第0章預(yù)備知識(shí)PARTⅥ細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)第0章預(yù)備知識(shí)PARTⅥ1細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)

現(xiàn)代科學(xué)認(rèn)為，世界是由物質(zhì)、能量、信息三大要素構(gòu)成。生物細(xì)胞具有極其復(fù)雜的生命活動(dòng)，是一個(gè)開放系統(tǒng)，必須與外界進(jìn)行物質(zhì)、能量和信息的交換。信息交流一般要通過其物質(zhì)體現(xiàn)形式——信號(hào)體現(xiàn)出來，甚至轉(zhuǎn)化或編碼為某種符號(hào)加以傳輸。細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)現(xiàn)代科學(xué)認(rèn)為，世界是由物質(zhì)、能量2一、概述細(xì)胞信號(hào)的主要種類1.生物大分子的結(jié)構(gòu)信息蛋白質(zhì)、核酸、多糖的序列和三維結(jié)構(gòu)中包含的信息2.物理信號(hào)主要是電信號(hào)3.化學(xué)信號(hào)生物體內(nèi)最主要的信號(hào)。廣義狹義一、概述細(xì)胞信號(hào)的主要種類廣義狹義3（一）細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的一般過程1、啟動(dòng)配體與受體結(jié)合，啟動(dòng)膜內(nèi)側(cè)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，將信號(hào)傳給第二信使分子。2、放大和整合多種信使分子通過不同通路激活一系列蛋白激酶傳導(dǎo)信息，實(shí)現(xiàn)信號(hào)的放大與整合。3、效應(yīng)信號(hào)分子或轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)入細(xì)胞核，與基因相互作用，調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)合成或細(xì)胞分泌、運(yùn)動(dòng)、形態(tài)變化和凋亡。4、終止通過負(fù)反饋途徑，活化抑制因子或滅活因子，終止信號(hào)的啟動(dòng)作用。第二信使蛋白激酶酶蛋白DNAmRNA轉(zhuǎn)錄因子細(xì)胞生理功能的調(diào)節(jié)（一）細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的一般過程第二信使蛋白激酶酶蛋白DNA轉(zhuǎn)錄4激酶(kinase)：使底物蛋白質(zhì)氨基酸殘基（Ser,Thr,Tyr）磷酸化，從而使其活化磷酸酶(phosphatase)：底物去磷酸化蛋白酶：使蛋白質(zhì)肽鍵斷裂，蛋白質(zhì)水解為短肽或氨基酸酯酶：使底物酯鍵斷裂激酶(kinase)：使底物蛋白質(zhì)氨基酸殘基（Ser,Th5（二）細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)方式①內(nèi)分泌信號(hào)由內(nèi)分泌細(xì)胞分泌化學(xué)信號(hào)分子到血液中，通過血液循環(huán)運(yùn)送到體內(nèi)各個(gè)部位，作用于靶細(xì)胞。②旁分泌信號(hào)信號(hào)細(xì)胞分泌局部化學(xué)介質(zhì)到細(xì)胞外液中，作用于環(huán)境中鄰近的靶細(xì)胞。旁分泌的信號(hào)分子擴(kuò)散不太遠(yuǎn)，只能影響周圍近鄰細(xì)胞，很快被近鄰細(xì)胞所獲取和破壞。③自分泌信號(hào)細(xì)胞對(duì)其自身分泌的物質(zhì)起反應(yīng)。④細(xì)胞間接觸性依賴通訊無化學(xué)信號(hào)分子的釋放，而是通過與質(zhì)膜結(jié)合的信號(hào)分子與其相接觸的靶細(xì)胞質(zhì)膜上的受體分子結(jié)合，⑤通過化學(xué)突觸傳遞神經(jīng)信號(hào)（二）細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)方式①內(nèi)分泌信號(hào)由內(nèi)分泌細(xì)胞分泌化6（三）信號(hào)類型細(xì)胞間的化學(xué)信號(hào)根據(jù)其溶解性一般可分為親脂性和親水性兩類：1.親脂性信號(hào)分子（第一信使）親脂性小分子的主要代表是甾類激素和甲狀腺素，它們相對(duì)不溶于水，在血液轉(zhuǎn)運(yùn)中與特殊的載體蛋白結(jié)合。這類分子從血液中載體蛋白釋放出來，很容易穿過靶細(xì)胞的質(zhì)膜進(jìn)入細(xì)胞，與細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核中的受體結(jié)合形成激素（配體）-受體復(fù)合物，調(diào)節(jié)基因表達(dá)，并影響特殊組織的的生長與分化。

（三）信號(hào)類型72.親水性化學(xué)信號(hào)分子與第二信使

包括神經(jīng)遞質(zhì)、蛋白激素、生長因子等。他們作為第一信使，只能通過與靶細(xì)胞表面受體結(jié)合，再經(jīng)信號(hào)轉(zhuǎn)換機(jī)制，在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使（或激活蛋白激酶或蛋白磷酸酶活性），最后產(chǎn)生一定的生理效應(yīng)，第二信使的降解使其信號(hào)作用終止。因此，第一信使與受體作用后，在胞內(nèi)最早產(chǎn)生的信號(hào)分子稱為第二信使。第二信使有：環(huán)化腺苷酸（cAMP）、環(huán)化鳥苷酸（cGMP）、三磷酸肌醇（IP3）、二?；视停―G）等。例如，腎上腺素不能直接使胞內(nèi)的糖原分解，而是首先作用于細(xì)胞表面受體，通過產(chǎn)生cAMP后，再經(jīng)過一定的反應(yīng)分解糖原。2.親水性化學(xué)信號(hào)分子與第二信使83.氣體性信號(hào)分子

