脂肪肝的診斷和治療要點

脂肪性肝病概況非酒精性脂肪性肝病的診治酒精性脂肪性肝病的診治尚存問題

全球肝臟疾病流行的地域差異WilliamsR.Hepatology

2006;44:521-526

上海市成人脂肪肝的患病率及其病因分布總體患病率17%

男性19%女性15%

非酒精性15%酒精性0.8%其他1.2%FanJG,etal.JHepatol2005;43:508–514非酒精性88%酒精性其他脂肪性肝病的危害非酒精性脂肪性肝病定義及發展過程病因發病機理臨床表現治療

非酒精性脂肪肝定義肝組織病理學改變與酒精性肝病相似，含有脂肪變，炎癥及纖維化。但無過量飲酒（<140g/周）為一種代謝性疾病，是代謝綜合征的肝臟表現常伴有肥胖、糖尿病、高脂血癥及高血壓1950糖尿病患者出現肝硬化1970s空回腸吻合術后出現酒精性肝炎的病變1979/80Ludwig等將非飲酒的脂肪性肝炎定義為NASH1996大鼠NASH動物模型誘導CYP2E1內毒素誘發脂肪肝的炎癥發應1998

人NASH患者可誘導CYP2E1

胰島素抵抗1999NASH的動物模型首次進行臨床實驗2002AASLD專題會議NASH為胰島素抵抗綜合征的一部分NAFLD/NASH研究歷程FarrellGC等，IntroductiontoNASHandrelateddisorders,2004NAFLD將成為我國的第一大肝病范健高等在上海作了基于社區的流行病學調查，研究發現20.82%的成年人患有脂肪肝，對年齡和性別進行調整后的發病率為17.29%。

NAFLD在我國將超過病毒性肝炎，成為第一大常見肝病Jian-gaoFan,etal.JournalofHepatology2005,43:508-514NAFLD是全球性疾病2002年美國國家健康和營養檢測調查研究（NHANES）報道：35%的美國成年人超重，另外，30%診斷為肥胖病全球NAFLD的發生率接近20%，NASH的發病率為3%NAFLD在肥胖和2型糖尿病患者中則高達30%-100%

美國NASH發病率為丙型肝炎的10倍FlegalKM,etal.JAMA,2002;228;1723-1727WanlessIR,etal.Hepatology,1990;12:1106-1110NASH15-25%肝硬化死于晚期肝病30-40％亞急性肝衰竭肝癌肝移植復發NASH的自然史McCulloughAJ.EpidemiologyandriskfactorsofNASH,2004非酒精性脂肪肝病因原發因素：代謝綜合征繼發因素：營養不良：TPN短路，快速減肥，饑餓，小腸手術藥物：糖皮質激素，雌性激素，毒素：毒蘑菇其他：炎癥性腸病，HIV感染，小腸憩室細菌過度生長等

Adamsetal.CMAJ,2005;172(7):899-905肥胖胰島素抵抗高胰島素血癥高血糖糖尿病脂肪肝高血壓血脂紊亂高尿酸血癥高粘滯血癥冠心病代謝綜合征肥胖NAFLDIGT/DM高INS血癥冠心病痛風膽石癥高凝狀態血脂紊亂高血壓共同土壤(Commonsoil)胰島素抵抗肥胖及IR是代謝綜合征的基礎障礙IR導致脂肪肝的機制脂肪細胞對胰島素敏感性下降，通過以下多種途徑促進肝細胞內脂肪沉積

外周脂肪組織FFA動員

肝臟對FFA的氧化和利用

肝細胞內FA的合成以及FA酯化為TG

脂肪從肝臟分泌和排泄高脂飲食大鼠肝細胞內TG含量與IR密切相關，肝細胞脂肪堆積進一步又可加劇IR，從而形成惡性循環FFA氧化應激/脂質過氧化線粒體功能異常枯否氏細胞功能異常肝細胞適應調節炎癥凋亡壞死纖維化脂肪淤積脂肪性肝炎FirsthitSecondhit－胰島素抵抗－瘦素抵抗－肥胖－高脂血癥－VLDL降低基因易感CYP2E1/CYP3A4PPARα受體多形性谷胱甘肽，磷脂酰膽堿內毒素敏感性巨嗜細胞活性細胞因子改變ATP合成β氧化NASH的診斷在診斷NAFLD基礎上有以下表現：ALT和AST2-4倍的升高AST/ALT多<1ALP輕度升高膽紅素，白蛋白，PT正常血清鐵常升高（53％-62％）ANA可低度陽性ReidA.Gastroenterol2001;121:710-723NASH相關肝硬化的診斷在診斷NASH基礎上有以下表現：有診斷肝硬化的影像學依據：B超、CT等。ALT和AST可異常膽紅素，白蛋白，PT異常可有失代償肝硬化合并癥癥狀:腹水、雙下肢水腫等。非酒精性脂肪肝（NAFLD）病理診斷Type1FataloneType2Fat+inflammationType3Fat+ballooningdegenerationType4Fat+fibrosisand/orMallorybodyType3，4則考慮NASH的診斷

