2022年小核酸藥物行業發展報告目錄contents小核酸藥物行業概述01小核酸藥物行業環境02小核酸藥物行業現狀03小核酸藥物格局與發展趨勢04PART01小核酸藥物行業概述核酸藥物可主要分為小核酸藥物和mRNA兩大類。小核酸藥物主要包括反義核酸（ASO）、小干擾核酸（siRNA）、微小RNA（miRNA）、核酸適配體（Aptamer）和轉運RNA（tRNA）碎片。小核酸藥物，即寡核苷酸藥物，是由十幾個到幾十個核苷酸串聯組成的短鏈核酸，目前小核酸藥物主要包括RNAi藥物和ASO藥物，作用于pre-mRNA或mRNA，通過干預靶標基因表達實現疾病治療目的。目前已知具有RNAi作用的RNA主要包括:siRNA、miRNA和piRNA等。ASO是指與靶基因mRNA互補的一段單鏈DNA或RNA序列，通常由十幾到幾十個堿基組成，通過化學合成的方式生產。目前，獲批上市的藥物主要為兩大類，小分子和抗體藥物。小分子化藥和抗體藥物均是通過與靶點蛋白結合發揮治療作用，但可成藥的靶點蛋白數量有限。與這類傳統藥物相比，小核酸藥物以mRN或其它RNA為靶點，在mRNA水平上實現對疾病的治療，具有多重的優勢。行業定義小核酸藥物行業定義發展歷程1234前期探索期ASO技術和RNAi技術先后于二十世紀70年代和90年代被發現，首個小核酸藥物于1998年上市，2006年，RNAi技術獲得諾貝爾獎；震蕩發展期穩健快速發展期由于小核酸藥物的不穩定性、潛在的免疫原性及高效的體內遞送技術的缺乏，小核酸藥物的發展一度陷入低谷期；2013年以后，GalNAc綴合技術和增強的穩定化修飾技術為代表的新技術的出現極大地促進和推動了小核酸藥物的快速復蘇，藥品上市加速。產業鏈上游87%90%67%98%小核酸藥物行業上游龍頭企業已開始對產業鏈進行延伸，逐漸進軍原材料生產領域，以規避高額進口原料的成本支出，攫取上游毛利。此外，伴隨著上游原料生產企業的重組進程加快以及中國市場參與者技術水平的提高，小核酸藥物行業上游原材料供應有望朝著專業化和規模化的方向繼續發展，逐漸搶奪外資企業在行業內的話語權。產業鏈中游小核酸藥物行業中游企業原材料大部分依靠進口，主要原因是下游消費終端為保障科研成果，對行業產品的質量穩定性要求較高，因此，中游科研用制備廠商更傾向于選擇儀器先進、供應鏈穩定的進口原材料供應商。企業產品價格主要受市場供求關系的影響。由于小核酸藥物企業的產品毛利較高，原材料價格波動不會對企業的盈利能力產生重大影響。產業鏈下游小核酸藥物行業下游企業市場空間廣闊、銷售范圍廣、用戶分散、單批數量少、銷售單價高等特點。隨著全球范圍內生物醫藥行業研究的深入及產業化程度的提升，中國行業產品種類進一步豐富，應用領域持續增加，個性化、高端化的產品將逐漸獲得更廣闊的應用空間。PART02小核酸藥物行業發展環境經濟環境80%60%40%20%0%100%12月11月10月9月8月7月6月5月4月65%為客戶服務是我們存在的唯一理由，客戶需求是我們發展的原動力。我們堅持以客戶為中心，快速響應客戶需求，持續為客戶創造長期價值進而成就客戶。為客戶提供有效服務，是我們工作的方向和價值評價的標尺，成就客戶就是成就我們自己為客戶服務是我們存在的唯一理由，客戶需求是我們發展的原動力。我們堅持以客戶為中心，快速響應客戶需求，持續為客戶創造長期價值進而成就客戶為客戶服務是我們存在的唯一理由，客戶需求是我們發展的原動力。我們堅持以客戶為中心，快速響應客戶需求，持續為客戶創造長期價值進而成就客戶我們的分析社會環境101小核酸藥物目前主要分為反義寡核酸藥物（ASO）、RNA干擾藥物（siRNA，miRNA），由于miRNA目前尚無獲批藥物，故本報告將集中于ASO與siRNA這兩類小核酸藥物的分析。