NO是迄今在體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的唯一的氣體性信號(hào)分子，具脂溶性，可快速擴(kuò)散透過細(xì)胞膜，達(dá)到靶細(xì)胞發(fā)揮作用。血管內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞是NO的生成細(xì)胞，NO的生成需要一氧化氮合酶（NOS），合成后能快速進(jìn)入細(xì)胞直接激活效應(yīng)酶，參與體內(nèi)眾多的生理、病理過程。NOS的活性依賴于胞內(nèi)Ca2+濃度，因此任何使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加的因素都可能增強(qiáng)NOS的活性，并通過NO調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)代謝。3.氣體性信號(hào)分子9NO以氣體形式從血管內(nèi)皮細(xì)胞擴(kuò)散到其周圍細(xì)胞，并穿過質(zhì)膜作用于靶細(xì)胞。NO以氣體形式從血管內(nèi)皮細(xì)胞擴(kuò)散到其周圍細(xì)胞，并穿過質(zhì)膜作用10（四）信號(hào)分子具有的特異性(1)每種信號(hào)分子都有特定的靶細(xì)胞，這種特異性是由信號(hào)分子與靶細(xì)胞中的受體共同決定的，例如垂體促甲狀腺激素只能作用于甲狀腺細(xì)胞。(2)信號(hào)分子本身既不具有酶的活性也不能直接激活基因表達(dá)，它通過激活靶細(xì)胞中的受體來發(fā)揮作用。(3)許多信號(hào)分子是以非常低的濃度，并以非常高的親和力與其互補(bǔ)的受體相結(jié)合。在發(fā)育成熟的動(dòng)物中，大多數(shù)的細(xì)胞特化，以便完成一種主要的功能。它們通過胞內(nèi)或細(xì)胞質(zhì)膜分布的特定受體，保證細(xì)胞僅對(duì)那些啟動(dòng)或調(diào)節(jié)細(xì)胞特有功能的信號(hào)分子做出反應(yīng)。（四）信號(hào)分子具有的特異性11受體與配體（receptorandligand）概念受體識(shí)別自己特異的信號(hào)物質(zhì)——配體將信號(hào)轉(zhuǎn)變?yōu)榘麅?nèi)的反應(yīng)——信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（signaltransduction）配體一些信號(hào)物質(zhì)，除了與受體結(jié)合外，本身無其他功能。本身不參加代謝產(chǎn)生有用產(chǎn)物，不直接誘導(dǎo)任何細(xì)胞活性，更無酶的活性。受體與配體（receptorandligand）概念受體12二、細(xì)胞中信號(hào)分子的受體受體是細(xì)胞或亞細(xì)胞組分中的一種天然分子，可以識(shí)別并特異性地與有生物活性的化學(xué)信號(hào)物質(zhì)（配體）結(jié)合。通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用將包外信號(hào)轉(zhuǎn)換為胞內(nèi)化學(xué)或物理的信號(hào)，從而激活或啟動(dòng)一系列生物化學(xué)反應(yīng)，最后導(dǎo)致該信號(hào)物質(zhì)特定的生物學(xué)效應(yīng)。（一）受體類型受體可分為細(xì)胞內(nèi)受體和細(xì)胞表面受體，二者通過不同的機(jī)制介導(dǎo)不同的信號(hào)傳遞通路。二、細(xì)胞中信號(hào)分子的受體13（二）受體的功能受體具有兩個(gè)功能：一是識(shí)別自己特異的信號(hào)物質(zhì)——配體（表現(xiàn)在于兩者的結(jié)合）。

二是將識(shí)別和接受的信號(hào)準(zhǔn)確無誤地放大，并傳遞到細(xì)胞內(nèi)部，啟動(dòng)一系列胞內(nèi)生化反應(yīng)，最后導(dǎo)致特定的細(xì)胞反應(yīng)。

因此要使胞間信號(hào)轉(zhuǎn)換為胞內(nèi)信號(hào)，受體的兩個(gè)功能缺一不可。（二）受體的功能14細(xì)胞信號(hào)分子或者與細(xì)胞表面受體結(jié)合或者與細(xì)胞內(nèi)受體結(jié)合細(xì)胞表面受體

親水性信號(hào)分子小的親脂性信號(hào)分子

載體蛋白

胞內(nèi)受體細(xì)胞內(nèi)受體細(xì)胞表面受體可穿過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞，與細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核中受體結(jié)合形成激素-受體復(fù)合物調(diào)節(jié)基因表達(dá)。作為第一信使，只能通過與靶細(xì)胞表面受體結(jié)合，再經(jīng)信號(hào)轉(zhuǎn)換機(jī)制，在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使，產(chǎn)生一定的生理效應(yīng)。細(xì)胞信號(hào)分子或者與細(xì)胞表面受體結(jié)合或者與細(xì)胞內(nèi)受體結(jié)合細(xì)胞表15BIO-6生物物理預(yù)備知識(shí)課件16三、信號(hào)傳遞（一）信號(hào)傳遞類型1.通過細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號(hào)傳遞與胞內(nèi)受體結(jié)合的信號(hào)分子首先要穿過細(xì)胞膜進(jìn)入胞內(nèi)，所以他們通常是小的疏水分子，主要種類有甾類激素、甲狀腺激素、維甲酸、維生素D，它們?cè)诨瘜W(xué)結(jié)構(gòu)上和功能上都有很大差別，然而它們都以相似的機(jī)制發(fā)揮作用，即直接穿過靶細(xì)胞膜并結(jié)合到胞內(nèi)受體蛋白上，形成配體—受體復(fù)合物，將受體激活，然后直接調(diào)控特定基因的轉(zhuǎn)錄。