Falck-Ytteretal.SeminLivDis,2001;21:17-25治療三駕馬車：運動：每天1小時快走，HR120次/分，微汗控制飲食減肥：每月體重下降0.45-4.5公斤藥物：保肝藥物降脂藥物胰島素增敏劑其它藥物消耗，轉運脂肪

保肝

改善血脂

腺苷甲硫氨酸甜菜堿

甘草酸二胺谷胱甘肽硫普羅寧熊去氧膽酸水飛薊素多烯磷脂酰膽堿改善血液流變學NAFLD治療目標：保肝、預防和減輕動脈硬化和冠心病NASH的治療對策I防治原發病或相關危險因素基礎治療：合理飲食，有氧運動，糾正不良生化方式和行為減肥：基礎治療6個月體重下降每月<4.5kg中華醫學會肝病臟病學會脂肪肝和酒精性肝病學組，2006年2月NASH的治療對策II胰島素增敏劑：可考慮應用二甲雙胍，噻唑烷二酮藥物降血脂藥：貝特類、他汀類或普羅布考等降血脂藥物診斷肝病的藥物：多烯磷脂酰膽堿，維生素E，水飛薊素以及熊去氧膽酸等藥物肝移植中華醫學會肝病臟病學會脂肪肝和酒精性肝病學組，2006年2月預后非酒精性脂肪性肝病的預后與病理類型密切相關：組織學為NAFLD1及2型，進展緩慢甚至呈靜止狀態，預后相對良好

部分患者為NAFLD3型和4型，有不斷進展的可能，應引起重視并探討有效的診治措施，防止肝硬化的發生

傾向認為NAFLD1、2型和NAFLD3、4型并不僅只是疾病的不同發展階段，而更可能是兩種截然不同的病理類型

NAFLD1及2型多為良性過程，而NAFLD3、4型患者則可能為進展性疾病

NAFLD與隱源性肝硬化

隱源性肝硬化約占肝硬化患者的5-15％

Ayata等報道30-70％的隱源性肝硬化是由NASH引起

對70例隱源性肝硬化的研究發現，70％的患者為女性，73％的患者有肥胖和糖尿病

NASH發展為肝硬化的危險因素并不是非常清楚，可能的危險因素有：年齡大于40-50，肥胖，胰島素抵抗，高脂血癥，高血壓等。IgA在NASH和隱源性肝硬化患者常增高,血清和肝臟的IgA是否可作為隱源性肝硬化患者NASH的前期診斷指標仍有待于進一步研究

隱源性肝硬化的另一重要特征是發病過程隱匿，超過半數的患者缺少門脈高壓的主要癥狀

NAFLD的死亡率

NAFLD患者的主要危險因素為肥胖和2型糖尿病，他們死于肝病的危險常常被心、腦血管疾病掩蓋，但肝硬化也是2型糖尿病的重要致死原因對1939例2型糖尿病患者的死亡原因隨訪9年，最常見的死亡原因為心臟疾病占19％；腦血管疾病占16％；腎臟疾病占13％；死于肝硬化的患者為6％。在NAFLD的死因中，肝硬化及肝癌也是一個不應被忽視的問題。臨床疑診NAFLD肝功能持續升高危險因素（肥胖等）否是正常半年后復查肝功能治療相應的疾病肝活檢肝功能持續升高NAFLD患者的隨訪程序YounossiZ,etal.Hepatology2002;35;746-752小結非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）包括單純性脂肪肝（SFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及相關肝硬化。代謝綜合征是引起非酒精性脂肪性肝病的最常見原因，而脂肪肝又是代謝綜合征的早期表現形式。NAFLD若不及時干預和治療，可進展為NASH及其相關肝硬化，預后不佳。酒精性脂肪性肝病酒精性肝病的流行病學為什么僅一部分飲酒者發病？酒精性肝病與NASH的區別酒精性肝病的診斷與治療酒精性肝病的預后酒精戒斷綜合征（AWS）酒精性肝病的定義由于長期大量飲酒所致的肝臟疾病酒精性肝病分為：輕癥酒精性肝病，酒精性脂肪肝，酒精性肝炎，酒精性肝纖維化和酒精性肝硬化。美國酒精性肝病死亡居第10位，每年約15000-20000人死于酒精性肝病我國酒精性肝病在所有肝病中的比例有逐年增加趨勢

