變更管理以及風險評估

2011.11.09變更管理以及風險評估2011.11.09目

錄

變更控制.?為什么對變更要進行控制

？

?法規要求

?范圍

?變更控制流程和實例

風險評估

?質量風險管

目錄變更控制.?為什么對變更要進行控制？?法規目前變更控制過程常見的問題：

1.沒有經過申請就進行變更。

2.變更行為考慮不全，有些驗證未進行，有些監控未進行。

3.穩定性研究未進行

4.變更不能按期關閉，產品不能放行。

5.風險評估沒有或不充分

目前變更控制過程常見的問題：1.沒有經過申請就進行變更。為什么對變更進行控制

1.產品使用于預定用途

2.質量可靠并符合注冊標準。

3.產品或設施的生命周期內的所有變更均應能有效追溯。

4.應滿足所有的法規要求

為什么對變更進行控制1.產品使用于預定用途2.質量可靠并供應商

工藝改進

設備改進

新設備

新產品引進

變

更

檢驗方法

清洗程序

驗證狀態改變

質量標準

法規更新

供應商工藝改進設備改進新設備新產品引進變更檢驗變更范圍控制

1.新產品上市

新品種、新劑量的產品、新包裝規格的產品上市。

2.現有產品撤市

現有品種、現有劑量的產品、現有包裝規格的產品退市

變更范圍控制1.新產品上市新品種、新劑量的產品、新包裝規變更范圍控制

3.場地的變更

生產現場地點的變更；如包裝場地的變更

。

4.規模變更：包括批量的增加或減少

變更范圍控制3.場地的變更生產現場地點的變更；變更范圍控制

5.設施、設備的變更

HVAC：改變送回風管的管路；風口的大小、位置；消毒系統；改變氣流組織；過濾器的更換，結構隔斷

純化水系統：制水設備；儲水設備；管路和用水點；消毒方式

生產設備：新增、報廢、功能調整

變更范圍控制5.設施、設備的變更HVAC：改變送回變更范圍控制

6.檢驗方法和質量標準變更：

原輔料，包裝材料、中間體和成品

變更范圍控制6.檢驗方法和質量標準變更：原輔料，包裝材料物料級別變更導致標準變更

提高標準

去除一項測試

標準

法定標準的改變

放寬標準

分析方法的改變

物料級別變更導致標準變更提高標準去除一項測試標準法6.生產工藝的變更：

變更內容舉例

變更情況

工序變更

變更內容舉例

85物料品種

溶劑組份

制劑處方

6.生產工藝的變更：變更內容舉例變更情況工序變更變更6.生產工藝的變更：

變更內容舉例

變更情況

原料培養基

變更內容舉例

85操作條件

多項變更

6.生產工藝的變更：變更內容舉例變更情況原料培養基變更的分類

主要變更：對注冊信息、驗證狀態、質量以及EHS有影響的

次要變更：

對產品生產、檢驗、分發等幾乎沒有影響的

變更的分類主要變更：對注冊信息、驗證狀態、質量以及EHS有變更的類別的確定：

變更的類型由參與評估部門組成評估小組，對變更的性質、范圍、對產品質量潛在影響的程度進行評估后確定。

參與評估部門的組成：包括QA、QC、研發、生產、工程和物流部門的人員。

變更的類別的確定：變更的類型由參與評估部門組成評主要變更舉例

1工藝過程中關鍵工藝條件和參數、處方、關鍵的設施設備和系統

2所用原料或溶劑、關鍵操作程序等的變更

3成品質量標準/分析方法作重大的增補、刪除或修改

主要變更舉例1工藝過程中關鍵工藝條件和參數、處方、關鍵的主要變更舉例

4關鍵物料供應商的變更

經營許可證的變更

5包裝材料及包裝形式的變更

6主要變更舉例4關鍵物料供應商的變更經營許可證的變更次要變更舉例

1非關鍵工藝條件和參數的變更

2非關鍵的設施設備和系統、操作程序的變更

3加料順序、批生產規模及倉儲條件，儀器校驗程序的變化

次要變更舉例1非關鍵工藝條件和參數的變更2非關鍵的次要變更舉例

4質量標準/分析方法作非重大的增補、刪除或修改

5生產設備清洗后殘留量測試程序和標準的變更