三、信號(hào)傳遞17

初級(jí)反應(yīng)激素

激素受體活化受體激活初級(jí)反應(yīng)基因

誘導(dǎo)合成幾種蛋白質(zhì)

次級(jí)反應(yīng)次級(jí)反應(yīng)蛋白質(zhì)

初級(jí)合成蛋白質(zhì)關(guān)閉初級(jí)反應(yīng)基因

次級(jí)反應(yīng)蛋白質(zhì)啟動(dòng)次級(jí)反應(yīng)基因

果蠅細(xì)胞中蛻皮激素誘導(dǎo)基因活化的初級(jí)反應(yīng)與次級(jí)反應(yīng)模型

初級(jí)反應(yīng)激素激素受體活化受體激活初級(jí)反應(yīng)182.通過細(xì)胞表面受體介導(dǎo)的信號(hào)跨膜傳遞親水性化學(xué)信號(hào)分子，包括神經(jīng)遞質(zhì)、激素蛋白、生長因子一般不能直接進(jìn)入細(xì)胞，而是通過與靶細(xì)胞表面特定受體蛋白結(jié)合，對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生影響。這些細(xì)胞表面受體蛋白，作為信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)因子，能以高親和力與信號(hào)配體結(jié)合，并將這種胞外作用轉(zhuǎn)化成一種或多種胞內(nèi)信號(hào)。根據(jù)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制和受體蛋白的性質(zhì)，通過細(xì)胞表面受體介導(dǎo)的信號(hào)跨膜傳遞主要分三種類型：

2.通過細(xì)胞表面受體介導(dǎo)的信號(hào)跨膜傳遞19離子通道偶聯(lián)受體G-蛋白偶聯(lián)受體與酶偶聯(lián)受體三種類型的細(xì)胞表面受體是由多亞基組成的受體-離子通道復(fù)合體，本身既有信號(hào)結(jié)合位點(diǎn)，又是離子通道，其跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)無需中間步驟。

是指配體-受體復(fù)合物與靶蛋白（酶或離子通道）的作用要通過G蛋白的偶聯(lián)，在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使，從而將胞外信號(hào)跨膜傳遞到胞內(nèi)影響細(xì)胞的行為。通常與酶連接的細(xì)胞表面受體又稱催化性受體，都為跨膜蛋白。當(dāng)胞外配體與受體結(jié)合即激活受體胞內(nèi)段的酶活性。離子通道偶聯(lián)受體G-蛋白偶聯(lián)受體與酶偶聯(lián)受體三種類型的細(xì)胞表20

⑴離子通道偶聯(lián)的受體是由多亞基組成的受體-離子通道復(fù)合體，本身既有信號(hào)結(jié)合位點(diǎn)，又是離子通道，其跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)無需中間步驟。主要存在于神經(jīng)細(xì)胞或其他可興奮細(xì)胞間的突觸信號(hào)傳遞。當(dāng)少量神經(jīng)遞質(zhì)與受體結(jié)合時(shí)，改變通道蛋白的構(gòu)象，瞬間導(dǎo)致離子通道的開啟或關(guān)閉，改變質(zhì)膜的離子通透性，最終使突觸后細(xì)胞興奮性發(fā)生變化。分別有乙酰膽堿門Na+和Ca2+通道，以及γ-氨基丁酸門Cl-通道。⑴離子通道偶聯(lián)的受體21BIO-6生物物理預(yù)備知識(shí)課件22⑵G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)

1971年，Rodbell發(fā)現(xiàn)胰高血糖素激活大鼠cAMP需要GTP存在，提出受體與效應(yīng)器之間應(yīng)存在一個(gè)轉(zhuǎn)換器。1977年，Ross和Gilman證實(shí)此轉(zhuǎn)換器為G蛋白。1980年，Gilman和他的同事純化了Gs蛋白。此后十多年，G蛋白及其偶聯(lián)受體以及其介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路迅速發(fā)展。Rodbell和Gilman獲得1994年諾貝爾醫(yī)學(xué)和生理學(xué)獎(jiǎng)。⑵G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)19723TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1994“fortheirdiscoveriesofG-proteinsandtheroleoftheseproteinsinsignaltransductionincells”TheNobelPrizeinPhysiology24G蛋白偶聯(lián)的受體是指配體-受體復(fù)合物與靶蛋白（酶或離子通道）的作用要通過G蛋白的偶聯(lián)，在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使，從而將胞外信號(hào)跨膜傳遞到胞內(nèi)影響細(xì)胞的行為。G蛋白是異三聚體GTP結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白的簡稱，由α、β、γ三個(gè)亞基組成。其中α亞基具有GTPase活性。G蛋白是一個(gè)有很多成員的蛋白家族，各種G蛋白差異主要在α亞基上。至2001年，已確定23種Gα，5種Gβ和10種Gγ，可以有上千種組合。G蛋白偶聯(lián)的受體是指配體-受體復(fù)合物與靶蛋白（25

