第四章新藥研究概論OutlineofDrugResearch第四章新藥研究概論OutlineofDrug新藥研究概論

引言

Introduction

先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生

Leaddiscovery

先導(dǎo)化合物的優(yōu)化

Leadoptimization新藥研究概論引言

第一節(jié)引言

新藥研發(fā)

R&DofNewDrugs

新藥新藥研發(fā)過程新藥研發(fā)涉及學(xué)科新藥研發(fā)特點

藥物分子設(shè)計MolecularDrugDesign

概念及內(nèi)容

先導(dǎo)化合物L(fēng)eadCompound第一節(jié)引言新藥研發(fā)R&DofNewDrNewDrugs

新藥系指我國未生產(chǎn)過的藥品。按審批管理的要求，新藥分為中藥、化學(xué)藥品和生物藥品。新化學(xué)實體NCE（newchemicalentities）

首次成為藥品的新化學(xué)結(jié)構(gòu)NewDrugs新藥系指我國未生產(chǎn)過的藥品。按審批管理的新藥研發(fā)過程1.制定研究計劃，設(shè)計實驗方案并實施之，獲得潛在NCE2.臨床前研究，獲得IND（investigationalnewdrug）

西藥臨床前22項（新藥證書，25項）中藥臨床前19項（新藥證書，22項）新藥研發(fā)過程1.制定研究計劃，設(shè)計實驗方案并實施之，獲得新藥研發(fā)過程3.臨床試驗（或臨床驗證），獲得NDA（newdrugapproval）

PhaseI:20～30例健康受試者

PhaseII:不少于100例典型患者

PhaseIII:不少于300例患者4.上市后研究，臨床藥理試生產(chǎn)期，PhaseIV:>2000例新藥研發(fā)過程3.臨床試驗（或臨床驗證），獲得NDA（n

新藥研發(fā)是一項系統(tǒng)工程，涉及多個學(xué)科

分子生物學(xué)分子藥理學(xué)生物信息學(xué)藥物化學(xué)計算機(jī)科學(xué)

藥物分析化學(xué)藥理學(xué)毒理學(xué)藥劑學(xué)制藥工藝學(xué)新藥研發(fā)是一項系統(tǒng)工程，涉及多個學(xué)科分子生物學(xué)[醫(yī)學(xué)]藥物化學(xué)第四章新藥研究概論課件發(fā)現(xiàn)I期II期III期IV期政府審批臨床前研究臨床實驗平均約15年發(fā)現(xiàn)I期II期III期IV期政府審批臨床前臨床實驗平[醫(yī)學(xué)]藥物化學(xué)第四章新藥研究概論課件[醫(yī)學(xué)]藥物化學(xué)第四章新藥研究概論課件新藥研發(fā)特點

投資高周期長風(fēng)險高利潤高競爭激烈新藥研發(fā)特點投資高Introduction

新藥研發(fā)

R&DofNewDrugs

新藥新藥研發(fā)過程新藥研發(fā)涉及學(xué)科新藥研發(fā)特點藥物分子設(shè)計MolecularDrugDesign

概念及內(nèi)容先導(dǎo)化合物L(fēng)eadCompoundIntroduction新藥研發(fā)R&DofNe藥物作用的三個重要相給藥劑量劑型崩解藥物溶出可被吸收的藥物藥物利用度吸收、分布、代謝、排泄可產(chǎn)生作用的藥物生物利用度藥物與靶點相互作用效應(yīng)藥劑相藥代動力相藥效相藥物作用的三個重要相給藥劑量劑型崩解藥物溶出可被吸收的藥物藥Moleculardrugdesign

藥物的基本屬性（安全性、有效性、穩(wěn)定性、可控性），在一定意義上，由藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)所決定。藥物分子設(shè)計是實現(xiàn)新藥創(chuàng)制的主要途徑和手段。--通過科學(xué)的構(gòu)思和理論的規(guī)劃，構(gòu)建具有預(yù)期藥理活性的新化學(xué)實體的分子操作。Moleculardrugdesign藥物的基本屬性（Moleculardrugdesign

創(chuàng)制新藥的四要素生物靶標(biāo)的選擇檢測模型的確定先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的優(yōu)化Moleculardrugdesign創(chuàng)制新藥的四要素Moleculardrugdesign藥物分子設(shè)計由多學(xué)科相互穿插，交替進(jìn)行藥物設(shè)計學(xué)分子生物學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)基因組生物信息學(xué)數(shù)學(xué)統(tǒng)計學(xué)藥物化學(xué)有機(jī)藥物化學(xué)計算機(jī)科學(xué)計算化學(xué)分子藥理學(xué)一般藥理學(xué)Moleculardrugdesign藥物分子設(shè)計由多學(xué)Introduction新藥研發(fā)

R&DofNewDrugs新藥新藥研發(fā)過程新藥研發(fā)涉及學(xué)科新藥研發(fā)特點藥物分子設(shè)計

MolecularDrugDesign概念及內(nèi)容先導(dǎo)化合物L(fēng)eadCompoundIntroduction新藥研發(fā)R&DofNew先導(dǎo)化合物

Leadcompound簡稱先導(dǎo)物（Lead），是指新發(fā)現(xiàn)的對某種靶標(biāo)和模型呈現(xiàn)明確藥理活性的化合物。先導(dǎo)化合物

Leadcompound簡稱先導(dǎo)物（Lead藥物分子設(shè)計的策略基礎(chǔ)分子的多樣性、互補(bǔ)性和相似性構(gòu)成了設(shè)計方法的策略基礎(chǔ)分子的多樣性（diversity）是先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)的物質(zhì)基礎(chǔ)分子的互補(bǔ)性（complementarity）是分子識別和受體-配體結(jié)合的基礎(chǔ)和推動力分子的相似性（similarity）在不同的層次上有不同的含義藥物分子設(shè)計的策略基礎(chǔ)分子的多樣性、互補(bǔ)性和相似性構(gòu)成了設(shè)計先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物優(yōu)化互補(bǔ)性相似性多樣性包容性反相似性不相似性先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物優(yōu)化互補(bǔ)性相似性多樣性包容性反相似性不相似性第二節(jié)先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)

Leaddiscovery分子的多樣性天然生物活性物質(zhì)組合化學(xué)組合生物合成和組合生物催化基于臨床副作用觀察產(chǎn)生先導(dǎo)物虛擬篩選分子的互補(bǔ)性基于生物大分子結(jié)構(gòu)和作用機(jī)理的藥物分子設(shè)計反義寡核苷酸第二節(jié)先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)

LeaddiscoverLeaddiscoveryandoptimization分子的相似性基于內(nèi)源性配體分子的藥物設(shè)計過渡態(tài)類似物肽模擬物生物電子等排置換類似物變換藥物合成的中間體基于代謝轉(zhuǎn)化Leaddiscoveryandoptimizatio1.天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物

天然生物活性物質(zhì)來源廣泛植物動物微生物海洋生物礦物1.天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物天然生物活性物質(zhì)來源廣泛[醫(yī)學(xué)]藥物化學(xué)第四章新藥研究概論課件

天然生物活性物質(zhì)的特點新穎的結(jié)構(gòu)類型（分子多樣性）獨(dú)特的藥理活性資源有限及地域性差異有效成分含量很低大多數(shù)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，作用強(qiáng)度不同天然生物活性物質(zhì)的特點天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物青蒿素青蒿素Artemisinin黃花蒿Artemisiaannula蒿甲醚Artemether生物利用度低，復(fù)發(fā)率高天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物青蒿素青蒿素黃花蒿蒿甲醚生物利用度天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物喜樹堿羥基喜樹堿Hydroxycamptothecin喜樹Camptothecaacuminata拓?fù)涮婵礣opotecan水溶性較差，毒性大天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物喜樹堿羥基喜樹堿喜樹拓?fù)涮婵邓苄蕴烊簧锘钚晕镔|(zhì)作為先導(dǎo)物紫杉醇紫杉醇Taxol紅豆杉Taxus紫杉特爾Taxotere天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物紫杉醇紫杉醇紅豆杉紫杉特爾天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物局麻藥可卡因Cocaine南美洲古柯ErythroxylumcocaLam普魯卡因Procaine天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物局麻藥可卡因南美洲古柯普魯卡因天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物抗生素類天然抗生素微生物培養(yǎng)液半合成抗生素天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物抗生素類天然抗生素微生物培養(yǎng)液半合天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物動物毒素蛇毒Bungarotoxin，N2受體拮抗劑肌松藥蛇毒Batroxobin，溶血栓酶抗栓藥魚毒Tetrodotoxin，鈉通道阻斷劑心血管藥物蜂毒Apamin，鈣通道阻斷劑和鉀通道開放劑心血管藥物天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物動物毒素2.組合化學(xué)