6標簽的變更

次要變更舉例4質量標準/分析方法作非重大的增補、刪除或修變更流程

提出申請

變更申請審核

系統回顧

實施變更

變更用于常規生產

變更流程提出申請變更申請審核系統回顧實施變更申請部門

確保符合變更控制范圍

目前狀況

變更申請部門

目標狀況

風險評估

申請部門確保符合變更控制范圍目前狀況變更申請部門目標評估

確定批準層次：主要、次要

評估小組：

技術質量部

變更前會議

（

QA、QC、研發、生產、工程和物流部門的人員）

確定行動方案：驗證、穩試、比對等

變更后的評估

變更審批批準

評估確定批準層次：主要、次要評估小組：技術質量部變更變更前的評估

是否需要進行設備的IQ/OQ/PQ驗

證

影

響

方

面

是否需要進行或影響清潔驗證

是否影響產品的氮氣、蒸汽等及其它們的質量

是否影響HVAC系統及其性能確認

是否需進行工藝驗證、分析方法學驗證

變更前的評估是否需要進行設備的IQ/OQ/PQ驗證影變更前的評估

是否影響了過程參數

需采取什么措施?過

程

的

影

響

方

面

是否影響了反應條件？應采取什么措施

是否影響了中間體的儲存周期

是否影響了產品的穩定性

變更前的評估是否影響了過程參數需采取什么措施?過變更前的評估

是否需要進行額外的測試

過

程

的

影

響

方

面

應采取什么措施來降低變更失敗的風險

如果變更失敗，對系統、過程有什么潛在的風險？

應采取什么措施恢復至變更前狀態？

變更前的評估是否需要進行額外的測試過程的影響方變更前的評估

是否影響設備的材質

設

備

的

影

響

方

面

是否影響設備操作規程

是否需要對歸檔圖紙進行更新

是否需要修訂或增加設備維護保養計劃

變更前的評估是否影響設備的材質設備的影響方面變更前的評估

文

件

記

錄

的

影

響

方

面

需要更新/修訂預防維護/校驗程序

需要更新/修訂生產批記錄

需要更新/修訂清潔記錄

需要更新/修訂相關SOP培訓

需要制定驗證總計劃

變更前的評估文件記錄的影響方面需要更新/變更后的評估

變更的評估取決于該變更對藥品的特性、劑量、質量、純度和效力有無潛在的不良影響，因為這些因素可能關系到藥品的安全性或有效性。

生產工藝的任何修改會帶來造成對產品的物理性能或所出現雜質的量或性質產生不良影響的某些風險.在靠近生產工藝的末尾作變更時，這種不良風險要比在工藝開始時的變更大。

變更后的評估變更的評估取決于該變更對藥品的特性、劑變更后的評估

生產工藝中的一個給定的變更，可以通過比較變更前后的物料，并表明變更后的物料與變更前的物料相同（質量相同或更好）來進行充分的評估。若無法表明等同性，應考慮確認雜質、證明生物等效性和穩定性評估的有關測試。

變更后的評估生產工藝中的一個給定的變更，可以通過比較變更前變更后的評估

確定產品等同性

質量

純度

雜質

物理

性能

變更后的評估確定產品等同性質量純度雜質物理性能雜質分析-1.生產工藝變更后的可分離中間體在工藝后就必須評價雜質概況。

2.當評價中間體的雜質不可能時或是一致性不能在這些階段建立的時候，可以用產品做測試。

3.在比較變更前后的批號的雜質水準時應采用同樣的分析程序。

雜質分析-1.生產工藝變更后的可分離中間體在工藝后雜質分析-4.變更后的三個連續批號與變更前有代表性的三個或更多的批號的歷史數據作比較來評價雜質的水平。

雜質分析-4.變更后的三個連續批號與變更前有代表性雜質分析-

在實施給定的變更后認為雜質相當的條件是：對變更后連續三批產品作了評估，而且，每一批的測試數據表明：

1.在中間體評估中沒有發現大于0.1%的新的雜質.2.每一個存在的雜質均在規定限度內，若沒有規定，則在歷史數據的統計上限以下.3.總雜質在規定限度內，若沒有規定，則在歷史數據的上下統計限度以內