從獲批情況上來看，自小核酸類第一個藥物Vitravene上市以來，小核酸行業已經歷了20年的時間，迄今為止一共有10個RNA的藥物上市，而且由于行業技術以及監管的逐步成熟，近年來小核酸類藥物的審批有了明顯的加速。2015年以前小核酸領域僅有2款藥物上市，在2018年至今，已經先后有6款藥物上市。02目前，從治療領域來看，小核酸藥物研發的重點治療領域包括杜氏肌營養不良、腫瘤、囊性纖維化等各類疾病。由于小核酸藥物兼具基因修飾和傳統藥物的雙重特點，故未來將在多個領域大展身手，在基因遺傳性疾病和病毒感染性疾病領域中將有不俗表現。目前小核酸藥物已有多款藥物獲批，并且在商業上取得了一定的成功。成功的代表藥物是ASO藥物Nusinersen，用于治療脊髓性肌萎縮癥(SMA)，截至2019年底，其累計銷售額為47億美元；另外，目前批準的兩種siRNA藥物Patisiran和Givosiran也都取得了極好的銷售額，Patisiran在2019年上市的第一年銷售額已超過5億美元。社會環境2WEAREPROFESSIONAL傳統小核酸藥物行業市場門檻低、缺乏統一行業標準，服務過程沒有專業的監督等問題影響行業發展。互聯網與電烙鐵的結合，縮減中間環節,為用戶提供高性價比的服務。90后、00后等各類人群，逐步成為小核酸藥物行業的消費主力。行業驅動因素為促進行業科技創新事業發展，全面提升科技創新能力，中國逐步加大行業經費投入、落實稅收優惠、鼓勵科研人才發展，全面推動科研事業發展，同時帶動科研服務市場增長，廣泛運用于各個研究領域，未來市場空間將進一步釋放研究資源投入穩健增長小核酸藥物產業處于快速增長時期，由于小核酸藥物行業的產品及服務模式特性，使其供給市場與需求市場存在較強的相互依賴、相互促進關系，小核酸藥物市場在良好的供需作用機制下保持穩定發展供需平衡促進市場發展從應用領域來看，小核酸藥物行業產品廣泛的運用于醫學、藥學、檢驗學、衛生免疫學、食品安全、農業科學等民營領域商業應用領域不斷拓展在市場發展中，行業企業為爭取競爭優勢，尤其是大中型企業，越來越重視自主研發實力，在企業科研方面投入逐年增長，企業科研服務市場逐步打開，未來科研用檢測試劑的服務主體趨于多元化行業競爭促進行業正向發展PART03小核酸藥物行業現狀行業現狀從臨床在研管線類型來看，據統計，全球小核酸藥物進入臨床管線的共有近108個。包括ASO、siRNA、aptamer、sgRNA、miRNA、saRNA等。其中，ASO是當前臨床研發數量最多的核酸藥物，約占38%，siRNA也是核酸藥物領域的研究熱點之一，約占32%。此外，aptamer、sgRNA、miRNA及saRNA的研發尚處于早期階段，數量較少。關鍵字為客戶服務是我們存在唯一理由，客戶需求是我們發展的原動力。我們堅持以客戶為中心。行業熱點熱點一小核酸藥物應用領域廣泛熱點二科研服務市場持續增長熱點三行業產品質量整體提高小核酸藥物行業熱點小核酸藥物行業具有市場空間廣闊、銷售范圍廣、用戶分散、單批數量少、銷售單價高等特點。小核酸藥物行業技術提升，多元化科研服務平臺持續擴張，促進高價值服務企業品牌形成。行業產品化發展，集研發、生產、銷售于一體的綜合性科研服務企業逐漸增多。小核酸藥物行業產品質量有待提升制約小核酸藥物行業發展。行業內產品質量參差不齊，導致研究結果可靠性難以保證，產品喪失市場競爭力。小核酸藥物行業難形成統一的監督管理規范,產品質量主要靠企業自主檢測保障，監管難度大。