Combinatorialchemistry同時制備含眾多分子的化合物庫以代數(shù)級數(shù)增加構(gòu)建塊的數(shù)目，庫容量則以幾何級數(shù)增加與高通量篩選（high-throughputscreening,HTS）技術(shù)結(jié)合，可極大地加快先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化的速度2.組合化學(xué)

Combinatorialchemist平行合成和混分合成固相合成和液相合成小分子組合合成計算機(jī)輔助設(shè)計及虛擬庫合成平行合成和混分合成3.組合生物合成

Combinatorialbiosynthesis基本原理基因變異（混合、匹配、交換、突變等）基因克隆多種變異的酶系多種非天然的天然物質(zhì)3.組合生物合成

Combinatorialbiosynt聚酮合酶催化合成紅霉素聚酮合酶催化合成紅霉素4.組合生物催化

Combinatorialbiocatalysis基本原理變異酶系或微生物酶系催化小分子化合物轉(zhuǎn)化多種人工的天然化合物區(qū)域選擇性和立體選擇性4.組合生物催化

Combinatorialbiocata巖白菜內(nèi)酯的生物催化組合庫

巖白菜內(nèi)酯的生物催化組合庫5.基于臨床副作用觀察產(chǎn)生的先導(dǎo)物單氨氧化酶抑制劑的發(fā)現(xiàn)5.基于臨床副作用觀察產(chǎn)生的先導(dǎo)物單氨氧化酶抑制劑的發(fā)現(xiàn)格魯米特的芳構(gòu)酶抑制作用格魯米特的芳構(gòu)酶抑制作用6.篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物隨機(jī)與非隨機(jī)篩選Random/nonrandomscreening高通量篩選

High-throughputscreening(HTS)虛擬篩選

Virtualscreening6.篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物隨機(jī)與非隨機(jī)篩選Random/nonrVirtualscreening用計算機(jī)篩選的方法稱為虛擬篩選，或稱insilico篩選，成為insilico-invitro-invivo模式。用一系列“基于知識的濾片”對虛擬庫“篩選”，以“濃縮”出能夠滿足預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)的化合物。這些濾片包括類藥性(druglike)，藥代動力學(xué)性質(zhì)，毒性，知識產(chǎn)權(quán)問題以及與受體的互補(bǔ)性或與配體的相似性等，是通過數(shù)據(jù)庫搜尋和計算化學(xué)實現(xiàn)的。Virtualscreening用計算機(jī)篩選的方法稱為虛擬VirtualscreeningVirtualscreening①類藥性Lipinski歸納的“類藥5規(guī)則”(RuleofFive)，概括了類藥的最低標(biāo)準(zhǔn)，即分子量在500以下；氫鍵的給體不超過5個；氫鍵的受體不超過10個；計算的分配系數(shù)(正辛醇-水系統(tǒng))clgP值不超過5。上述原則只限于化合物經(jīng)被動擴(kuò)散機(jī)理的吸收。化合物的柔性不宜過強(qiáng)。否則會存在許多種構(gòu)象。化合物不得含有重金屬和反應(yīng)活性基團(tuán)。①類藥性Lipinski歸納的“類藥5規(guī)則”(Ruleof②藥代動力學(xué)性質(zhì)臨床試驗被終止淘汰的候選藥物40%是由于藥代動力學(xué)不合理造成的。決定藥物能夠穿越細(xì)胞膜并在胞漿中轉(zhuǎn)運(yùn)的性質(zhì)是分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)在分子量，離解常數(shù)，親脂性，極性表面積，以及形成氫鍵的數(shù)目等。藥物的代謝轉(zhuǎn)化主要在肝臟中發(fā)生。將細(xì)胞色素P4502D6和3A4催化中心的三維結(jié)構(gòu)作為藥效團(tuán)，可用于預(yù)測未知化合物的代謝命運(yùn)。通過分析化合物的三維結(jié)構(gòu)與半衰期的相關(guān)性，可以來預(yù)測未知物的代謝模式。②藥代動力學(xué)性質(zhì)臨床試驗被終止淘汰的候選藥物40%是由于藥代③毒性的預(yù)測基于已有化合物的毒性和結(jié)構(gòu)特征，經(jīng)線性判別分析和多重回歸分析得到的模型，可用來預(yù)測未知物的毒性。基于知識的專家系統(tǒng)(knowledge-basedsystem)的軟件如DEREK，可批處理化合物的致癌性、致畸性、致突變性、刺激性、皮膚敏感性、急性毒性和神經(jīng)毒等。另一個基于知識的專家系統(tǒng)是HazardExpert程序，通過輸入化合物名稱、給藥途徑、劑量和用藥時程，程序可給出結(jié)果。③毒性的預(yù)測基于已有化合物的毒性和結(jié)構(gòu)特征，經(jīng)線性判別分析和④基于結(jié)構(gòu)的設(shè)計在受體結(jié)構(gòu)信息已知的情況下，可根據(jù)結(jié)合部位的三維結(jié)構(gòu)信息，用分子對接方法，對互補(bǔ)性好、評分高的化合物，可預(yù)計有較強(qiáng)的親和力。若不知受體的三維結(jié)構(gòu)，可根據(jù)藥效團(tuán)特征篩選虛擬庫，并以不同程度的限制條件，“濾除”與藥效團(tuán)無相似性的分子。

④基于結(jié)構(gòu)的設(shè)計在受體結(jié)構(gòu)信息已知的情況下，可根據(jù)結(jié)合部位⑤知識產(chǎn)權(quán)的預(yù)測化合物具備自主的知識產(chǎn)權(quán)和專利保護(hù)的前景，是開發(fā)決策的重要指標(biāo)，篩選虛擬庫和組合庫時要剔除已被其它專利覆蓋或有可能侵權(quán)的化合物。所以，完備的化合物檢索查新系統(tǒng)可確保化合物結(jié)構(gòu)的新穎性。

⑤知識產(chǎn)權(quán)的預(yù)測化合物具備自主的知識產(chǎn)權(quán)和專利保護(hù)的前景，是Leaddiscovery分子的多樣性天然生物活性物質(zhì)組合化學(xué)組合生物合成和組合生物催化基于臨床副作用觀察產(chǎn)生先導(dǎo)物虛擬篩選分子的互補(bǔ)性基于生物大分子結(jié)構(gòu)和作用機(jī)理的藥物分子設(shè)計反義寡核苷酸Leaddiscovery分子的多樣性7.基于生物大分子結(jié)構(gòu)和作用機(jī)理設(shè)計先導(dǎo)物合理藥物設(shè)計

Rationaldrugdesign合理藥物設(shè)計即以藥物作用靶點的三維結(jié)構(gòu)和生物化學(xué)作用機(jī)制為基礎(chǔ)進(jìn)行藥物設(shè)計的方法Structure-baseddrugdesignMechanism-baseddrugdesign7.基于生物大分子結(jié)構(gòu)和作用機(jī)理設(shè)計先導(dǎo)物合理藥物設(shè)計Structure-baseddrugdesign了解生物大分子（受體）的三維結(jié)構(gòu)，特別是與配體分子形成的復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)，是前提大分子與小分子的結(jié)合模式是基礎(chǔ)多種方法并用數(shù)據(jù)庫搜尋分子碎片連接從頭構(gòu)建Structure-baseddrugdesign了解生HIVproteaseHIVproteaseComplexofHIVproteaseanditsinhibitorComplexofHIVproteaseanditInteractionsbetweenenzymeandsubstratepeptideInteractionsbetweenenzymeanPeptidomimeticHIVproteaseinhibitorsP1P1’H-bonddonor/acceptor8.5-12.0?3.5-6.5?3.5-6.5?PeptidomimeticHIVproteaseinHIVproteaseinhibitorsHIVproteaseinhibitorsHIVproteaseinhibitorsInteractionsbetweenenzymeandinhibitorsHIVproteaseinhibitorsHIVproteaseinhibitorsIC50=0.32mol/LHIVproteaseinhibitorsIC50=0.由受體結(jié)構(gòu)特點設(shè)計活性化合物由受體結(jié)構(gòu)特點設(shè)計活性化合物作用于同一受體的藥物活性構(gòu)象分析

