磺化反應間接制得。從而使磺化反應在藥物合成中越來越重要。第二十頁，共四十二頁。例如：用苯乙酸為原料經磺化制備α-磺酸基苯乙酸，是抗生素磺芐西林鈉（SulbenicillinSodium）（10）、頭孢磺啶鈉（CefsulodineSodium）等半合成時所需的重要原料；第二十一頁，共四十二頁。磺胺類藥物合成中常用的原料對乙酰氨基苯磺酰氯（11）與磺胺（Sulfanilamide）(12)的制備；第二十二頁，共四十二頁。第二十三頁，共四十二頁?？菇Y核病藥對氨基水楊酸鈉的合成原料間氨基酚（13）是由硝基苯經磺化、還原、堿熔融而制得。第二十四頁，共四十二頁。二在藥物合成中起定位基的作用磺化反應為可逆反應，當磺化產物與稀硫酸共熱時，磺酸基即被水解掉。在芳環鄰位合成中，常先于芳環中引入以達到阻塞的目的，等所需基團引入后，再經水解除去。在藥物合成中，磺化-脫磺化反應是制備苯衍生物純鄰位異構體的有效方法。例如：維生素E合成時中間體的制備

第二十五頁，共四十二頁。第二十六頁，共四十二頁?？垢哐獕核幍匕瓦蛑虚g體鄰硝基苯胺（18）的合成，也是利用磺酸基的占領阻礙了對位副產物的生成。第二十七頁，共四十二頁。三、對藥物進行結構修飾磺酸化合物不易揮發，酸性強，可成鹽而易溶于水。一般認為磺酸基的生物活性較小，因此，對于一些水溶性小而不能制成水溶性制劑影響其臨床應用的藥物可進行結構修飾。藥物結構中引入磺酸基并成鹽后，既使其水溶性顯著增加，又不影響其生物活性，有的還可以降低毒性?？鼓[瘤藥物巰嘌呤（Mercaptopurine）（19）有水溶性差和起效慢的缺點，在巰基上以二硫鍵引入磺酸基合成了具有水溶性的磺巰嘌呤鈉（SulfomercapineSodium）（20）而顯效快，毒性也較低。第二十八頁，共四十二頁。解熱鎮痛藥安乃近（MetamizoleSodium）（22）是由因為毒性較大而淘汰的藥物氨基比林（21）磺化而來，是目前位數不多可供注射用的解熱鎮痛藥。第二十九頁，共四十二頁。維生素K3（23）是以2-甲萘為原料，在醋酸中被鉻酐氧化，生成甲萘醌，再與亞硫酸氫鈉加成得到的含有磺酸鹽結構而易溶于水的維生素K類維生素。第三十頁，共四十二頁。第三十一頁，共四十二頁。第三節磺化反應技術一、有機化合物的結構因芳環上的磺化反應是典型的親電取代反應，所以，當芳環上存在供電子基團時，使芳環鄰、對位上的電子云密度增加，有利于磺酸基在鄰、對位上的取代，用硫酸在不太高的溫度下即可進行；當存在吸電子基時，則不利于磺化反應的進行，需以強烈的磺化劑—發煙硫酸在高溫下進行。如苯酚用硫酸即可進行磺化，而硝基苯則需以發煙硫酸在高溫下進行。第三十二頁，共四十二頁。第三十三頁，共四十二頁。在進行多磺化時，由于為強吸電子基，因而，欲再引入一個，則需在更為強烈的反應條件下進行。如萘的多磺化：第三十四頁，共四十二頁。二磺化劑的濃度和用量

采用硫酸作磺化劑時，每引入一個磺酸基的同時也產生1mol水。水的生成使硫酸的濃度降低，磺化反應的速度大為減慢。動力學研究表明，在濃硫酸（92％～99％）中，磺化速度與硫酸中所含水分濃度的平方成反比，因此，芳烴的磺化速度依賴于硫酸的濃度。當酸的濃度降低到一定程度時，反應幾乎停止進行。這時，剩余硫酸稱為“廢酸”。其濃度通常用含三氧化硫的質量分數表示，稱為磺化的“π值”。第三十五頁，共四十二頁。π值的概念說明了磺化劑的開紿濃度對磺化劑用量的影響。假設在酸相中被磺化物和磺酸的濃度極小，可以忽略不計，就可以推導出每摩爾被磺化物在磺化時所需要的硫酸或發煙硫酸的用量X的計算公式：X：磺化劑硫酸的用量（kg）；

а∶磺化劑硫酸中含三氧化硫的質量分數；

π：廢酸中含三氧化硫的質量分數；

n：引入磺酸基的個數。第三十六頁，共四十二頁。在實際工作中為保證收率，一般都采用過量的硫酸，同時采取下述方法脫水以降低水對酸的稀釋作用。1.物理脫水法使用過量的溶劑或參與磺化的芳烴帶走反應生成的水，即前面所述的共沸去水磺化法，如苯及甲苯均可采用本法磺化。2.化學脫水法第三十七頁，共四十二頁。三、磺酸基的水解及異構化（一）磺酸基的水解使用硫酸作磺化劑的磺化反應為可逆反應。生成的芳磺酸在含水的酸性介質中，在一定溫度下會發生水解反應使磺酸基脫落，這可看作是磺化反應的逆反應。第三十八頁，共四十二頁。（二）磺酸基的異構化磺酸基不僅能夠發生水解反應，在一定條件下還可以從原來的位置轉移到其他位置，通常是轉移到熱力學更穩定的位置，稱為“磺酸基的異構化”。第三十九頁，共四十二頁。例如，萘磺化時，在80℃以下主要生成α-萘磺酸；在高溫時主要生成β-萘磺酸。隨著溫度升高，α-位的磺酸基會通過逆反應大部分轉移到β-位。第四十頁，共四十二頁。