申明本幻燈中可能含有探索性藥物的科學信息或者已獲批藥物的探索性研究。本次講課所提供的信息僅作學術交流用而非建議用藥。適應證外的用藥可能不在醫保范圍或第三方報銷范圍內。轉移性乳腺癌的內分泌治療策略探討

朱麗乳腺疾病診治中心上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院審批編號：57,701.022轉移性乳腺癌(MBC)在所有乳腺癌患者中，盡管大部分會接受輔助治療，但是仍有30%-40%會發展為轉移性乳腺癌轉移性乳腺癌通常不可治愈，是臨床醫師面臨的挑戰從確診轉移性疾病起的中位生存期2-3年，僅5%-10%能存活5年HuoberJandThurlimannB.BreastCare2009;4:367-372.一、所有轉移性乳腺癌患者必須化療嗎？LUMINAL型乳腺癌歐洲HR陽性HER2陰性ABC患者（絕經后）治療現狀AndreF,etal.2012ISPOR15thAnnualEuropeanCongressAbstractPCN59.隊列與平均治療時間(一線~三線)診斷為ABC時的乳腺癌病史輔助治療一線治療二線治療三線治療x62%(n=218)20.9個月Y7%(n=26)22.9個月任何(或無)(n=102Tx,116無)任何(或無)(n=17Tx,9無)內分泌治療±TT(n=218)化療±HT±TT(n=218)任何(或無)(n=69Tx,149無)39周24周28周內分泌治療±TT(n=26)內分泌治療±TT(n=26)化療±HT±TT(n=26)46周31周23周Z31%(n=111)19.7個月任何(或無)(n=86Tx,25無)化療±HT±TT(n=111)任何治療(n=111)任何(或無)(n=38Tx,73無)28周34周25周激素難治性乳腺癌復發乳腺癌(輔助治療期間復發)復發乳腺癌(輔助治療后1年內復發)復發乳腺癌(>1年復發)初始ABC新確診ABC為主輔助治療后超過1年復發的ABC為主輔助治療期間或治療后1年內復發的ABC為主69%的患者一線接受內分泌治療內分泌優先策略帶來更長的PFSAndreF,etal.2012ISPOR15thAnnualEuropeanCongressAbstractPCN59.隊列與平均治療時間(一線~三線)診斷為ABC時的乳腺癌病史輔助治療一線治療二線治療三線治療x62%(n=218)20.9個月Y7%(n=26)22.9個月任何(或無)(n=102Tx,116無)任何(或無)(n=17Tx,9無)內分泌治療±TT(n=218)化療±HT±TT(n=218)任何(或無)(n=69Tx,149無)39周24周28周內分泌治療±TT(n=26)內分泌治療±TT(n=26)化療±HT±TT(n=26)46周31周23周Z31%(n=111)19.7個月任何(或無)(n=86Tx,25無)化療±HT±TT(n=111)任何治療(n=111)任何(或無)(n=38Tx,73無)28周34周25周激素難治性乳腺癌復發乳腺癌(輔助治療期間復發)復發乳腺癌(輔助治療后1年內復發)復發乳腺癌(>1年復發)初始ABC新確診ABC為主輔助治療后超過1年復發的ABC為主輔助治療期間或治療后1年內復發的ABC為主內分泌優先的治療策略持續時間長于化療優先的策略歐洲指南推薦：內分泌治療

是激素受體陽性轉移性乳腺癌患者的首選只要患者為激素敏感型，就應盡可能讓她們接受持續的內分泌治療2由于化療相關的毒性，對于合適的患者應盡可能地延長內分泌治療2化療應當留到患者出現激素抵抗時才使用2CardosoF,etal.AnnOncol2011;22(S6):vi25-vi30.2.RobertsonJFR,etal.EurJCancer2005;41:346-356.2011ESMO指南：除非腫瘤為臨床進展性疾病必須得到快速緩解或腫瘤對內分泌治療是否敏感存有疑慮，內分泌治療是激素受體陽性轉移性乳腺癌患者的首選12013NCCN指南對激素受體陽性的

轉移性乳腺癌患者推薦內分泌治療NCCNGuidelineversion1.2013.BreastCancer:BINV-18.絕經狀態分類治療推薦絕經后既往接受內分泌治療(內分泌治療<1年)內分泌治療：與既往內分泌治療機制不同的內分泌藥物既往未接受內分泌治療或既往內分泌治療>1年內分泌治療：AI、他莫昔芬、氟維司群二、非甾體類AI失敗：換甾體類AI/他莫昔芬/氟維司群？轉移性乳腺癌非甾體類AI失敗后

依西美坦的活性：一項II期研究*氨魯米特500mg/d或更多；阿那曲唑1mg/d或更多；來曲唑0.5mg/d或更多；伏羅唑2.5mg/d或更多**OSR=總體治療成功率，CR+PR+NC24周組織學或細胞學 確認的絕經后MBC末次全身治療8周后PD必須包括一個常規劑量的 非甾體類AI*HR+或未知，如未知則 必須為既往內分泌治療有效