伸展型構(gòu)象平面伸展型構(gòu)象作用于同一受體的藥物活性構(gòu)象分析

伸展型構(gòu)象平面伸展型構(gòu)象8.反義核苷酸

Antisenseoligonucleotides能夠與DNA或信使RNA發(fā)生特異性結(jié)合，分別阻斷核酸的轉(zhuǎn)錄或翻譯功能，阻止與病理過程相關(guān)的核酸或蛋白質(zhì)的生物合成。這種可與DNA或信使RNA結(jié)合的互補(bǔ)鏈稱作反義寡核苷酸。8.反義核苷酸

Antisenseoligonucleot8.反義核苷酸

Antisenseoligonucleotides基因治療主要用于由基因組的缺陷或在轉(zhuǎn)錄或翻譯過程中的失常而發(fā)生的疾病，如癌癥、病毒性疾病及遺傳性疾病。堿基配對是反義核酸作用的基礎(chǔ)mRNA反義核酸8.反義核苷酸

AntisenseoligonucleotCommonbuilding-blocksofnucleicacidsCommonbuilding-blocksofnucl反義核苷酸作為藥物的條件制備方法簡便、經(jīng)濟(jì)具有一定的穩(wěn)定性具有較強(qiáng)的細(xì)胞通透性能在靶細(xì)胞內(nèi)保持一定的濃度能與靶細(xì)胞內(nèi)特定位點作用不與其他生物大分子反應(yīng)反義核苷酸作為藥物的條件反義寡核苷酸的分子大小是設(shè)計的重要環(huán)節(jié)12~25范圍，15~20較佳反義核苷酸的類似物局部修飾（堿基雜環(huán)、硫代、甲基磷酸酯等）骨架類似物（PNA等）反義寡核苷酸的分子大小是設(shè)計的重要環(huán)節(jié)福米韋生Fomivirsen福米韋生Fomivirsen第三節(jié)先導(dǎo)化合物的優(yōu)化

Leaddiscoveryandoptimization分子的相似性基于內(nèi)源性配體分子的藥物設(shè)計過渡態(tài)類似物肽模擬物生物電子等排置換類似物變換藥物合成的中間體基于代謝轉(zhuǎn)化第三節(jié)先導(dǎo)化合物的優(yōu)化

Leaddiscoveryan從內(nèi)源性活性物質(zhì)發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物酶反應(yīng)過程：酶抑制劑酶結(jié)構(gòu)底物、過渡態(tài)、產(chǎn)物結(jié)構(gòu)ACEI、COX-2、GABA-T、MAO抑制劑等抗代謝物：酶抑制劑，致死合成與受體作用過程：激動劑或拮抗劑受體結(jié)構(gòu)配體結(jié)構(gòu)腎上腺素能藥物、膽堿能藥物、甾體藥物等從內(nèi)源性活性物質(zhì)發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物酶反應(yīng)過程：酶抑制劑5－羥色胺受體激動劑腦內(nèi)5-HT水平降低會引起偏頭痛變換結(jié)構(gòu)以提高對5-HT1受體選擇性激動活性5-HT1激動劑舒馬普坦（Sumatriptan）用于治療偏頭痛5－羥色胺受體激動劑腦內(nèi)5-HT水平降低會引起偏頭痛變換結(jié)構(gòu)H2受體拮抗劑類抗?jié)兯庍x定靶點

組胺H2受體確立研發(fā)目標(biāo)抑制胃酸分泌藥物建立動物篩選模型麻醉兔灌胃從H2受體天然激動劑組胺入手，以其為先導(dǎo)結(jié)構(gòu)，保留咪唑環(huán)，改變側(cè)鏈，開始優(yōu)化H2受體拮抗劑類抗?jié)兯庍x定靶點肽模擬物蛋白酶抑制劑肽模擬物蛋白酶抑制劑腎素的過渡態(tài)類似物抑制劑羥基亞乙基等排體腎素的過渡態(tài)類似物抑制劑羥基亞乙基等排體生物電子等排置換

Bioisosterism1932,Erlenmeyer，藥物化學(xué)原子團(tuán)中只有邊界電子

boundaryelectrons或外圍電子outerelectrons的數(shù)目是決定電子等排體的條件用電子等排體性質(zhì)相似的原理研究藥理作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)的關(guān)系生物電子等排置換

Bioisosterism1932,Er生物電子等排Bioisosterism50′Friedman,生物電子等排外圍電子數(shù)目相同或排列相似，具有相同生物活性或拮抗生物活性的原子、基團(tuán)或部分結(jié)構(gòu)，即為生物電子等排體生物電子等排Bioisosterism50′Friedm某些官能團(tuán)的等電性、等疏水性、等立體性某些官能團(tuán)的等電性、等疏水性、等立體性Topliss決策法Topliss決策法類似物變化的一般方法剖裂物同系物引入烯鍵合環(huán)和開環(huán)大基團(tuán)的引入、去除或置換改變基團(tuán)的電性生物電子等排孿藥類似物變化的一般方法剖裂物1.剖裂物－簡化復(fù)雜結(jié)構(gòu)1.剖裂物－簡化復(fù)雜結(jié)構(gòu)2.同系物變換

HomologyprincipleA-(CH2)n-B彼此互為同系物同系物的理化性質(zhì)及生物活性的變化無統(tǒng)一規(guī)律遞變gradation

交替alternation

翻轉(zhuǎn)inversion2.同系物變換

HomologyprincipleA-abcdea.溶解度mol106/lb.對傷寒桿菌的毒性濃度倒數(shù)l/mol106c.降低水表面張力至50達(dá)因/cm2的濃度mol106/ld.25C時蒸汽壓