雜質分析-在實施給定的變更后認為雜質相當的雜質分析-?5.每一個存在的殘留溶劑均在規定限度內，若沒有規定，則在歷史數據的統計上限以下.?6.產品中新的殘留溶劑不高于ICH指南殘留溶劑中所推薦的水平

雜質分析-?5.每一個存在的殘留溶劑均在規定限度內，若沒有物理性能的等同性評估-?1.如果變更后的三個連續批號的產品與變更前有代表性的三個以上的批號作了比較，而且每一批的數據表明：與規定形態或顆粒度的接受標準相符合。如果還未確定接受標準，則測試數據應在歷史數據的范圍內

物理性能的等同性評估-?1.如果變更后的三個連續批號的產品實施

實施

實施確定的方案

調整（有申請、批準）

失敗

實施實施實施確定的方案調整（有申請、批準）失敗正式實施

確認所有行動完成（驗證、文件、留樣）

使用于常規生產

批準

涉及驗證批次的放行

正式實施確認所有行動完成（驗證、文件、留樣）使用于常規生系統的回顧

年度評價

系統的回顧年度評價供應商變更（舉例）

新供應商申請

資質審查、現場審計

車間小試（1-3批）

供應商變更（舉例）新供應商申請資質審查、現場審計車間小供應商變更（舉例）

品名添加（EAS）

驗證三批

穩定性留樣研究

供應商變更（舉例）品名添加（EAS）驗證三批穩定性留樣供應商變更（舉例）

批準

更新批記錄、供應商名單

年度回顧

供應商變更（舉例）批準更新批記錄、供應商名單年度回顧生產工藝變更

（舉例）

批準

更新批記錄、供應商名單

年度回顧

生產工藝變更（舉例）批準更新批記錄、供應商名單年度回風險管理—藥品的風險

?生物性.主要包含細菌、霉菌、寄生蟲等.?化學性.清潔劑、殺菌劑的殘留，包材成分的溶出，交叉污染，來源雜質等

?物理性能。結晶晶型、性狀

?品質：在規格、裝量、外觀等方面因藥品風險

.風險管理—藥品的風險?生物性.主要包含細菌、霉菌、寄生啟動風險管理

風險識別

風險評估

風險分析

風險評價

風

險

管

理

工

具

風

險

溝

通

風險降低

風險控制

風險接受

結果

風險評審

啟動風險管理風險識別風險評估風險分析風險評價風險風險的評估：

什么可能

出錯

風險識別

可能的

結果

風險識別

風險的評估：什么可能出錯風險識別可能的風險的分析：利用各種分析工具對各風險進行分析

危害分析和關鍵控制點

分析工具

故障樹分析

預先危害分析

危害的可存在分析

失效模式和影響分析

風險排序和過濾

風險的分析：利用各種分析工具對各風險進行分析危害分析和關鍵危害分析和關鍵控制點（HACCP）

確定研究的對象

確定關鍵控制點并設置限度

記錄

繪制流程圖

監控關鍵點

列出所有潛在危害

進行危害分析

建立所要采取的措施

確定工藝中每個步驟的

預防措施

建立證實HACCP有效實施的系統

危害分析和關鍵控制點（HACCP）確定研究的對象確定關鍵風險評價

風險（R）=危害的嚴重程度（S）*危害發生的頻率（F）

風險評價風險（R）=危害的嚴重程度（S）*危害發級別嚴重程度

劃分

5

初級：不影響產品質量和收率

4

一般：不影響產品質量，對產品收率存在影響

3

2

1

可能性

罕見：發生概率每3年不超過1次

偶有：發生概率每年不超過1次

重大：可能影響產品的質量較少：發生概率每半年不超和收率

過1次

嚴重：影響產品的質量

經常：發生概率每季度不超過1次

災難：導致產品進行返工或頻繁：每周或每月都會發生

報廢

級別嚴重程度劃分5初級：不影響產品質量和收率4一般風險評分矩陣表

嚴重性

可能性

1

2

3

4

5

1

2

3

1

2

3