G蛋白偶聯(lián)的受體是細(xì)胞表面有單條多肽鏈7次跨膜形成的受體，N端在胞外，C端在胞內(nèi)，受體的氨基酸序列含有7個(gè)疏水殘基肽段，形成7次跨膜α螺旋。G蛋白偶聯(lián)的受體是細(xì)胞表面有單條多26BIO-6生物物理預(yù)備知識(shí)課件27G蛋白介導(dǎo)的跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)模型G蛋白介導(dǎo)的跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)模型28G蛋白偶聯(lián)的受體，根據(jù)產(chǎn)生的第二信使的不同，又可分為環(huán)化腺苷酸(cAMP)信號(hào)通路和磷脂酰肌醇信號(hào)通路。G蛋白偶聯(lián)的受體，根據(jù)產(chǎn)生的第二信使的不同，29①環(huán)化腺苷酸(cAMP)信號(hào)通路這一信號(hào)通路的首要效應(yīng)酶是腺苷酸環(huán)化酶，通過腺苷酸環(huán)化酶調(diào)節(jié)胞內(nèi)cAMP的水平，進(jìn)而激活靶酶（蛋白激酶A)并開啟基因表達(dá)。該信號(hào)途徑涉及的反應(yīng)鏈可表示為：激素→G蛋白偶聯(lián)受體→G蛋白→腺苷酸環(huán)化酶→cAMP→cAMP依賴的蛋白激酶A→基因調(diào)控蛋白→基因轉(zhuǎn)錄。

①環(huán)化腺苷酸(cAMP)信號(hào)通路30

Gs調(diào)節(jié)作用圖解

腺苷酸環(huán)化酶受體蛋白激素

31BIO-6生物物理預(yù)備知識(shí)課件32②磷脂酰肌醇信號(hào)通路通過G蛋白偶聯(lián)的受體介導(dǎo)的另一條信號(hào)通路。

這一通路的首要效應(yīng)酶是磷脂酶C(PLC)，通過激活質(zhì)膜上的PLC，使二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)水解成三磷酸肌醇(IP3)和二?；视?DG)兩個(gè)第二信使。使胞外信號(hào)轉(zhuǎn)換為胞內(nèi)信號(hào)。IP3動(dòng)員細(xì)胞內(nèi)源鈣到細(xì)胞溶質(zhì)，使胞內(nèi)Ca2+濃度升高；DG激活蛋白激酶C(PKC)，活化的PKC進(jìn)一步使底物蛋白磷酸化，并可活化Na+/H+交換引起細(xì)胞內(nèi)pH升高。該信號(hào)通路的最大特點(diǎn)是胞外信號(hào)被膜受體接受后，同時(shí)產(chǎn)生兩個(gè)胞內(nèi)信使，分別啟動(dòng)兩個(gè)信號(hào)傳遞途徑即IP3-Ca2+和DG-PKC途徑，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞對(duì)外界信號(hào)的應(yīng)答。該信號(hào)系統(tǒng)也稱為雙信使系統(tǒng)。②磷脂酰肌醇信號(hào)通路33

IP3是一種水溶性分子，其主要作用是將儲(chǔ)存在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的Ca2+轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)中，使胞質(zhì)中游離Ca2+濃度提高。信號(hào)的終止是通過去磷酸化形成自由的肌醇。二?；视?DG)作為第二信使可活化與質(zhì)膜結(jié)合的蛋白激酶C(PKC)。PKC是鈣和磷脂酰絲氨酸依賴性酶，具有廣泛的作用底物，參與眾多生理過程，既涉及許多細(xì)胞“短期生理效應(yīng)”如細(xì)胞分泌、肌肉收縮等，又涉及細(xì)胞增殖、分化等“長期生理效應(yīng)”。DG可被DG激酶磷酸化為磷脂酸或被DG酯酶水解成酯酰甘油兩種途徑而終止其信使作用。IP3是一種水溶性分子，其主要作用是將儲(chǔ)存34激素與受體結(jié)合活化G蛋白，G蛋白活化磷脂酶C，磷脂酶C使4，5-二磷酸磷脂酰肌醇斷裂成1，4，5三磷酸肌醇和二酰基甘油，IP3通過細(xì)胞溶質(zhì)擴(kuò)散,結(jié)合并打開內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上Ca2+通道，引起Ca2+從鈣庫中釋放到細(xì)胞溶質(zhì)中，通過鈣調(diào)節(jié)蛋白引起細(xì)胞反應(yīng)；DG與Ca2+活化PKC，PKC磷酸化蛋白引起細(xì)胞反應(yīng)。胞外信號(hào)分子激活的磷脂酶C激活的蛋白激酶C

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)二?；视停―G)磷脂酰肌醇信號(hào)通路圖解4，5-二磷酸磷脂酰肌醇激素與受體結(jié)合活化G蛋白，G蛋白活化磷脂酶C，磷脂酶C使4，35

⑶與酶連接的受體通常與酶連接的細(xì)胞表面受體又稱催化性受體，都為跨膜蛋白。當(dāng)胞外配體與受體結(jié)合即激活受體胞內(nèi)段的酶活性。此受體至少包括：酪氨酸激酶受體、絲氨酸/蘇氨酸激酶受體、酪氨酸磷酸酯酶受體、鳥苷酸環(huán)化酶受體和酪氨酸蛋白激酶聯(lián)系的受體5類。