mm104

e.水/棉子油中的分配系數(shù)103正第一醇abcdea.溶解度mol106/lb.對傷寒桿菌的活性遞增0102030405060708090100C1C2C3C4C5C6HRDurationofAnaesthesia(min)H11CH323C2H534C3H749C4H993活性遞增0102030405060708090100C1C2PAF-acether同系物的抗凝作用020040012006008001400100059111517193ChainlengthPAF-acether同系物的抗凝作用0200400120AlternationnEnEincompletecompleteAlternationnEnEincompletecompl氨基喹啉類的抗瘧活性02040608010045768910％Effectn氨基喹啉類的抗瘧活性02040608010045768910InversionR血壓升高血壓降低H＋＋－CH3＋＋－C2H5＋＋C3H7－＋i-C3H7－＋＋C4H9－＋＋i-C4H9－＋＋I(xiàn)nversionR血壓升高血壓降低H＋＋－CH3＋＋－C23.引入烯鍵插烯原理（Vinylogyprinciple）：插烯物A-(CH=CH)n-B，A、B之間的電性可通過共軛雙鍵傳遞。可應(yīng)用于其他共軛體系：亞胺、乙炔基、苯環(huán)、芳雜環(huán)等。3.引入烯鍵插烯原理（Vinylogyprinciple）在飽和碳鏈上引入雙鍵，分子的構(gòu)型和構(gòu)象改變較大，生物活性變化也較大。插烯物與原藥物相比，通常易代謝降解、活性降低和毒性可能增大（共軛雙鍵的反應(yīng)性）。插烯物變換時，A-(CH=CH)n-B，改變了A、B間的距離。在飽和碳鏈上引入雙鍵，分子的構(gòu)型和構(gòu)象改變較大，生物活性變化引入烯鍵引入烯鍵引入烯鍵作用相似，時間縮短引入烯鍵作用相似，時間縮短4.合環(huán)和開環(huán)合環(huán)使構(gòu)象固定，影響藥效學(xué)性質(zhì)藥效不變藥效增強(qiáng)藥效降低產(chǎn)生新藥效活性構(gòu)象的研究改變藥動學(xué)性質(zhì)，可用于設(shè)計前藥4.合環(huán)和開環(huán)合環(huán)使構(gòu)象固定，影響藥效學(xué)性質(zhì)作用增強(qiáng)作用增強(qiáng)[醫(yī)學(xué)]藥物化學(xué)第四章新藥研究概論課件5.大基團(tuán)的引入、去除或置換引入大基團(tuán)往往造成生物活性很大變化,甚至造成作用翻轉(zhuǎn)在易變結(jié)構(gòu)附近引入障礙基團(tuán)，可穩(wěn)定易變部位將穩(wěn)定基團(tuán)換以易變基團(tuán)，可使作用限于局部或迅速代謝失活，減輕副作用引入極性或離子性基團(tuán)，可限制藥物分布5.大基團(tuán)的引入、去除或置換引入大基團(tuán)往往造成生物活性很大變引入大基團(tuán)往往造成生物活性很大變化引入大基團(tuán)往往造成生物活性很大變化在易變結(jié)構(gòu)附近引入障礙基團(tuán)，可穩(wěn)定易變部位在易變結(jié)構(gòu)附近引入障礙基團(tuán)，可穩(wěn)定易變部位將穩(wěn)定基團(tuán)換以易變基團(tuán)，可使作用限于局部或迅速代謝失活，減輕副作用中樞積蓄致驚厥將穩(wěn)定基團(tuán)換以易變基團(tuán)，可使作用限于局部或迅速代謝失活，減輕引入極性或離子性基團(tuán)，可限制藥物分布引入極性或離子性基團(tuán)，可限制藥物分布限制藥物分布可改變藥物的作用范圍限制藥物分布可改變藥物的作用范圍限制藥物分布可提高藥物的選擇性作用限制藥物分布可提高藥物的選擇性作用6.改變基團(tuán)的電性誘導(dǎo)效應(yīng)由于元素電負(fù)性的不同，分子內(nèi)電荷沿著單鍵移動所產(chǎn)生的靜電引力共軛效應(yīng)分子中存在的－共軛或p－共軛，由于電子的離域化而導(dǎo)致電荷的流動6.改變基團(tuán)的電性誘導(dǎo)效應(yīng)誘導(dǎo)效應(yīng)（+I/-I）負(fù)誘導(dǎo)效應(yīng)的吸電子性強(qiáng)弱順序

-NH3+,-NR3+,-NO2,-CN,-COOH,-COOR,-CHO,-COR,-F,-Cl,-Br,-OH,-OR,-SH,-SR,-CH=CH2,-CR=CR2,-CCH正誘導(dǎo)效應(yīng)的推電子性強(qiáng)弱順序-CH3,-CH2R,-CHR2,-CR3,-COO-誘導(dǎo)效應(yīng)（+I/-I）負(fù)誘導(dǎo)效應(yīng)的吸電子性強(qiáng)弱順序共軛效應(yīng)（+R/-R）同時具有-R和-I的基團(tuán)

-NO2,-CN,-CHO,-COR,-COOH,-COOR,-CONH2,-CF3同時具有+R和+I的基團(tuán)

-O-,-S-,-CH3,-CR3同時具有+R和-I的基團(tuán)

-F,-Cl,-Br,-I,-OH,-OR,-OCOR,-SH,-SR,-NH2,-NR2,-NHCOR共軛效應(yīng)（+R/-R）同時具有-R和-I的基團(tuán)7.孿藥Twindrugs拼合原理Associationprinciple藥理作用的類型拼合結(jié)構(gòu)的專屬性有效劑量拼合的方式孿藥兩個相同的或不同的先導(dǎo)物或藥物經(jīng)共價鍵連接，綴合成新的分子，稱作孿藥。7.孿藥Twindrugs拼合原理Associati雙分子孿藥雙分子孿藥協(xié)同孿藥協(xié)同孿藥雙效作用孿藥抗?jié)儯委熑殳忞p效作用孿藥抗?jié)儯委熑殳復(fù)ㄟ^間隔基相連通過間隔基相連藥物合成的中間體作為先導(dǎo)物抗結(jié)核藥物合成的中間體作為先導(dǎo)物抗結(jié)核基于代謝轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化先導(dǎo)物代謝活化活性代謝物作為先導(dǎo)物前藥設(shè)計代謝失活軟藥設(shè)計基于代謝轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化先導(dǎo)物代謝活化基于生物轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物磺胺的發(fā)現(xiàn)基于生物轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物磺胺的發(fā)現(xiàn)基于生物轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物抗瘧藥環(huán)氯胍基于生物轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物抗瘧藥環(huán)氯胍保泰松的代謝活化保泰松的代謝活化前藥概念的提出Albert,A.(1958)Chemicalaspectsofselectivetoxicity.Nature(London)1958;182:421-423.

提出前藥概念，描述經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后才顯示出藥理作用的任何化合物Harper,N.J.Druglatentiation.J.Med.Pharm.Chem.1959;1:467-500.

提出藥效潛伏化概念，通過對生物活性化合物的化學(xué)修飾形成新的化合物，后者在體內(nèi)酶的作用下釋放出母體化合物而發(fā)揮作用。前藥概念的提出Albert,A.(1958)Chemi前藥的概念前藥（prodrug）泛指一類體外活性較小或無活性，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用，釋出活性物質(zhì)而發(fā)揮藥理作用的化合物。載體連接前藥（carrier-linkedprodrug）生物前體（bioprecursor）前藥特指將活性藥物（原藥）與某種化學(xué)基團(tuán)、片段或分子（或稱暫時轉(zhuǎn)運(yùn)基團(tuán)）經(jīng)共價鍵連接，生成的新化學(xué)實體。前藥的概念前藥（prodrug）泛指一類體外活性較小或無活性生物前體（bioprecursor）非甾抗炎藥舒林酸（sulindac）的還原性生物活化生物前體（bioprecursor）非甾抗炎藥舒林酸（sul載體連接前藥載體連接前藥口服氨芐西林前藥氨芐西林的口服吸收率為40％，其前藥幾乎可以定量吸收（98~99%）;前藥在血液中釋放氨芐西林的速度快（不超過15min）;巴氨西林釋放出的載體是體內(nèi)存在的物質(zhì)，所以巴氨西林的耐受性比匹氨西林更好;口服巴氨西林后與肌注等摩爾氨芐西林的血藥濃度相當(dāng);前藥用量（0.8-1.0g/d）比氨芐西林用量（2.0g/d）少得多;匹氨西林和巴氨西林在體外無抗菌活性，只有在體內(nèi)釋放出氨芐西林后才表現(xiàn)出活性。口服氨芐西林前藥氨芐西林的口服吸收率為40％，其前藥幾乎可以前藥的特征原藥與載體一般以共價鍵連接前藥可在體內(nèi)斷裂形成原藥，為可逆性或生物可逆性藥物前藥應(yīng)無活性或活性低于原藥前藥與載體分子應(yīng)無毒性前藥在體內(nèi)產(chǎn)生原藥的速率應(yīng)是快速動力學(xué)過程，以保障原藥在作用部位快速釋放，有足夠的藥物濃度，并應(yīng)盡量減低前藥的直接代謝。前藥的特征原藥與載體一般以共價鍵連接制備前藥的一般方法

醇類：酯、縮醛或縮酮羧酸類：酯、伯酰胺、酸酐胺類：酰胺、亞胺、偶氮脒類：氨基甲酸酯羰基類：縮醛或縮酮、噁唑啉、噻唑啉、亞胺、肟制備前藥的一般方法醇類：酯、縮醛或縮酮前藥的應(yīng)用

增加脂溶性以改善吸收和分布提高作用部位特異性提高化學(xué)穩(wěn)定性消除不適宜的制劑性質(zhì)延長作用時間增加水溶性前藥的應(yīng)用增加脂溶性以改善吸收和分布