2

4

6

3

6

7

4

7

8

5

8

9

4

5

4

5

7

8

8

9

9

10

10

10

風險評分矩陣表嚴重性可能性12其中：

7～10表明風險等級低，不需要進一步強制行動

4～6表明風險等級中等，需要但不用馬上采用行動

1～3表明風險等級嚴重，需要馬上采取行動以消滅或降低風險；或改善可測度和相關系統

其中：7～10表明風險等級低，不需要進實例：某品種風險評估

實例：某品種風險評估風險控制

在風險分析的基礎上，制定預防措施，以降低風險至可接受范圍。

風險控制在風險分析的基礎上，制定預防措施，以降低風險至可變更管理以及風險評估

2011.11.09變更管理以及風險評估2011.11.09目

錄

變更控制.?為什么對變更要進行控制

？

?法規要求

?范圍

?變更控制流程和實例

風險評估

?質量風險管

目錄變更控制.?為什么對變更要進行控制？?法規目前變更控制過程常見的問題：

1.沒有經過申請就進行變更。

2.變更行為考慮不全，有些驗證未進行，有些監控未進行。

3.穩定性研究未進行

4.變更不能按期關閉，產品不能放行。

5.風險評估沒有或不充分

目前變更控制過程常見的問題：1.沒有經過申請就進行變更。為什么對變更進行控制

1.產品使用于預定用途

2.質量可靠并符合注冊標準。

3.產品或設施的生命周期內的所有變更均應能有效追溯。

4.應滿足所有的法規要求

為什么對變更進行控制1.產品使用于預定用途2.質量可靠并供應商

工藝改進

設備改進

新設備

新產品引進

變

更

檢驗方法

清洗程序

驗證狀態改變

質量標準

法規更新

供應商工藝改進設備改進新設備新產品引進變更檢驗變更范圍控制

1.新產品上市

新品種、新劑量的產品、新包裝規格的產品上市。

2.現有產品撤市

現有品種、現有劑量的產品、現有包裝規格的產品退市

變更范圍控制1.新產品上市新品種、新劑量的產品、新包裝規變更范圍控制

3.場地的變更

生產現場地點的變更；如包裝場地的變更

。

4.規模變更：包括批量的增加或減少

變更范圍控制3.場地的變更生產現場地點的變更；變更范圍控制

5.設施、設備的變更

HVAC：改變送回風管的管路；風口的大小、位置；消毒系統；改變氣流組織；過濾器的更換，結構隔斷

純化水系統：制水設備；儲水設備；管路和用水點；消毒方式

生產設備：新增、報廢、功能調整

變更范圍控制5.設施、設備的變更HVAC：改變送回變更范圍控制

6.檢驗方法和質量標準變更：

原輔料，包裝材料、中間體和成品

變更范圍控制6.檢驗方法和質量標準變更：原輔料，包裝材料物料級別變更導致標準變更

提高標準

去除一項測試

標準

法定標準的改變

放寬標準

分析方法的改變

物料級別變更導致標準變更提高標準去除一項測試標準法6.生產工藝的變更：

變更內容舉例

變更情況

工序變更

變更內容舉例

85物料品種

溶劑組份

制劑處方

6.生產工藝的變更：變更內容舉例變更情況工序變更變更6.生產工藝的變更：

變更內容舉例

變更情況

原料培養基

變更內容舉例

85操作條件

多項變更

6.生產工藝的變更：變更內容舉例變更情況原料培養基變更的分類

主要變更：對注冊信息、驗證狀態、質量以及EHS有影響的

次要變更：

對產品生產、檢驗、分發等幾乎沒有影響的

變更的分類主要變更：對注冊信息、驗證狀態、質量以及EHS有變更的類別的確定：

變更的類型由參與評估部門組成評估小組，對變更的性質、范圍、對產品質量潛在影響的程度進行評估后確定。

參與評估部門的組成：包括QA、QC、研發、生產、工程和物流部門的人員。