⑶與酶連接的受體36其中，酪氨酸激酶(RTKs)受體是細(xì)胞表面一大類重要受體家族，受體酪氨酸激酶的多肽鏈只跨膜一次，胞外區(qū)是結(jié)合配體結(jié)構(gòu)域，胞內(nèi)區(qū)肽段是受體酪氨酸蛋白激酶催化部位，配體（如表面生長因子,EGF）的結(jié)合使單個(gè)受體的胞外部分構(gòu)象發(fā)生變化而聚合成二聚體，導(dǎo)致受體胞內(nèi)區(qū)域互相靠近，并互相磷酸化受體胞內(nèi)區(qū)域的酪氨酸殘基。這條信號(hào)通路的特點(diǎn)是不需要信號(hào)偶聯(lián)蛋白，而是通過受體本身的酪氨酸蛋白激酶的激活來完成信號(hào)跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)，并具有自磷酸化位點(diǎn)。現(xiàn)在認(rèn)為二聚化是一次跨膜的酶連受體被激活的普遍機(jī)制。其中，酪氨酸激酶(RTKs)受體是細(xì)胞表面一大37自磷酸化的結(jié)果是激活了受體的酪氨酸蛋白激酶活性，磷酸化的酪氨酸殘基可被胞內(nèi)信號(hào)蛋白所識(shí)別并與之結(jié)合，由此啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。其主要功能包括：調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖與分化，促進(jìn)細(xì)胞存活，以及細(xì)胞代謝過程中的調(diào)節(jié)與校正作用。

自磷酸化的結(jié)果是激活了受體的酪氨酸蛋白激酶活38BIO-6生物物理預(yù)備知識(shí)課件39BIO-6生物物理預(yù)備知識(shí)課件40BIO-6生物物理預(yù)備知識(shí)課件41１、簡述主動(dòng)運(yùn)輸和被動(dòng)運(yùn)輸各自的特點(diǎn)和類型。2、離子通道具有哪兩個(gè)顯著特征？簡述在神經(jīng)肌肉連接系統(tǒng)中，刺激肌肉的過程。3、說明Na+-K+泵的工作原理及其生物學(xué)意義。4、簡要說明G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)通路有何特點(diǎn),并簡述其基本過程。１、簡述主動(dòng)運(yùn)輸和被動(dòng)運(yùn)輸各自的特點(diǎn)和類型。42第0章預(yù)備知識(shí)PARTⅥ細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)第0章預(yù)備知識(shí)PARTⅥ43細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)

現(xiàn)代科學(xué)認(rèn)為，世界是由物質(zhì)、能量、信息三大要素構(gòu)成。生物細(xì)胞具有極其復(fù)雜的生命活動(dòng)，是一個(gè)開放系統(tǒng)，必須與外界進(jìn)行物質(zhì)、能量和信息的交換。信息交流一般要通過其物質(zhì)體現(xiàn)形式——信號(hào)體現(xiàn)出來，甚至轉(zhuǎn)化或編碼為某種符號(hào)加以傳輸。細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)現(xiàn)代科學(xué)認(rèn)為，世界是由物質(zhì)、能量44一、概述細(xì)胞信號(hào)的主要種類1.生物大分子的結(jié)構(gòu)信息蛋白質(zhì)、核酸、多糖的序列和三維結(jié)構(gòu)中包含的信息2.物理信號(hào)主要是電信號(hào)3.化學(xué)信號(hào)生物體內(nèi)最主要的信號(hào)。廣義狹義一、概述細(xì)胞信號(hào)的主要種類廣義狹義45（一）細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的一般過程1、啟動(dòng)配體與受體結(jié)合，啟動(dòng)膜內(nèi)側(cè)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，將信號(hào)傳給第二信使分子。2、放大和整合多種信使分子通過不同通路激活一系列蛋白激酶傳導(dǎo)信息，實(shí)現(xiàn)信號(hào)的放大與整合。3、效應(yīng)信號(hào)分子或轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)入細(xì)胞核，與基因相互作用，調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)合成或細(xì)胞分泌、運(yùn)動(dòng)、形態(tài)變化和凋亡。4、終止通過負(fù)反饋途徑，活化抑制因子或滅活因子，終止信號(hào)的啟動(dòng)作用。第二信使蛋白激酶酶蛋白DNAmRNA轉(zhuǎn)錄因子細(xì)胞生理功能的調(diào)節(jié)（一）細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的一般過程第二信使蛋白激酶酶蛋白DNA轉(zhuǎn)錄46激酶(kinase)：使底物蛋白質(zhì)氨基酸殘基（Ser,Thr,Tyr）磷酸化，從而使其活化磷酸酶(phosphatase)：底物去磷酸化蛋白酶：使蛋白質(zhì)肽鍵斷裂，蛋白質(zhì)水解為短肽或氨基酸酯酶：使底物酯鍵斷裂激酶(kinase)：使底物蛋白質(zhì)氨基酸殘基（Ser,Th47（二）細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)方式①內(nèi)分泌信號(hào)由內(nèi)分泌細(xì)胞分泌化學(xué)信號(hào)分子到血液中，通過血液循環(huán)運(yùn)送到體內(nèi)各個(gè)部位，作用于靶細(xì)胞。②旁分泌信號(hào)信號(hào)細(xì)胞分泌局部化學(xué)介質(zhì)到細(xì)胞外液中，作用于環(huán)境中鄰近的靶細(xì)胞。旁分泌的信號(hào)分子擴(kuò)散不太遠(yuǎn)，只能影響周圍近鄰細(xì)胞，很快被近鄰細(xì)胞所獲取和破壞。③自分泌信號(hào)細(xì)胞對(duì)其自身分泌的物質(zhì)起反應(yīng)。④細(xì)胞間接觸性依賴通訊無化學(xué)信號(hào)分子的釋放，而是通過與質(zhì)膜結(jié)合的信號(hào)分子與其相接觸的靶細(xì)胞質(zhì)膜上的受體分子結(jié)合，⑤通過化學(xué)突觸傳遞神經(jīng)信號(hào)（二）細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)方式①內(nèi)分泌信號(hào)由內(nèi)分泌細(xì)胞分泌化48（三）信號(hào)類型細(xì)胞間的化學(xué)信號(hào)根據(jù)其溶解性一般可分為親脂性和親水性兩類：1.親脂性信號(hào)分子（第一信使）親脂性小分子的主要代表是甾類激素和甲狀腺素，它們相對(duì)不溶于水，在血液轉(zhuǎn)運(yùn)中與特殊的載體蛋白結(jié)合。這類分子從血液中載體蛋白釋放出來，很容易穿過靶細(xì)胞的質(zhì)膜進(jìn)入細(xì)胞，與細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核中的受體結(jié)合形成激素（配體）-受體復(fù)合物，調(diào)節(jié)基因表達(dá)，并影響特殊組織的的生長與分化。