(CR/PR或無變化24周)依西美坦25mg/dPD依西美坦100mg/dPD或出現不可耐受的毒性主要終點：療效與毒性全組(n=241)氨魯米特失敗(n=136)其他非甾體類AI失敗(n=105)中位TTP(周)14.714.912.9ORR(%)6.68.14.8OSR(%)**24.327.220.4LonningPE,etal.JClinOncol2000;18:2234-2244.24158TAMRAD結果提示AI失敗后使用TAM療效不佳BachelotT,etal.2012;JClinOncol2012;30:2718-2724.絕經后激素受體陽性、HER2陰性晚期乳腺癌既往接受AI治療(輔助或轉移性)他莫昔芬20mg/d+依維莫司10mg/d(n=54)他莫昔芬20mg/d*(n=57)治療直至疾病進展或出現不可耐受的毒性或患者決定R主要終點：6個月臨床獲益率次要終點：TTP，OS，ORR1:1他莫昔芬組患者(%)COmparisoN

of

FASLODEX

In

RecurrentorMetastaticBreastCancer

芙仕得HDvsAD的III期研究：CONFIRMCONFIRM：研究設計次要終點：客觀緩解率、臨床獲益率、臨床獲益時間、OS和QOL絕經后ER+晚期乳腺癌患者(N=736)既往內分泌治療后疾病進展（輔助中或晚期一線后）主要終點PFS芙仕得HDD0、14、28q4w芙仕得ADq4wRDiLeoA,etal.JClinOncol2010;28:4594-4600.入組時間2005.8-2007.8CONFIRM：基線特征(2)腫瘤特征芙仕得HD(n=362)芙仕得AD(n=374)局部晚期疾病(%)1.12.9轉移性疾病(%)98.997.1累及內臟(%)6662中位病灶數(范圍)2(1-6)2(0-7)復發/進展(%)輔助內分泌治療期間48.345.2

輔助內分泌治療結束后0-12個月4.47.2

輔助內分泌治療結束后>12個月，一線內分泌治療后進展9.913.9

初診即為晚期疾病，在一線內分泌治療后進展35.933.4其他1.40.3DiLeoA,etal.JClinOncol2010;28:4594-4600.CONFIRM：主要終點—PFS03691215182124273033363942450.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0PFS時間(月)HDADHR=0.80降低進展風險20%95%CI：0.68-0.94P=0.006DiLeoA,etal.JClinOncol2010;28:4594-4600.

氟維司群HD氟維司群AD中位PFS(月)6.55.5CONFIRM：次要終點—ORR，CBR緩解情況(%)芙仕得HD(n=362)芙仕得AD(n=374)OR(95%CI)P完全緩解1.10.3部分緩解89.9客觀緩解9.110.20.94(0.57-1.55)0.795疾病穩定≥24周36.529.4臨床獲益45.639.61.28(0.95-1.71)0.100疾病穩定<24周1313.9疾病進展38.744.7未評估2.81.9DiLeoA,etal.JClinOncol2010;28:4594-4600.CONFIRM：兩組不良事件發生率相近不良事件(%)芙仕得HD(n=361)芙仕得AD(n=374)1-4級≥3級1-4級≥3級子宮內膜異常0000胃腸道功能紊亂20.22.220.30.3熱潮紅8.306.10感染部位反應13.60.313.40心血管缺血性疾病1.401.90.8關節疾病18.82.218.72.1骨質疏松0.3000血栓栓塞事件0.80.61.61.1尿道感染2.20.32.10.3陰道炎0.800.30體重增加0.300.30DiLeoA,etal.JClinOncol2010;28:4594-4600.RobertsonJFR,etal.PresentedatSABCS2010.主要終點臨床獲益率次要終點客觀緩解率至進展時間緩解持續時間臨床獲益持續時間安全性探索性終點后續治療最佳療效血清腫瘤標記物改變患者中的后續臨床結局激素受體陽性絕經后乳腺癌一線治療的隨機(1:1)、II期、開放研究(n=205)氟維司群HD(500mgi.m.第0、14、28天，之后每28天治療)n=102阿那曲唑1mg(1mgp.o.每日)

n=103進展進展入組時間2006.1-2009.1FIRST研究設計FIRST研究主要終點：CBRCBR(%)74/10269/103OR=1.30;95%CI=0.72-2.38P=0.386RobertsonJFR,etal.PresentedatSABCS2010.FIRST研究次要終點：TTP芙仕得HD瑞寧得1mg中位TTP