變更的類別的確定：變更的類型由參與評估部門組成評主要變更舉例

1工藝過程中關鍵工藝條件和參數、處方、關鍵的設施設備和系統

2所用原料或溶劑、關鍵操作程序等的變更

3成品質量標準/分析方法作重大的增補、刪除或修改

主要變更舉例1工藝過程中關鍵工藝條件和參數、處方、關鍵的主要變更舉例

4關鍵物料供應商的變更

經營許可證的變更

5包裝材料及包裝形式的變更

6主要變更舉例4關鍵物料供應商的變更經營許可證的變更次要變更舉例

1非關鍵工藝條件和參數的變更

2非關鍵的設施設備和系統、操作程序的變更

3加料順序、批生產規模及倉儲條件，儀器校驗程序的變化

次要變更舉例1非關鍵工藝條件和參數的變更2非關鍵的次要變更舉例

4質量標準/分析方法作非重大的增補、刪除或修改

5生產設備清洗后殘留量測試程序和標準的變更

6標簽的變更

次要變更舉例4質量標準/分析方法作非重大的增補、刪除或修變更流程

提出申請

變更申請審核

系統回顧

實施變更

變更用于常規生產

變更流程提出申請變更申請審核系統回顧實施變更申請部門

確保符合變更控制范圍

目前狀況

變更申請部門

目標狀況

風險評估

申請部門確保符合變更控制范圍目前狀況變更申請部門目標評估

確定批準層次：主要、次要

評估小組：

技術質量部

變更前會議

（

QA、QC、研發、生產、工程和物流部門的人員）

確定行動方案：驗證、穩試、比對等

變更后的評估

變更審批批準

評估確定批準層次：主要、次要評估小組：技術質量部變更變更前的評估

是否需要進行設備的IQ/OQ/PQ驗

證

影

響

方

面

是否需要進行或影響清潔驗證

是否影響產品的氮氣、蒸汽等及其它們的質量

是否影響HVAC系統及其性能確認

是否需進行工藝驗證、分析方法學驗證

變更前的評估是否需要進行設備的IQ/OQ/PQ驗證影變更前的評估

是否影響了過程參數

需采取什么措施?過

程

的

影

響

方

面

是否影響了反應條件？應采取什么措施

是否影響了中間體的儲存周期

是否影響了產品的穩定性

變更前的評估是否影響了過程參數需采取什么措施?過變更前的評估

是否需要進行額外的測試

過

程

的

影

響

方

面

應采取什么措施來降低變更失敗的風險

如果變更失敗，對系統、過程有什么潛在的風險？

應采取什么措施恢復至變更前狀態？

變更前的評估是否需要進行額外的測試過程的影響方變更前的評估

是否影響設備的材質

設

備

的

影

響

方

面

是否影響設備操作規程

是否需要對歸檔圖紙進行更新

是否需要修訂或增加設備維護保養計劃

變更前的評估是否影響設備的材質設備的影響方面變更前的評估

文

件

記

錄

的

影

響

方

面

需要更新/修訂預防維護/校驗程序

需要更新/修訂生產批記錄

需要更新/修訂清潔記錄

需要更新/修訂相關SOP培訓

需要制定驗證總計劃

變更前的評估文件記錄的影響方面需要更新/變更后的評估

變更的評估取決于該變更對藥品的特性、劑量、質量、純度和效力有無潛在的不良影響，因為這些因素可能關系到藥品的安全性或有效性。

生產工藝的任何修改會帶來造成對產品的物理性能或所出現雜質的量或性質產生不良影響的某些風險.在靠近生產工藝的末尾作變更時，這種不良風險要比在工藝開始時的變更大。

變更后的評估變更的評估取決于該變更對藥品的特性、劑變更后的評估

生產工藝中的一個給定的變更，可以通過比較變更前后的物料，并表明變更后的物料與變更前的物料相同（質量相同或更好）來進行充分的評估。若無法表明等同性，應考慮確認雜質、證明生物等效性和穩定性評估的有關測試。