（三）信號(hào)類型492.親水性化學(xué)信號(hào)分子與第二信使

包括神經(jīng)遞質(zhì)、蛋白激素、生長因子等。他們作為第一信使，只能通過與靶細(xì)胞表面受體結(jié)合，再經(jīng)信號(hào)轉(zhuǎn)換機(jī)制，在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使（或激活蛋白激酶或蛋白磷酸酶活性），最后產(chǎn)生一定的生理效應(yīng)，第二信使的降解使其信號(hào)作用終止。因此，第一信使與受體作用后，在胞內(nèi)最早產(chǎn)生的信號(hào)分子稱為第二信使。第二信使有：環(huán)化腺苷酸（cAMP）、環(huán)化鳥苷酸（cGMP）、三磷酸肌醇（IP3）、二?；视停―G）等。例如，腎上腺素不能直接使胞內(nèi)的糖原分解，而是首先作用于細(xì)胞表面受體，通過產(chǎn)生cAMP后，再經(jīng)過一定的反應(yīng)分解糖原。2.親水性化學(xué)信號(hào)分子與第二信使503.氣體性信號(hào)分子

NO是迄今在體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的唯一的氣體性信號(hào)分子，具脂溶性，可快速擴(kuò)散透過細(xì)胞膜，達(dá)到靶細(xì)胞發(fā)揮作用。血管內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞是NO的生成細(xì)胞，NO的生成需要一氧化氮合酶（NOS），合成后能快速進(jìn)入細(xì)胞直接激活效應(yīng)酶，參與體內(nèi)眾多的生理、病理過程。NOS的活性依賴于胞內(nèi)Ca2+濃度，因此任何使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加的因素都可能增強(qiáng)NOS的活性，并通過NO調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)代謝。3.氣體性信號(hào)分子51NO以氣體形式從血管內(nèi)皮細(xì)胞擴(kuò)散到其周圍細(xì)胞，并穿過質(zhì)膜作用于靶細(xì)胞。NO以氣體形式從血管內(nèi)皮細(xì)胞擴(kuò)散到其周圍細(xì)胞，并穿過質(zhì)膜作用52（四）信號(hào)分子具有的特異性(1)每種信號(hào)分子都有特定的靶細(xì)胞，這種特異性是由信號(hào)分子與靶細(xì)胞中的受體共同決定的，例如垂體促甲狀腺激素只能作用于甲狀腺細(xì)胞。(2)信號(hào)分子本身既不具有酶的活性也不能直接激活基因表達(dá)，它通過激活靶細(xì)胞中的受體來發(fā)揮作用。(3)許多信號(hào)分子是以非常低的濃度，并以非常高的親和力與其互補(bǔ)的受體相結(jié)合。在發(fā)育成熟的動(dòng)物中，大多數(shù)的細(xì)胞特化，以便完成一種主要的功能。它們通過胞內(nèi)或細(xì)胞質(zhì)膜分布的特定受體，保證細(xì)胞僅對(duì)那些啟動(dòng)或調(diào)節(jié)細(xì)胞特有功能的信號(hào)分子做出反應(yīng)。（四）信號(hào)分子具有的特異性53受體與配體（receptorandligand）概念受體識(shí)別自己特異的信號(hào)物質(zhì)——配體將信號(hào)轉(zhuǎn)變?yōu)榘麅?nèi)的反應(yīng)——信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（signaltransduction）配體一些信號(hào)物質(zhì)，除了與受體結(jié)合外，本身無其他功能。本身不參加代謝產(chǎn)生有用產(chǎn)物，不直接誘導(dǎo)任何細(xì)胞活性，更無酶的活性。受體與配體（receptorandligand）概念受體54二、細(xì)胞中信號(hào)分子的受體受體是細(xì)胞或亞細(xì)胞組分中的一種天然分子，可以識(shí)別并特異性地與有生物活性的化學(xué)信號(hào)物質(zhì)（配體）結(jié)合。通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用將包外信號(hào)轉(zhuǎn)換為胞內(nèi)化學(xué)或物理的信號(hào)，從而激活或啟動(dòng)一系列生物化學(xué)反應(yīng)，最后導(dǎo)致該信號(hào)物質(zhì)特定的生物學(xué)效應(yīng)。（一）受體類型受體可分為細(xì)胞內(nèi)受體和細(xì)胞表面受體，二者通過不同的機(jī)制介導(dǎo)不同的信號(hào)傳遞通路。二、細(xì)胞中信號(hào)分子的受體55（二）受體的功能受體具有兩個(gè)功能：一是識(shí)別自己特異的信號(hào)物質(zhì)——配體（表現(xiàn)在于兩者的結(jié)合）。