①增加脂溶性以改善吸收和分布口服無活性口服吸收好①增加脂溶性以改善吸收和分布口服無活性口服吸收好

②提高作用部位特異性部位指向性藥物輸送

Site-directeddrugdelivery

能增加或選擇性轉(zhuǎn)運(yùn)原藥到達(dá)作用部位的前藥部位特異性藥物釋放

Site-specificdrugrelease

雖然全身分布，但只在靶器官才產(chǎn)生作用的前藥②提高作用部位特異性部位指向性藥物輸送Site-directeddrugdelivery

由于膽酸－藥物復(fù)合體可被膽酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)識別，故膽酸可用于肝臟特異性靶向給藥Site-directeddrugdeliverySite-specificdrugrelease細(xì)菌大腸抗炎Site-specificdrugrelease細(xì)菌大③

提高化學(xué)穩(wěn)定性③提高化學(xué)穩(wěn)定性④消除不適宜的制劑性質(zhì)④消除不適宜的制劑性質(zhì)

⑤延長作用時間⑤延長作用時間⑥增加水溶性⑥增加水溶性抗體導(dǎo)向酶催化前藥

Antibody-DirectedEnzymeProdrugTherapy,ADEPT基本原理：將單克隆抗體與酶經(jīng)共價鍵鍵合制成偶聯(lián)物，注射到含有對應(yīng)抗原的動物體內(nèi)，由于單克隆抗體的導(dǎo)向作用，使偶聯(lián)物聚集在有表面抗原的細(xì)胞周圍。經(jīng)一段時間后，體內(nèi)給以前藥，則細(xì)胞附近的酶將前藥轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚孕问剑l(fā)揮治療作用。而在正常組織中，由于缺乏抗原，含酶的偶聯(lián)物分布較少，因而前藥不會被活化。Target表面抗原單克隆抗體＋酶前藥原藥抗體導(dǎo)向酶催化前藥

Antibody-DirectedEnADEPT的酶系羧肽酶G2（CPG2）羧肽酶A堿性磷酸酶糖苷酶青霉素酰胺酶-內(nèi)酰胺酶ADEPT的酶系羧肽酶G2（CPG2）ADEPT－-Lactamase癌細(xì)胞單抗-內(nèi)酰胺酶ADEPT－-Lactamase癌細(xì)胞單抗-內(nèi)酰胺酶軟藥

Softdrug軟藥是指一類本身有治療效用或生物活性的化學(xué)實體，當(dāng)在體內(nèi)起作用后，經(jīng)預(yù)料的和可控的、通常為一步反應(yīng)的代謝作用，轉(zhuǎn)變成無活性和無毒性的化合物。硬藥的軟性類似物以無活性代謝物為線索設(shè)計軟藥軟藥

Softdrug軟藥是指一類本身有治療效用或生物活軟藥Softdrug與已知硬藥的結(jié)構(gòu)很相似在非必須結(jié)構(gòu)部位有易變結(jié)構(gòu)主要或唯一的代謝途徑是可預(yù)知的通過結(jié)構(gòu)修飾可以調(diào)控代謝速率代謝產(chǎn)物的毒性和活性極低只需簡單的代謝反應(yīng)，不需P450參與的酶促過程軟藥Softdrug與已知硬藥的結(jié)構(gòu)很相似硬藥的軟性類似物氯化十六烷基吡啶鎓抗真菌藥LD50=103mg/kgSoftanalogLD50=4110mg/kg硬藥的軟性類似物氯化十六烷基吡啶鎓Softanalog硬藥的軟性類似物硬藥的軟性類似物以無活性代謝物為線索設(shè)計軟藥無活性代謝物Remifentanil以無活性代謝物為線索設(shè)計軟藥無活性代謝物以無活性代謝物為線索設(shè)計軟藥以無活性代謝物為線索設(shè)計軟藥

掌握藥物設(shè)計領(lǐng)域的基本概念及原理，并能舉例加以說明掌握先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)及其優(yōu)化的主要途徑和方法，并能舉例加以說明和運(yùn)用了解新藥研發(fā)的過程及其特點主要學(xué)習(xí)的內(nèi)容掌握藥物設(shè)計領(lǐng)域的基本概念及原理，并能舉例加以說明主要學(xué)習(xí)第四章新藥研究概論OutlineofDrugResearch第四章新藥研究概論OutlineofDrug新藥研究概論

引言

Introduction

先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生

Leaddiscovery

先導(dǎo)化合物的優(yōu)化

Leadoptimization新藥研究概論引言

第一節(jié)引言

新藥研發(fā)

R&DofNewDrugs

新藥新藥研發(fā)過程新藥研發(fā)涉及學(xué)科新藥研發(fā)特點

藥物分子設(shè)計MolecularDrugDesign

概念及內(nèi)容

先導(dǎo)化合物L(fēng)eadCompound第一節(jié)引言新藥研發(fā)R&DofNewDrNewDrugs

新藥系指我國未生產(chǎn)過的藥品。按審批管理的要求，新藥分為中藥、化學(xué)藥品和生物藥品。新化學(xué)實體NCE（newchemicalentities）

首次成為藥品的新化學(xué)結(jié)構(gòu)NewDrugs新藥系指我國未生產(chǎn)過的藥品。按審批管理的新藥研發(fā)過程1.制定研究計劃，設(shè)計實驗方案并實施之，獲得潛在NCE2.臨床前研究，獲得IND（investigationalnewdrug）

西藥臨床前22項（新藥證書，25項）中藥臨床前19項（新藥證書，22項）新藥研發(fā)過程1.制定研究計劃，設(shè)計實驗方案并實施之，獲得新藥研發(fā)過程3.臨床試驗（或臨床驗證），獲得NDA（newdrugapproval）

PhaseI:20～30例健康受試者

PhaseII:不少于100例典型患者

PhaseIII:不少于300例患者4.上市后研究，臨床藥理試生產(chǎn)期，PhaseIV:>2000例新藥研發(fā)過程3.臨床試驗（或臨床驗證），獲得NDA（n

新藥研發(fā)是一項系統(tǒng)工程，涉及多個學(xué)科

分子生物學(xué)分子藥理學(xué)生物信息學(xué)藥物化學(xué)計算機(jī)科學(xué)

藥物分析化學(xué)藥理學(xué)毒理學(xué)藥劑學(xué)制藥工藝學(xué)新藥研發(fā)是一項系統(tǒng)工程，涉及多個學(xué)科分子生物學(xué)[醫(yī)學(xué)]藥物化學(xué)第四章新藥研究概論課件發(fā)現(xiàn)I期II期III期IV期政府審批臨床前研究臨床實驗平均約15年發(fā)現(xiàn)I期II期III期IV期政府審批臨床前臨床實驗平[醫(yī)學(xué)]藥物化學(xué)第四章新藥研究概論課件[醫(yī)學(xué)]藥物化學(xué)第四章新藥研究概論課件新藥研發(fā)特點

投資高周期長風(fēng)險高利潤高競爭激烈新藥研發(fā)特點投資高Introduction

新藥研發(fā)

R&DofNewDrugs

新藥新藥研發(fā)過程新藥研發(fā)涉及學(xué)科新藥研發(fā)特點藥物分子設(shè)計MolecularDrugDesign

概念及內(nèi)容先導(dǎo)化合物L(fēng)eadCompoundIntroduction新藥研發(fā)R&DofNe藥物作用的三個重要相給藥劑量劑型崩解藥物溶出可被吸收的藥物藥物利用度吸收、分布、代謝、排泄可產(chǎn)生作用的藥物生物利用度藥物與靶點相互作用效應(yīng)藥劑相藥代動力相藥效相藥物作用的三個重要相給藥劑量劑型崩解藥物溶出可被吸收的藥物藥Moleculardrugdesign

藥物的基本屬性（安全性、有效性、穩(wěn)定性、可控性），在一定意義上，由藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)所決定。藥物分子設(shè)計是實現(xiàn)新藥創(chuàng)制的主要途徑和手段。--通過科學(xué)的構(gòu)思和理論的規(guī)劃，構(gòu)建具有預(yù)期藥理活性的新化學(xué)實體的分子操作。Moleculardrugdesign藥物的基本屬性（Moleculardrugdesign

創(chuàng)制新藥的四要素生物靶標(biāo)的選擇檢測模型的確定先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的優(yōu)化Moleculardrugdesign創(chuàng)制新藥的四要素Moleculardrugdesign藥物分子設(shè)計由多學(xué)科相互穿插，交替進(jìn)行藥物設(shè)計學(xué)分子生物學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)基因組生物信息學(xué)數(shù)學(xué)統(tǒng)計學(xué)藥物化學(xué)有機(jī)藥物化學(xué)計算機(jī)科學(xué)計算化學(xué)分子藥理學(xué)一般藥理學(xué)Moleculardrugdesign藥物分子設(shè)計由多學(xué)Introduction新藥研發(fā)