中國小核酸藥物行業產品主要集中在中低端領域，高端領域被外資企業壟斷，產品品質有待進一步提升。行業現狀LDLC（低密度脂蛋白膽固醇）升高是導致心血管疾病發生的主要危險因素。PCSK9蛋白是LDLR重要的負調控蛋白，通過抑制PCSK9，能減少肝細胞LDLR的降解，使肝臟始終可以高效地處理LDLC，從而降低血漿中的LDLC。Inclisiran是使用Alnylam公司的GalNAc遞送系統設計的一款靶向PCSK9的siRNA，Inclisiran通過特異性結合PCSK9蛋白的mRNA前體并導致其降解來抑制PCSK9的表達，從而導致血漿LDL-C濃度顯著且持久地降低。2020年12月在歐盟首次獲批，用于治療成人原發性高膽固醇血癥（雜合子家族性和非家族性）或混合型血脂異常，Leqvio成為了全球第一個也是唯一一個小干擾RNA（siRNA）降膽固醇（LDL-C）療法。脊髓性肌萎縮癥（SMA）:SMA是一種遺傳性的神經肌肉病，由于脊髓前角及延髓運動神經元變性，導致肌無力和肌萎縮。SMA在全球活產新生兒中的發病率是10萬分之6，據估計中國每年新發患者數大約為850，患者總人數在25000左右。發病原因主要是SMN1基因（位于染色體5q）突變或缺失，造成SMN蛋白缺乏，進而引起的SMA。Nusinersen（諾西那生鈉）:2016年首次上市，由Ionis研發，是一種反義寡核苷酸（ASO），諾西那生鈉注射液可以改變SMN2前mRNA的剪接，從而增加完整長度SMN蛋白的產生。2019年中國獲批上市，且于2021年納入國家醫保目錄。諾西那生鈉可用于出生3天的嬰兒到80歲的老人，適用人群非常廣泛。截止到2021年，全球有11000人使用過諾西那生鈉。

諾西那生鈉——目前銷售額最大的小核酸藥物Inclisiran——首個覆蓋慢性病的小核酸藥物市場規模從市場規模來看，隨著2016年兩款ASO藥物的上市，打破了多年藥物市場的沉寂。據弗若斯特沙利文，小核酸藥物全球市場規模從2016年0.1億美元已增長至2021年35億美元，年復合增長率高達217.8%。未來隨著臨床階段小核酸藥物的不斷上市，尤其是針對患者群體較大的適應癥藥物，如乙型肝炎的潛在治愈性藥物，將進一步驅動市場快速發展。WorkReport行業痛點組織靶向遞送差，遞送效率低一靶向不足導致靶部位的小核酸藥物濃度低，迫使給藥劑量增高，脫靶毒性一小核酸藥物與非靶RIA結合引發的毒性或者在非靶器官或組織的富集引發的潛在毒性，免疫介導的毒性一免疫反應介導的毒性來源于PKR、TLR3、TLR7等受體對于外源性小核酸的識別，遞送系統介導的毒性―—納米遞送成分本身或降解后的成分都可能引發潛在的毒性作用藥效學血清穩定性—裸露的RIIA容易被血漿和組織中的核酸酶降解，或被腎臟快速過濾清除排出體外使得小核酸藥物在體內循環的時間很短，組織和細胞穿透性低―裸露的FNA由于表面有多負電荷導致無法自由穿過細胞膜，入胞困難，細胞內轉運寫核內體遘逸一進入細胞以后，小核酸藥物容易困在核內體中無法被釋放到細胞質中發揮作用，且小核酸藥物釋放只持續在入胞后相對較短的時間窗內，藥代動力學CMC相關RNA化學修飾方法要求嚴格一小核酸藥物與胞內蛋自質的結合遵循嚴格的機制，對于RNA的修飾需要保持其原有的功能特性，藥物規模性生產難度大一小核酸藥物的生產過程中，用到的各種庭材料和設備都需要具備大規模的生產能力才能實現產品的商業化。