二是將識(shí)別和接受的信號(hào)準(zhǔn)確無誤地放大，并傳遞到細(xì)胞內(nèi)部，啟動(dòng)一系列胞內(nèi)生化反應(yīng)，最后導(dǎo)致特定的細(xì)胞反應(yīng)。

因此要使胞間信號(hào)轉(zhuǎn)換為胞內(nèi)信號(hào)，受體的兩個(gè)功能缺一不可。（二）受體的功能56細(xì)胞信號(hào)分子或者與細(xì)胞表面受體結(jié)合或者與細(xì)胞內(nèi)受體結(jié)合細(xì)胞表面受體

親水性信號(hào)分子小的親脂性信號(hào)分子

載體蛋白

胞內(nèi)受體細(xì)胞內(nèi)受體細(xì)胞表面受體可穿過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞，與細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核中受體結(jié)合形成激素-受體復(fù)合物調(diào)節(jié)基因表達(dá)。作為第一信使，只能通過與靶細(xì)胞表面受體結(jié)合，再經(jīng)信號(hào)轉(zhuǎn)換機(jī)制，在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使，產(chǎn)生一定的生理效應(yīng)。細(xì)胞信號(hào)分子或者與細(xì)胞表面受體結(jié)合或者與細(xì)胞內(nèi)受體結(jié)合細(xì)胞表57BIO-6生物物理預(yù)備知識(shí)課件58三、信號(hào)傳遞（一）信號(hào)傳遞類型1.通過細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號(hào)傳遞與胞內(nèi)受體結(jié)合的信號(hào)分子首先要穿過細(xì)胞膜進(jìn)入胞內(nèi)，所以他們通常是小的疏水分子，主要種類有甾類激素、甲狀腺激素、維甲酸、維生素D，它們?cè)诨瘜W(xué)結(jié)構(gòu)上和功能上都有很大差別，然而它們都以相似的機(jī)制發(fā)揮作用，即直接穿過靶細(xì)胞膜并結(jié)合到胞內(nèi)受體蛋白上，形成配體—受體復(fù)合物，將受體激活，然后直接調(diào)控特定基因的轉(zhuǎn)錄。

三、信號(hào)傳遞59

初級(jí)反應(yīng)激素

激素受體活化受體激活初級(jí)反應(yīng)基因

誘導(dǎo)合成幾種蛋白質(zhì)

次級(jí)反應(yīng)次級(jí)反應(yīng)蛋白質(zhì)

初級(jí)合成蛋白質(zhì)關(guān)閉初級(jí)反應(yīng)基因

次級(jí)反應(yīng)蛋白質(zhì)啟動(dòng)次級(jí)反應(yīng)基因

果蠅細(xì)胞中蛻皮激素誘導(dǎo)基因活化的初級(jí)反應(yīng)與次級(jí)反應(yīng)模型

初級(jí)反應(yīng)激素激素受體活化受體激活初級(jí)反應(yīng)602.通過細(xì)胞表面受體介導(dǎo)的信號(hào)跨膜傳遞親水性化學(xué)信號(hào)分子，包括神經(jīng)遞質(zhì)、激素蛋白、生長因子一般不能直接進(jìn)入細(xì)胞，而是通過與靶細(xì)胞表面特定受體蛋白結(jié)合，對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生影響。這些細(xì)胞表面受體蛋白，作為信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)因子，能以高親和力與信號(hào)配體結(jié)合，并將這種胞外作用轉(zhuǎn)化成一種或多種胞內(nèi)信號(hào)。根據(jù)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制和受體蛋白的性質(zhì)，通過細(xì)胞表面受體介導(dǎo)的信號(hào)跨膜傳遞主要分三種類型：

2.通過細(xì)胞表面受體介導(dǎo)的信號(hào)跨膜傳遞61離子通道偶聯(lián)受體G-蛋白偶聯(lián)受體與酶偶聯(lián)受體三種類型的細(xì)胞表面受體是由多亞基組成的受體-離子通道復(fù)合體，本身既有信號(hào)結(jié)合位點(diǎn)，又是離子通道，其跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)無需中間步驟。

是指配體-受體復(fù)合物與靶蛋白（酶或離子通道）的作用要通過G蛋白的偶聯(lián)，在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使，從而將胞外信號(hào)跨膜傳遞到胞內(nèi)影響細(xì)胞的行為。通常與酶連接的細(xì)胞表面受體又稱催化性受體，都為跨膜蛋白。當(dāng)胞外配體與受體結(jié)合即激活受體胞內(nèi)段的酶活性。離子通道偶聯(lián)受體G-蛋白偶聯(lián)受體與酶偶聯(lián)受體三種類型的細(xì)胞表62