R&DofNewDrugs新藥新藥研發(fā)過程新藥研發(fā)涉及學(xué)科新藥研發(fā)特點藥物分子設(shè)計

MolecularDrugDesign概念及內(nèi)容先導(dǎo)化合物L(fēng)eadCompoundIntroduction新藥研發(fā)R&DofNew先導(dǎo)化合物

Leadcompound簡稱先導(dǎo)物（Lead），是指新發(fā)現(xiàn)的對某種靶標(biāo)和模型呈現(xiàn)明確藥理活性的化合物。先導(dǎo)化合物

Leadcompound簡稱先導(dǎo)物（Lead藥物分子設(shè)計的策略基礎(chǔ)分子的多樣性、互補(bǔ)性和相似性構(gòu)成了設(shè)計方法的策略基礎(chǔ)分子的多樣性（diversity）是先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)的物質(zhì)基礎(chǔ)分子的互補(bǔ)性（complementarity）是分子識別和受體-配體結(jié)合的基礎(chǔ)和推動力分子的相似性（similarity）在不同的層次上有不同的含義藥物分子設(shè)計的策略基礎(chǔ)分子的多樣性、互補(bǔ)性和相似性構(gòu)成了設(shè)計先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物優(yōu)化互補(bǔ)性相似性多樣性包容性反相似性不相似性先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物優(yōu)化互補(bǔ)性相似性多樣性包容性反相似性不相似性第二節(jié)先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)

Leaddiscovery分子的多樣性天然生物活性物質(zhì)組合化學(xué)組合生物合成和組合生物催化基于臨床副作用觀察產(chǎn)生先導(dǎo)物虛擬篩選分子的互補(bǔ)性基于生物大分子結(jié)構(gòu)和作用機(jī)理的藥物分子設(shè)計反義寡核苷酸第二節(jié)先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)

LeaddiscoverLeaddiscoveryandoptimization分子的相似性基于內(nèi)源性配體分子的藥物設(shè)計過渡態(tài)類似物肽模擬物生物電子等排置換類似物變換藥物合成的中間體基于代謝轉(zhuǎn)化Leaddiscoveryandoptimizatio1.天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物

天然生物活性物質(zhì)來源廣泛植物動物微生物海洋生物礦物1.天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物天然生物活性物質(zhì)來源廣泛[醫(yī)學(xué)]藥物化學(xué)第四章新藥研究概論課件

天然生物活性物質(zhì)的特點新穎的結(jié)構(gòu)類型（分子多樣性）獨(dú)特的藥理活性資源有限及地域性差異有效成分含量很低大多數(shù)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，作用強(qiáng)度不同天然生物活性物質(zhì)的特點天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物青蒿素青蒿素Artemisinin黃花蒿Artemisiaannula蒿甲醚Artemether生物利用度低，復(fù)發(fā)率高天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物青蒿素青蒿素黃花蒿蒿甲醚生物利用度天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物喜樹堿羥基喜樹堿Hydroxycamptothecin喜樹Camptothecaacuminata拓?fù)涮婵礣opotecan水溶性較差，毒性大天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物喜樹堿羥基喜樹堿喜樹拓?fù)涮婵邓苄蕴烊簧锘钚晕镔|(zhì)作為先導(dǎo)物紫杉醇紫杉醇Taxol紅豆杉Taxus紫杉特爾Taxotere天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物紫杉醇紫杉醇紅豆杉紫杉特爾天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物局麻藥可卡因Cocaine南美洲古柯ErythroxylumcocaLam普魯卡因Procaine天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物局麻藥可卡因南美洲古柯普魯卡因天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物抗生素類天然抗生素微生物培養(yǎng)液半合成抗生素天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物抗生素類天然抗生素微生物培養(yǎng)液半合天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物動物毒素蛇毒Bungarotoxin，N2受體拮抗劑肌松藥蛇毒Batroxobin，溶血栓酶抗栓藥魚毒Tetrodotoxin，鈉通道阻斷劑心血管藥物蜂毒Apamin，鈣通道阻斷劑和鉀通道開放劑心血管藥物天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物動物毒素2.組合化學(xué)

Combinatorialchemistry同時制備含眾多分子的化合物庫以代數(shù)級數(shù)增加構(gòu)建塊的數(shù)目，庫容量則以幾何級數(shù)增加與高通量篩選（high-throughputscreening,HTS）技術(shù)結(jié)合，可極大地加快先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化的速度2.組合化學(xué)

Combinatorialchemist平行合成和混分合成固相合成和液相合成小分子組合合成計算機(jī)輔助設(shè)計及虛擬庫合成平行合成和混分合成3.組合生物合成

Combinatorialbiosynthesis基本原理基因變異（混合、匹配、交換、突變等）基因克隆多種變異的酶系多種非天然的天然物質(zhì)3.組合生物合成

Combinatorialbiosynt聚酮合酶催化合成紅霉素聚酮合酶催化合成紅霉素4.組合生物催化

Combinatorialbiocatalysis基本原理變異酶系或微生物酶系催化小分子化合物轉(zhuǎn)化多種人工的天然化合物區(qū)域選擇性和立體選擇性4.組合生物催化

Combinatorialbiocata巖白菜內(nèi)酯的生物催化組合庫

巖白菜內(nèi)酯的生物催化組合庫5.基于臨床副作用觀察產(chǎn)生的先導(dǎo)物單氨氧化酶抑制劑的發(fā)現(xiàn)5.基于臨床副作用觀察產(chǎn)生的先導(dǎo)物單氨氧化酶抑制劑的發(fā)現(xiàn)格魯米特的芳構(gòu)酶抑制作用格魯米特的芳構(gòu)酶抑制作用6.篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物隨機(jī)與非隨機(jī)篩選Random/nonrandomscreening高通量篩選

High-throughputscreening(HTS)虛擬篩選

Virtualscreening6.篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物隨機(jī)與非隨機(jī)篩選Random/nonrVirtualscreening用計算機(jī)篩選的方法稱為虛擬篩選，或稱insilico篩選，成為insilico-invitro-invivo模式。用一系列“基于知識的濾片”對虛擬庫“篩選”，以“濃縮”出能夠滿足預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)的化合物。這些濾片包括類藥性(druglike)，藥代動力學(xué)性質(zhì)，毒性，知識產(chǎn)權(quán)問題以及與受體的互補(bǔ)性或與配體的相似性等，是通過數(shù)據(jù)庫搜尋和計算化學(xué)實現(xiàn)的。Virtualscreening用計算機(jī)篩選的方法稱為虛擬VirtualscreeningVirtualscreening①類藥性Lipinski歸納的“類藥5規(guī)則”(RuleofFive)，概括了類藥的最低標(biāo)準(zhǔn)，即分子量在500以下；氫鍵的給體不超過5個；氫鍵的受體不超過10個；計算的分配系數(shù)(正辛醇-水系統(tǒng))clgP值不超過5。上述原則只限于化合物經(jīng)被動擴(kuò)散機(jī)理的吸收。化合物的柔性不宜過強(qiáng)。否則會存在許多種構(gòu)象。化合物不得含有重金屬和反應(yīng)活性基團(tuán)。①類藥性Lipinski歸納的“類藥5規(guī)則”(Ruleof②藥代動力學(xué)性質(zhì)臨床試驗被終止淘汰的候選藥物40%是由于藥代動力學(xué)不合理造成的。決定藥物能夠穿越細(xì)胞膜并在胞漿中轉(zhuǎn)運(yùn)的性質(zhì)是分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)在分子量，離解常數(shù)，親脂性，極性表面積，以及形成氫鍵的數(shù)目等。藥物的代謝轉(zhuǎn)化主要在肝臟中發(fā)生。將細(xì)胞色素P4502D6和3A4催化中心的三維結(jié)構(gòu)作為藥效團(tuán)，可用于預(yù)測未知化合物的代謝命運(yùn)。通過分析化合物的三維結(jié)構(gòu)與半衰期的相關(guān)性，可以來預(yù)測未知物的代謝模式。②藥代動力學(xué)性質(zhì)臨床試驗被終止淘汰的候選藥物40%是由于藥代③毒性的預(yù)測基于已有化合物的毒性和結(jié)構(gòu)特征，經(jīng)線性判別分析和多重回歸分析得到的模型，可用來預(yù)測未知物的毒性。基于知識的專家系統(tǒng)(knowledge-basedsystem)的軟件如DEREK，可批處理化合物的致癌性、致畸性、致突變性、刺激性、皮膚敏感性、急性毒性和神經(jīng)毒等。另一個基于知識的專家系統(tǒng)是HazardExpert程序，通過輸入化合物名稱、給藥途徑、劑量和用藥時程，程序可給出結(jié)果。③毒性的預(yù)測基于已有化合物的毒性和結(jié)構(gòu)特征，經(jīng)線性判別分析和④基于結(jié)構(gòu)的設(shè)計在受體結(jié)構(gòu)信息已知的情況下，可根據(jù)結(jié)合部位的三維結(jié)構(gòu)信息，用分子對接方法，對互補(bǔ)性好、評分高的化合物，可預(yù)計有較強(qiáng)的親和力。若不知受體的三維結(jié)構(gòu)，可根據(jù)藥效團(tuán)特征篩選虛擬庫，并以不同程度的限制條件，“濾除”與藥效團(tuán)無相似性的分子。