在擴大生產的過程中需考慮產品的生產質量、生產速度和成本等多方面，限制強產品質量問題質量參差不齊高端產品發展落后小核酸藥物行業缺乏完備的質量控制和質量保證體系，生產商缺乏統一的生產標準，行業內產品質量良莠不齊，導致產品的可靠性難以保證，喪失產品市場競爭力行業監管難度大中國國家政府秉承創新開放的態度，支持和鼓勵科學研究創新，對科學研究試驗不設置嚴格限制，因此，小核酸藥物行業不存在統一的監督管理規范，產品質量主要依靠生產企業自主檢測，小核酸藥物行業產品質量的監管難度加大在中低端產品領域，仍然有較大比例的產品依賴于進口渠道。此外，小核酸藥物行業企業缺乏創新研發能力以及仿制能力，加重下游消費端對進口科研用檢測試劑的依賴，不利于小核酸藥物行業的發展行業發展建議（1）政府方面：政府應當制定行業生產標準，規范小核酸藥物行業生產流程，并成立相關部門，對科研用小核酸藥物行業的研發、生產、銷售等各個環節進行監督，形成統一的監督管理體系，完善試劑流通環節的基礎設施建設，重點加強冷鏈運輸環節的基礎設施升級，保證小核酸藥物行業產品的質量，促進行業長期穩定的發展；（2）生產企業方面：小核酸藥物行業生產企業應嚴格遵守行業生產規范，保證產品質量的穩定性。目前市場上已有多個本土小核酸藥物行業企業加強生產質量的把控，對標優質、高端的進口產品，并憑借價格優勢逐步替代進口。此外，小核酸藥物行業企業緊跟行業研發潮流，加大創新研發力度，不斷推出新產品，進一步擴大市場占有率，也是未來行業發展的重要趨勢。提升產品質量全面增值服務多元化融資渠道單一的資金提供方角色僅能為小核酸藥物行業企業提供“凈利差”的盈利模式，小核酸藥物行業同質化競爭日趨嚴重，利潤空間不斷被壓縮，企業業務收入因此受影響，商業模式亟待轉型除傳統的小核酸藥物行業需求外，設備管理、服務解決方案、貸款解決方案、結構化融資方案、專業咨詢服務等方面多方位綜合性的增值服務需求也逐步增強。中國本土小核酸藥物行業龍頭企業開始在定制型服務領域發力，鞏固行業地位可持續公司債等創新產品，擴大非公開定向債務融資工具（PPN）、公司債等額度獲取，形成了公司債、PPN、中期票據、短融、超短融資等多產品、多市場交替發行的新局面；企業獲取各業態銀行如國有銀行、政策性銀行、外資銀行以及其他中資行的授信額度，確保了銀行貸款資金來源的穩定性。小核酸藥物行業企業在保證間接融資渠道通暢的同時，能夠綜合運用發債和資產證券化等方式促進自身融資渠道的多元化，降低對單一產品和市場的依賴程度，實現融資地域的分散化，從而降低資金成本，提升企業負債端的市場競爭力。以遠東宏信為例，公司依據自身戰略發展需求，堅持“資源全球化”戰略，結合實時國內外金融環境，有效調整公司直接融資和間接融資的分布結構，在融資成本方面與同業相比優勢突出。PART04小核酸藥物格局與發展趨勢競爭格局競爭格局1從全球上市的小核酸藥物來看，截至目前，全球共有14款小核酸藥物獲批上市，重磅產品已出現，其中渤健與Ionis開發的Nusinersen是全球首個用于治療脊髓性肌萎縮癥的藥物，2021年Nusinersen全球銷售額19.51億美元，是目前銷售額最高的小核酸藥物；諾華與Alnylam開發的Inclisiran是一款長效降脂藥，一年僅需注射兩次，開啟了小核酸藥物應用于常見慢性病的新篇章。競爭格局2從中國臨床在研管線來看，目前國內有14小核酸藥物研發進入臨床研究階段。其中6款藥物為為ASO藥物，7款為基于RNAi的siRNA小核酸藥物，1款為基于CRISPR/Cas9的sgRNA藥物。這些在研藥物多數來自于國外企業，國內的小核酸行業仍然處于發展初期階段，但由于國內患者群體基數較大、市場發展空間大，未來伴隨我國小核酸藥物開發企業的研發能力提升，我國小核酸藥物市場有望迎來快速發展。行業發展趨勢20192020202120