⑴離子通道偶聯(lián)的受體是由多亞基組成的受體-離子通道復(fù)合體，本身既有信號(hào)結(jié)合位點(diǎn)，又是離子通道，其跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)無需中間步驟。主要存在于神經(jīng)細(xì)胞或其他可興奮細(xì)胞間的突觸信號(hào)傳遞。當(dāng)少量神經(jīng)遞質(zhì)與受體結(jié)合時(shí)，改變通道蛋白的構(gòu)象，瞬間導(dǎo)致離子通道的開啟或關(guān)閉，改變質(zhì)膜的離子通透性，最終使突觸后細(xì)胞興奮性發(fā)生變化。分別有乙酰膽堿門Na+和Ca2+通道，以及γ-氨基丁酸門Cl-通道。⑴離子通道偶聯(lián)的受體63BIO-6生物物理預(yù)備知識(shí)課件64⑵G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)

1971年，Rodbell發(fā)現(xiàn)胰高血糖素激活大鼠cAMP需要GTP存在，提出受體與效應(yīng)器之間應(yīng)存在一個(gè)轉(zhuǎn)換器。1977年，Ross和Gilman證實(shí)此轉(zhuǎn)換器為G蛋白。1980年，Gilman和他的同事純化了Gs蛋白。此后十多年，G蛋白及其偶聯(lián)受體以及其介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路迅速發(fā)展。Rodbell和Gilman獲得1994年諾貝爾醫(yī)學(xué)和生理學(xué)獎(jiǎng)。⑵G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)19765TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1994“fortheirdiscoveriesofG-proteinsandtheroleoftheseproteinsinsignaltransductionincells”TheNobelPrizeinPhysiology66G蛋白偶聯(lián)的受體是指配體-受體復(fù)合物與靶蛋白（酶或離子通道）的作用要通過G蛋白的偶聯(lián)，在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使，從而將胞外信號(hào)跨膜傳遞到胞內(nèi)影響細(xì)胞的行為。G蛋白是異三聚體GTP結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白的簡稱，由α、β、γ三個(gè)亞基組成。其中α亞基具有GTPase活性。G蛋白是一個(gè)有很多成員的蛋白家族，各種G蛋白差異主要在α亞基上。至2001年，已確定23種Gα，5種Gβ和10種Gγ，可以有上千種組合。G蛋白偶聯(lián)的受體是指配體-受體復(fù)合物與靶蛋白（67

G蛋白偶聯(lián)的受體是細(xì)胞表面有單條多肽鏈7次跨膜形成的受體，N端在胞外，C端在胞內(nèi)，受體的氨基酸序列含有7個(gè)疏水殘基肽段，形成7次跨膜α螺旋。G蛋白偶聯(lián)的受體是細(xì)胞表面有單條多68BIO-6生物物理預(yù)備知識(shí)課件69G蛋白介導(dǎo)的跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)模型G蛋白介導(dǎo)的跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)模型70G蛋白偶聯(lián)的受體，根據(jù)產(chǎn)生的第二信使的不同，又可分為環(huán)化腺苷酸(cAMP)信號(hào)通路和磷脂酰肌醇信號(hào)通路。G蛋白偶聯(lián)的受體，根據(jù)產(chǎn)生的第二信使的不同，71①環(huán)化腺苷酸(cAMP)信號(hào)通路這一信號(hào)通路的首要效應(yīng)酶是腺苷酸環(huán)化酶，通過腺苷酸環(huán)化酶調(diào)節(jié)胞內(nèi)cAMP的水平，進(jìn)而激活靶酶（蛋白激酶A)并開啟基因表達(dá)。該信號(hào)途徑涉及的反應(yīng)鏈可表示為：激素→G蛋白偶聯(lián)受體→G蛋白→腺苷酸環(huán)化酶→cAMP→cAMP依賴的蛋白激酶A→基因調(diào)控蛋白→基因轉(zhuǎn)錄。

①環(huán)化腺苷酸(cAMP)信號(hào)通路72

Gs調(diào)節(jié)作用圖解

腺苷酸環(huán)化酶受體蛋白激素

73BIO-6生物物理預(yù)備知識(shí)課件74②磷脂酰肌醇信號(hào)通路通過G蛋白偶聯(lián)的受體介導(dǎo)的另一條信號(hào)通路。

這一通路的首要效應(yīng)酶是磷脂酶C(PLC)，通過激活質(zhì)膜上的PLC，使二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)水解成三磷酸肌醇(IP3)和二酰基甘油(DG)兩個(gè)第二信使。使胞外信號(hào)轉(zhuǎn)換為胞內(nèi)信號(hào)。IP3動(dòng)員細(xì)胞內(nèi)源鈣到細(xì)胞溶質(zhì)，使胞內(nèi)Ca2+濃度升高；DG激活蛋白激酶C(PKC)，活化的PKC進(jìn)一步使底物蛋白磷酸化，并可活化Na+/H+交換引起細(xì)胞內(nèi)pH升高。該信號(hào)通路的最大特點(diǎn)是胞外信號(hào)被膜受體接受后，同時(shí)產(chǎn)生兩個(gè)胞內(nèi)信使，分別啟動(dòng)兩個(gè)信號(hào)傳遞途徑即I