④基于結(jié)構(gòu)的設(shè)計在受體結(jié)構(gòu)信息已知的情況下，可根據(jù)結(jié)合部位⑤知識產(chǎn)權(quán)的預(yù)測化合物具備自主的知識產(chǎn)權(quán)和專利保護(hù)的前景，是開發(fā)決策的重要指標(biāo)，篩選虛擬庫和組合庫時要剔除已被其它專利覆蓋或有可能侵權(quán)的化合物。所以，完備的化合物檢索查新系統(tǒng)可確保化合物結(jié)構(gòu)的新穎性。

⑤知識產(chǎn)權(quán)的預(yù)測化合物具備自主的知識產(chǎn)權(quán)和專利保護(hù)的前景，是Leaddiscovery分子的多樣性天然生物活性物質(zhì)組合化學(xué)組合生物合成和組合生物催化基于臨床副作用觀察產(chǎn)生先導(dǎo)物虛擬篩選分子的互補(bǔ)性基于生物大分子結(jié)構(gòu)和作用機(jī)理的藥物分子設(shè)計反義寡核苷酸Leaddiscovery分子的多樣性7.基于生物大分子結(jié)構(gòu)和作用機(jī)理設(shè)計先導(dǎo)物合理藥物設(shè)計

Rationaldrugdesign合理藥物設(shè)計即以藥物作用靶點的三維結(jié)構(gòu)和生物化學(xué)作用機(jī)制為基礎(chǔ)進(jìn)行藥物設(shè)計的方法Structure-baseddrugdesignMechanism-baseddrugdesign7.基于生物大分子結(jié)構(gòu)和作用機(jī)理設(shè)計先導(dǎo)物合理藥物設(shè)計Structure-baseddrugdesign了解生物大分子（受體）的三維結(jié)構(gòu)，特別是與配體分子形成的復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)，是前提大分子與小分子的結(jié)合模式是基礎(chǔ)多種方法并用數(shù)據(jù)庫搜尋分子碎片連接從頭構(gòu)建Structure-baseddrugdesign了解生HIVproteaseHIVproteaseComplexofHIVproteaseanditsinhibitorComplexofHIVproteaseanditInteractionsbetweenenzymeandsubstratepeptideInteractionsbetweenenzymeanPeptidomimeticHIVproteaseinhibitorsP1P1’H-bonddonor/acceptor8.5-12.0?3.5-6.5?3.5-6.5?PeptidomimeticHIVproteaseinHIVproteaseinhibitorsHIVproteaseinhibitorsHIVproteaseinhibitorsInteractionsbetweenenzymeandinhibitorsHIVproteaseinhibitorsHIVproteaseinhibitorsIC50=0.32mol/LHIVproteaseinhibitorsIC50=0.由受體結(jié)構(gòu)特點設(shè)計活性化合物由受體結(jié)構(gòu)特點設(shè)計活性化合物作用于同一受體的藥物活性構(gòu)象分析

伸展型構(gòu)象平面伸展型構(gòu)象作用于同一受體的藥物活性構(gòu)象分析

伸展型構(gòu)象平面伸展型構(gòu)象8.反義核苷酸

Antisenseoligonucleotides能夠與DNA或信使RNA發(fā)生特異性結(jié)合，分別阻斷核酸的轉(zhuǎn)錄或翻譯功能，阻止與病理過程相關(guān)的核酸或蛋白質(zhì)的生物合成。這種可與DNA或信使RNA結(jié)合的互補(bǔ)鏈稱作反義寡核苷酸。8.反義核苷酸

Antisenseoligonucleot8.反義核苷酸

Antisenseoligonucleotides基因治療主要用于由基因組的缺陷或在轉(zhuǎn)錄或翻譯過程中的失常而發(fā)生的疾病，如癌癥、病毒性疾病及遺傳性疾病。堿基配對是反義核酸作用的基礎(chǔ)mRNA反義核酸8.反義核苷酸

AntisenseoligonucleotCommonbuilding-blocksofnucleicacidsCommonbuilding-blocksofnucl反義核苷酸作為藥物的條件制備方法簡便、經(jīng)濟(jì)具有一定的穩(wěn)定性具有較強(qiáng)的細(xì)胞通透性能在靶細(xì)胞內(nèi)保持一定的濃度能與靶細(xì)胞內(nèi)特定位點作用不與其他生物大分子反應(yīng)反義核苷酸作為藥物的條件反義寡核苷酸的分子大小是設(shè)計的重要環(huán)節(jié)12~25范圍，15~20較佳反義核苷酸的類似物局部修飾（堿基雜環(huán)、硫代、甲基磷酸酯等）骨架類似物（PNA等）反義寡核苷酸的分子大小是設(shè)計的重要環(huán)節(jié)福米韋生Fomivirsen福米韋生Fomivirsen第三節(jié)先導(dǎo)化合物的優(yōu)化

Leaddiscoveryandoptimization分子的相似性基于內(nèi)源性配體分子的藥物設(shè)計過渡態(tài)類似物肽模擬物生物電子等排置換類似物變換藥物合成的中間體基于代謝轉(zhuǎn)化第三節(jié)先導(dǎo)化合物的優(yōu)化

Leaddiscoveryan從內(nèi)源性活性物質(zhì)發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物酶反應(yīng)過程：酶抑制劑酶結(jié)構(gòu)底物、過渡態(tài)、產(chǎn)物結(jié)構(gòu)ACEI、COX-2、GABA-T、MAO抑制劑等抗代謝物：酶抑制劑，致死合成與受體作用過程：激動劑或拮抗劑受體結(jié)構(gòu)配體結(jié)構(gòu)腎上腺素能藥物、膽堿能藥物、甾體藥物等從內(nèi)源性活性物質(zhì)發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物酶反應(yīng)過程：酶抑制劑5－羥色胺受體激動劑腦內(nèi)5-HT水平降低會引起偏頭痛變換結(jié)構(gòu)以提高對5-HT1受體選擇性激動活性5-HT1激動劑舒馬普坦（Sumatriptan）用于治療偏頭痛5－羥色胺受體激動劑腦內(nèi)5-HT水平降低會引起偏頭痛變換結(jié)構(gòu)H2受體拮抗劑類抗?jié)兯庍x定靶點

組胺H2受體確立研發(fā)目標(biāo)抑制胃酸分泌藥物建立動物篩選模型麻醉兔灌胃從H2受體天然激動劑組胺入手，以其為先導(dǎo)結(jié)構(gòu)，保留咪唑環(huán)，改變側(cè)鏈，開始優(yōu)化H2受體拮抗劑類抗?jié)兯庍x定靶點肽模擬物蛋白酶抑制劑肽模擬物蛋白酶抑制劑腎素的過渡態(tài)類似物抑制劑羥基亞乙基等排體腎素的過渡態(tài)類似物抑制劑羥基亞乙基等排體生物電子等排置換