1991年為4.2%1995年為17.5%1996年為21.3%歷有名等報道浙江省酒精性肝病的患病率為4.34%黃順玲等報道湖南省酒精性肝病患病率4.36%重度飲酒者中80%以上有一定程度的脂肪肝10-35%可發展為酒精性肝炎10%-20%將發展為肝硬化日均酒精消耗量<20g，短于5年是發生ALD的相對安全閾值日均酒精消耗量>40g，>5年則ALD發病率明顯增加空腹飲用白酒和混合飲用多種酒類，ALD患病率較高肥胖者飲酒，可增加ALD各階段發病的危險重度飲酒的轉歸正常肝臟酒精性肝炎肝硬化脂肪肝90%-100%10-35%8-20%40%？肝臟對酒精的代謝酒精乙醛乙酸ALDCYP2E1急性飲酒酒精乙醛乙酸CYP2E1慢性飲酒ALD肝損傷氧化應激酒精性肝損傷、肝纖維化的發病機制慢性飲酒CYP2E1等肝細胞損傷星狀細胞肝纖維化氧化應激脂肪儲積鐵過度負荷乙醛乙醛蛋白結合物脂質過氧化物腸源性內毒素桔否氏細胞炎性細胞細胞因子(TNF-1,IL-6，etc)腸漏學說其它原因酒精誘發內毒素血癥，從而導致肝細胞損傷及其它器官損傷HBV、HCV合并酒精性肝炎肝損害加重酒精性肝病時，鐵負荷增加加重肝細胞損害酒精性肝病臨床癥狀臨床癥狀為非特異性，可無癥狀有右上腹痛，食欲不振、乏力、體重、黃疸等隨著病情的加重，可有神經精神、蜘蛛痣、肝掌等癥狀和體征酒精性肝病的實驗室檢查ALT和AST升高，且AST>ALTγ-GT及ALP升高MCV升高乏唾液酸轉鐵蛋白/唾液酸轉鐵蛋白比值升高與ALD相關的癥狀和疾病

全身營養不良維生素D缺乏貧血

神經系統酒精性癡呆Wernicke-Korsakoffpsychosis腦神經變性外周神經病變

心血管酒精性心肌病硬化性心肌病冠狀動脈疾病

胃腸慢性胰腺炎HCC乙肝或丙肝病毒感染

肌肉骨骼肌病骨質疏松

精神心理抑郁或心理異常行為異常焦慮NASH和酒精性肝炎的臨床特點比較特點NASH（%）酒精性肝炎（%）病理

脂肪淤積

大泡性8557

小泡性4921

核空泡767

小葉炎癥5485Mallory小體316

纖維化/肝硬化3863臨床/實驗室%女性8142%糖尿病7523%肥胖7129%癥狀2388ALT/AST﹥1﹤0.5膽紅素﹥2mg%1755γ-GT升高5569MCV升高7973酒精性肝病的臨床診斷標準長期飲酒史，一般超過5年折合酒精量男性≥40g/d，女性≥20g/d2周內有大量飲酒史，折合酒精量>80g/d酒精量換算公式為：g=飲酒量（ml）×酒精含量（%）×0.8臨床癥狀為非特異性，可有右上腹痛，食欲不振、乏力、黃疸等AST、ALT、GGT、MCV等指標升高。AST/ALT>2有助于診斷。肝臟B超或CT檢查有典型表現。排除嗜肝病毒的感染、藥物和中毒性肝損傷酒精性肝病的臨床分型輕型酒精性肝病：肝臟生化、影像學和組織病理學檢查基本正常或輕微異常酒精性脂肪肝：影像學診斷符合脂肪肝標準，血清ALT、AST可輕微異常酒精性肝炎：血清ALT、AST或GGT升高，可有血清總膽紅素升高。酒精性肝纖維化：需病理活檢。酒精性肝硬化：有肝硬化的臨床表現和血清生化指標的改變酒精性肝病的組織病理學特點酒精性肝病病理學改變主要為大泡性或大泡性為主伴小泡性的混合性肝細胞脂肪變性依據病變肝組織是否伴有炎癥反應和纖維化，可分為：單純性脂肪肝、脂肪型肝炎肝纖維化和肝硬化可出現Mallory小體和凋亡小體小結節性肝硬化酒精性肝病的影像學診斷B超診斷：肝臟回聲增強，遠場減低肝內管道近場結構顯示不清肝臟輕度至中度腫大，邊緣圓頓CT診斷彌漫性肝臟密度降低，肝臟與脾臟的CT值之比≤1，肝/脾CT比值≤1.0但大于0.7者為輕度，肝/脾CT比值≤0.7但大于0.5者為中度，肝/脾CT比值≤0.5者為重度酒精性肝病的治療原則戒酒：戒酒是治療酒精性肝病的最主要措施營養支持：應提供高蛋白、低脂飲食，并注意補充維生素B、C、K及葉酸藥物治療：糖皮質激素、多烯磷脂酰膽堿、甘草酸制劑、水飛薊素等積極處理酒精性肝硬化的并發癥嚴重酒精性肝硬化患者可考慮肝移植，要求患者肝移植前戒酒3-6個月晚期酒精性肝病肝移植術后的移歸

1年（%）3年（%）5年（%）患者存活率80-8574-7866-82移植肝存活75-8570-7560-70再次肝移植