變更后的評估生產工藝中的一個給定的變更，可以通過比較變更前變更后的評估

確定產品等同性

質量

純度

雜質

物理

性能

變更后的評估確定產品等同性質量純度雜質物理性能雜質分析-1.生產工藝變更后的可分離中間體在工藝后就必須評價雜質概況。

2.當評價中間體的雜質不可能時或是一致性不能在這些階段建立的時候，可以用產品做測試。

3.在比較變更前后的批號的雜質水準時應采用同樣的分析程序。

雜質分析-1.生產工藝變更后的可分離中間體在工藝后雜質分析-4.變更后的三個連續批號與變更前有代表性的三個或更多的批號的歷史數據作比較來評價雜質的水平。

雜質分析-4.變更后的三個連續批號與變更前有代表性雜質分析-

在實施給定的變更后認為雜質相當的條件是：對變更后連續三批產品作了評估，而且，每一批的測試數據表明：

1.在中間體評估中沒有發現大于0.1%的新的雜質.2.每一個存在的雜質均在規定限度內，若沒有規定，則在歷史數據的統計上限以下.3.總雜質在規定限度內，若沒有規定，則在歷史數據的上下統計限度以內

雜質分析-在實施給定的變更后認為雜質相當的雜質分析-?5.每一個存在的殘留溶劑均在規定限度內，若沒有規定，則在歷史數據的統計上限以下.?6.產品中新的殘留溶劑不高于ICH指南殘留溶劑中所推薦的水平

雜質分析-?5.每一個存在的殘留溶劑均在規定限度內，若沒有物理性能的等同性評估-?1.如果變更后的三個連續批號的產品與變更前有代表性的三個以上的批號作了比較，而且每一批的數據表明：與規定形態或顆粒度的接受標準相符合。如果還未確定接受標準，則測試數據應在歷史數據的范圍內

物理性能的等同性評估-?1.如果變更后的三個連續批號的產品實施

實施

實施確定的方案

調整（有申請、批準）

失敗

實施實施實施確定的方案調整（有申請、批準）失敗正式實施

確認所有行動完成（驗證、文件、留樣）

使用于常規生產

批準

涉及驗證批次的放行

正式實施確認所有行動完成（驗證、文件、留樣）使用于常規生系統的回顧

年度評價

系統的回顧年度評價供應商變更（舉例）

新供應商申請

資質審查、現場審計

車間小試（1-3批）

供應商變更（舉例）新供應商申請資質審查、現場審計車間小供應商變更（舉例）

品名添加（EAS）

驗證三批

穩定性留樣研究

供應商變更（舉例）品名添加（EAS）驗證三批穩定性留樣供應商變更（舉例）

批準

更新批記錄、供應商名單

年度回顧

供應商變更（舉例）批準更新批記錄、供應商名單年度回顧生產工藝變更

（舉例）

批準

更新批記錄、供應商名單

年度回顧

生產工藝變更（舉例）批準更新批記錄、供應商名單年度回風險管理—藥品的風險

?生物性.主要包含細菌、霉菌、寄生蟲等.?化學性.清潔劑、殺菌劑的殘留，包材成分的溶出，交叉污染，來源雜質等

?物理性能。結晶晶型、性狀

?品質：在規格、裝量、外觀等方面因藥品風險

.風險管理—藥品的風險?生物性.主要包含細菌、霉菌、寄生啟動風險管理

風險識別

風險評估

風險分析

風險評價

風

險

管

理

工

具

風

險

溝

通

風險降低

風險控制

風險接受

結果

風險評審

啟動風險管理風險識別風險