Bioisosterism1932,Erlenmeyer，藥物化學(xué)原子團(tuán)中只有邊界電子

boundaryelectrons或外圍電子outerelectrons的數(shù)目是決定電子等排體的條件用電子等排體性質(zhì)相似的原理研究藥理作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)的關(guān)系生物電子等排置換

Bioisosterism1932,Er生物電子等排Bioisosterism50′Friedman,生物電子等排外圍電子數(shù)目相同或排列相似，具有相同生物活性或拮抗生物活性的原子、基團(tuán)或部分結(jié)構(gòu)，即為生物電子等排體生物電子等排Bioisosterism50′Friedm某些官能團(tuán)的等電性、等疏水性、等立體性某些官能團(tuán)的等電性、等疏水性、等立體性Topliss決策法Topliss決策法類似物變化的一般方法剖裂物同系物引入烯鍵合環(huán)和開環(huán)大基團(tuán)的引入、去除或置換改變基團(tuán)的電性生物電子等排孿藥類似物變化的一般方法剖裂物1.剖裂物－簡化復(fù)雜結(jié)構(gòu)1.剖裂物－簡化復(fù)雜結(jié)構(gòu)2.同系物變換

HomologyprincipleA-(CH2)n-B彼此互為同系物同系物的理化性質(zhì)及生物活性的變化無統(tǒng)一規(guī)律遞變gradation

交替alternation

翻轉(zhuǎn)inversion2.同系物變換

HomologyprincipleA-abcdea.溶解度mol106/lb.對傷寒桿菌的毒性濃度倒數(shù)l/mol106c.降低水表面張力至50達(dá)因/cm2的濃度mol106/ld.25C時蒸汽壓

mm104

e.水/棉子油中的分配系數(shù)103正第一醇abcdea.溶解度mol106/lb.對傷寒桿菌的活性遞增0102030405060708090100C1C2C3C4C5C6HRDurationofAnaesthesia(min)H11CH323C2H534C3H749C4H993活性遞增0102030405060708090100C1C2PAF-acether同系物的抗凝作用020040012006008001400100059111517193ChainlengthPAF-acether同系物的抗凝作用0200400120AlternationnEnEincompletecompleteAlternationnEnEincompletecompl氨基喹啉類的抗瘧活性02040608010045768910％Effectn氨基喹啉類的抗瘧活性02040608010045768910InversionR血壓升高血壓降低H＋＋－CH3＋＋－C2H5＋＋C3H7－＋i-C3H7－＋＋C4H9－＋＋i-C4H9－＋＋I(xiàn)nversionR血壓升高血壓降低H＋＋－CH3＋＋－C23.引入烯鍵插烯原理（Vinylogyprinciple）：插烯物A-(CH=CH)n-B，A、B之間的電性可通過共軛雙鍵傳遞。可應(yīng)用于其他共軛體系：亞胺、乙炔基、苯環(huán)、芳雜環(huán)等。3.引入烯鍵插烯原理（Vinylogyprinciple）在飽和碳鏈上引入雙鍵，分子的構(gòu)型和構(gòu)象改變較大，生物活性變化也較大。插烯物與原藥物相比，通常易代謝降解、活性降低和毒性可能增大（共軛雙鍵的反應(yīng)性）。插烯物變換時，A-(CH=CH)n-B，改變了A、B間的距離。在飽和碳鏈上引入雙鍵，分子的構(gòu)型和構(gòu)象改變較大，生物活性變化引入烯鍵引入烯鍵引入烯鍵作用相似，時間縮短引入烯鍵作用相似，時間縮短4.合環(huán)和開環(huán)合環(huán)使構(gòu)象固定，影響藥效學(xué)性質(zhì)藥效不變藥效增強(qiáng)藥效降低產(chǎn)生新藥效活性構(gòu)象的研究改變藥動學(xué)性質(zhì)，可用于設(shè)計前藥4.合環(huán)和開環(huán)合環(huán)使構(gòu)象固定，影響藥效學(xué)性質(zhì)作用增強(qiáng)作用增強(qiáng)[醫(yī)學(xué)]藥物化學(xué)第四章新藥研究概論課件5.大基團(tuán)的引入、去除或置換引入大基團(tuán)往往造成生物活性很大變化,甚至造成作用翻轉(zhuǎn)在易變結(jié)構(gòu)附近引入障礙基團(tuán)，可穩(wěn)定易變部位將穩(wěn)定基團(tuán)換以易變基團(tuán)，可使作用限于局部或迅速代謝失活，減輕副作用引入極性或離子性基團(tuán)，可限制藥物分布5.大基團(tuán)的引入、去除或置換引入大基團(tuán)往往造成生物活性很大變引入大基團(tuán)往往造成生物活性很大變化引入大基團(tuán)往往造成生物活性很大變化在易變結(jié)構(gòu)附近引入障礙基團(tuán)，可穩(wěn)定易變部位在易變結(jié)構(gòu)附近引入障礙基團(tuán)，可穩(wěn)定易變部位將穩(wěn)定基團(tuán)換以易變基團(tuán)，可使作用限于局部或迅速代謝失活，減輕副作用中樞積蓄致驚厥將穩(wěn)定基團(tuán)換以易變基團(tuán)，可使作用限于局部或迅速代謝失活，減輕引入極性或離子性基團(tuán)，可限制藥物分布引入極性或離子性基團(tuán)，可限制藥物分布限制藥物分布可改變藥物的作用范圍限制藥物分布可改變藥物的作用范圍限制藥物分布可提高藥物的選擇性作用限制藥物分布可提高藥物的選擇性作用6.改變基團(tuán)的電性誘導(dǎo)效應(yīng)由于元素電負(fù)性的不同，分子內(nèi)電荷沿著單鍵移動所產(chǎn)生的靜電引力共軛效應(yīng)分子中存在的－共軛或p－共軛，由于電子的離域化而導(dǎo)致電荷的流動6.改變基團(tuán)的電性誘導(dǎo)效應(yīng)誘導(dǎo)效應(yīng)（+I/-I）負(fù)誘導(dǎo)效應(yīng)的吸電子性強(qiáng)弱順序

-NH3+,-NR3+,-NO2,-CN,-COOH,-COOR,-CHO,-COR,-F,-Cl,-Br,-OH,-OR,-SH,-SR,-CH=CH2,-CR=CR2,-CCH正誘導(dǎo)效應(yīng)的推電子性強(qiáng)弱順序-CH3,-CH2R,-CHR2,-CR3,-COO-誘導(dǎo)效應(yīng)（+I/-I）負(fù)誘導(dǎo)效應(yīng)的吸電子性強(qiáng)弱順序共軛效應(yīng)（+R/-R）同時具有-R和-I的基團(tuán)

-NO2,-CN,-CHO,-COR,-COOH,-COOR,-CONH2,-CF3同時具有+R和+I的基團(tuán)

-O-,-S-,-CH3,-CR3同時具有+R和-I的基團(tuán)

-F,-Cl,-Br,-I,-OH,-OR,-OCOR,-SH,-SR,-NH2,-NR2,-NHCOR共軛效應(yīng)（+R/-R）同時具有-R和-I的基團(tuán)7.孿藥Twindrugs拼合原理Associationprinciple藥理作用的類型拼合結(jié)構(gòu)的專屬性有效劑量拼合的方式孿藥兩個相同的或不同的先導(dǎo)物或藥物經(jīng)共價鍵連接，綴合成新的分子，稱作孿藥。7.孿藥Twindrugs拼合原理Associati雙分子孿藥雙分子孿藥協(xié)同孿藥協(xié)同孿藥雙效作用孿藥抗?jié)儯委熑殳忞p效作用孿藥抗?jié)儯委熑殳復(fù)ㄟ^間隔基相連通過間隔基相連藥物合成的中間體作為先導(dǎo)物抗結(jié)核藥物合成的中間體作為先導(dǎo)物抗結(jié)核基于代謝轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化先導(dǎo)物代謝活化活性代謝物作為先導(dǎo)物前藥設(shè)計代謝失活軟藥設(shè)計基于代謝轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化先導(dǎo)物代謝活化基于生物轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物磺胺的發(fā)現(xiàn)基于生物轉(zhuǎn)化