(月)23.413.11.00.80.60.40.20.00612182430364248時間(月)HR=0.6695%CI=0.47-0.92P=0.01瑞寧得(n=103)芙仕得(n=102)無進展生存患者的比例RobertsonJFR,etal.PresentedatSABCS2010.芙仕得在AI治療失敗的患者中療效確切研究設計人群OS/PFS（TTP）(month)CBRCONFIRM(n=736)芙仕得HDvs芙仕得AD2ndline(post-AO+post-AI)PFS:6.5vs5.5(p=0.006)OS:26.4vs22.3(p=0.016)45.6%vs39.6%FIRST(n=205)芙仕得HD

vs瑞寧得1stline(post-AO+post-AI)TTP:23.4vs13.1(p=0.01)72.5%vs67.0%JohnF.R.Robertson,etal.JClinOncol27:4530-4535.2009AngeloDiLeo,2012SABCSOralPresentation三、mTOR抑制劑：怎樣用才更有效？內分泌耐藥乳腺癌

信號轉導通路與ER信號傳導的交叉對話Villarreal-GarzaC,etal.AnnOncol2012;23:2526-2535.RasRafMekErkPi3KAkTS6K14E-BP1IRS1/2PPERERPTENERERPmTOR1mTOR2Eif4E-F-GPP雌激素生長因子生長因子受體血漿細胞膜細胞漿ER靶向基因轉錄核非核的/非基因組的核的/基因組的乳腺癌內分泌治療主要通過ER/PR起作用ER信號通路和其他信號傳導通路間的crosstalk是引起內分泌治療耐藥的重要原因因此，阻斷和ER有crosstalk的信號傳導通路是解決內分泌治療耐藥的理想方案PI3k-Akt–mTOR是其中的一條重要通路依維莫司單藥治療MBC：緩解率不佳LoRussoPM.Oncology2013;84:43-56.作者(年)N患者病理學治療類型RR(%)SD(%)Tabernero(2008)19未說明MBC，既往標準治療無效010.5O’donnell(2008)4未說明MBC，標準治療后失敗0N/AEllard(2009)*49未說明MBC，一線或二線8.942.2Xu(2011)6未說明中國MBC，標準治療失敗或不適合標準治療050*II期研究，隨機分為依維莫司10mg/d組和70mg/周組，結果70mg/周組因疾病進展率較高而停止入組，10mg/d組(n=33)中1例CR，3例PR，中位緩解持續時間分別為13.1個月和3.7個月；15例SDBOLERO-2中有17%的患者既往接受過芙仕得治療,

提示芙仕得序貫mTOR抑制劑能夠獲益*每組均有>50%的患者接受≥3次治療絕經后激素受體陽性、HER2陰性晚期乳腺癌既往非甾體類AI治療后進展*依西美坦25mg/d+依維莫司10mg/d(n=485)依西美坦25mg/d+安慰劑(n=239)治療直至疾病進展或出現不可耐受的毒性R主要終點：PFS(研究者評估)2:1HortobagyiGN,etal.SABCS2011.AbstractS3-7.BaselgaJ,etal.NEnglJMed2012;366:520-529.724例患者既往接受內分泌治療EVE+EXE(n=485)PLB+EXE(n=239)氟維司群17%16%聯合組延長PFSPiccart-GebhartMJ,etal.2012ASCOAbstract559.分層分析帶給我們什么啟示？歐洲要求完成BOLERO-6:依維莫司+依西美坦vs.依維莫司or卡培他濱單藥

用于HR+,HER2–ABCVariableEverolimusandExemestane(n=485)PlaceboandExemestane(n=239)PValueCompleteresponse0.40Partialresponse9.10.4Objectiveresponse—%(95%CI)9.5(7.0–12.4)0.4(0.0–2.3)<0.001PFS分層分析：

既往接受過治療的次數越多，獲益越大BaselgaJ,etal.NEnglJMed2012;366:520-529.亞組No.HR(95%CI)EVE+EXE更好PLB+EXE更好既往治療次數123最近的治療AI抗雌激素其他最近治療的目的晚期或轉移性疾病的姑息性治療輔助治療既往氟維司群治療是否既往化療是僅新輔助或輔助治療轉移性疾病的治療(有或無新輔助或輔助治療)否孕激素受體陽性是否118217389532122705861381196053061862325231840.10.30.51.010.0EVE=依維莫司；EXE=依西美坦；PLB=安慰劑依維莫司聯合組不良事件發生率高于依西美坦組BaselgaJ,etal.NEnglJMed2012;366:520-529.*PiccartM,etal.Presentedatthe2012CTRC-AACRSanAntonioBreastCancerSymposium.PosterP6-04-02.**DatafromNoguchiS,etal.BreastCancer.2013.[Epubaheadofprint]截止2011/2依維莫司+依西美坦(n=482)安慰劑+依西美坦(n=238)所有級別3級4級所有級別3級4級粘膜炎(%)56801110皮疹(%)3610600乏力(%)333<12610腹瀉(%)302<116<10食欲減退(%)291010<10惡心(%)27<1<12710高血糖(%)134<12<10肺炎*1630000亞洲亞組**依維莫司+依西美坦(n=98)安慰劑+依西美坦(n=45)Gr1Gr2Gr3G