2021年度我國腦膠質瘤領域研究進展腦膠質瘤的年發病率為（3～6.4）/10萬，約占所有中樞神經系統腫瘤的23.3％，約占惡性腫瘤的78.3％；其中世界衛生組織（WHO）4級膠質母細胞瘤（GBM）的年發病率最高，約為4.03／10萬，占原發性惡性腦腫瘤的48.6％[1]。膠質瘤惡性程度高，綜合治療預后仍較差，最新研究顯示GBM已超過胰腺癌和肝癌成為第一難治腫瘤[2]。2002年之前，GBM患者確診后的中位總生存期（mOS）不足1年，5年生存率低于3%；隨著STUPP方案的應用，GBM患者的mOS提升至16個月，中位無進展生存期（mPFS）為6.9個月[3]；自2016年起，應用STUPP方案聯合腫瘤治療電場（TTF），患者的mOS可延長至20.9個月[4]。隨著研究的不斷深化，基于病理分型的深入探討、成像技術的不斷進步、人工智能技術的調試優化、納米藥物遞送等新技術的多方向應用取得重大突破，腦膠質瘤學科領域也迎來了長足的發展和進步。本文闡述2021年度我國腦膠質瘤領域在腫瘤發生機制、分子病理分型、臨床綜合診療和新技術臨床轉化等方面取得的重要成就，并展望未來學科發展方向。1新版WHO分類指南的發布推動臨床診療2021年2月，《WHO中樞神經系統腫瘤分類指南》第五版正式發布。新版指南肯定了組織學和免疫組化對腦膠質瘤診斷的意義，強調并推動了分子病理特征在腫瘤分類中的作用，進一步規范了中樞神經系統腫瘤的命名和分級，并強調了綜合診斷和分層報告的重要性[5]。相關研究方面，吳浩強教授團隊基于新版WHO分類指南探索了4級星形細胞瘤的常見分子事件，并發現了G-CIMP高度甲基化和MGMT啟動子甲基化是患者OS的獨立良好預后因素，而TP53基因突變是獨立不良預后因素[6]。吳勁松教授團隊設計了由切片掃描儀和深度卷積神經網絡組成的神經病理診斷平臺，可有效獨立地對膠質瘤的5個主要組織學亞型進行分類，患者級準確率為87.5%，成果發表于NeuroOncol

[7]，該系統為膠質瘤的綜合神經病理診斷工作提供了新的幫助。指南的更新在膠質瘤發病機制及臨床診療方面均具有重要意義，其中腫瘤分類的更新可使臨床醫生更好地了解特定腫瘤患者的預后和最佳治療方案，還可為推薦更多同質化患者群體納入合適臨床試驗提供依據，并進一步促進對新型療法的評估及臨床應用，為目前的臨床診療提供了新的機遇與挑戰[8]。2國內外整合指南的發布推動診療標準化《WHO中樞神經系統腫瘤分類指南》第五版發布后，美國臨床腫瘤學會及美國神經腫瘤學會于2021年12月發布了首個《成人彌漫性膠質瘤診療指南》[9]，聚焦于成人彌漫性膠質瘤，總結既往治療方案，并指出新分子分型下目前治療方案的意義和局限性。指南制訂專家組通過評估59項臨床試驗，針對成人彌漫性膠質瘤的術后治療方案給出了16條推薦意見，對于推動指南的臨床實踐及膠質瘤診療標準化具有重要意義。此外，由北京市神經外科研究所/首都醫科大學附屬北京天壇醫院江濤教授牽頭、聯合國內外31家單位的69位專家共同制定的《成人彌漫性腦膠質瘤臨床診療指南》[10]于2021年2月在CancerLett

正式發表。該指南是繼國內神經外科領域第一部英文版臨床實踐指南——《CGCG成人彌漫性腦膠質瘤臨床診療指南》2016年正式發布后首次更新再版，對于推動我國腦膠質瘤學科發展及提升國際學術影響力具有重要意義。3多模態影像組學及新型影像探針輔助診療磁共振成像（MRI）具有優秀的軟組織成像能力，是腦膠質瘤診療的常用技術，近年來研究者逐漸關注除T1、T2外的其他序列。程敬亮教授團隊基于多種彌散成像的直方圖分析，對膠質瘤分型最重要的兩種分子標志——IDH突變和染色體1p/19q共缺失情況構建預測模型[11]。李志成教授團隊則將膠質瘤預后相關影像特征與RNA測序結果進行比對分析，進一步探索膠質瘤影像組學機制[12]。經典的顯像劑面臨使用及合成的局限性，為更好地了解膠質瘤的異質性，龔啟勇教授團隊應用超順磁性氧化鐵納米粒子結合吲哚菁綠的方式作為術前MRI的增強劑和術中顯像劑，并在術中借助近紅外技術對膠質瘤顯像輔助精準切除[13]。楊江教授團隊則使用標記89Zr的新型近紅外顯像劑進行正電子發射體層成像（PET）/近紅外光譜（NIR）多模態膠質瘤診斷，此種近紅外顯像劑具有更易合成且更加穩定的特點[14]。除多種顯像方法的整合外，診療一體化顯像劑也成為近年研究的熱點。帶有硼元素的18F-FBY氨基酸PET顯像劑既可提示膠質瘤中L型氨基酸轉移載體的表達水平，也可作為硼中子捕獲療法的基礎[15]。倪石磊教授團隊將顯像劑與藥物結合，應用順磁性納米顆粒遞送多柔比星-鉑-沒食子酸，從而在輔助MRI成像的基礎上誘導膠質瘤細胞凋亡，并通過氧化還原失衡介導鐵死亡[16]。結合上述研究，新顯像劑的研發和影像組學輔助手術治療可能是膠質瘤影像學的未來研究方向。4膠質瘤發生機制及相關研究抑癌基因及原癌基因通路失調是膠質瘤發生的重要驅動因素，涉及DNA非翻譯區（UTR）和非編碼RNA。張弩教授團隊首次發現PTEN基因5'UTR來源的微肽MP31可與線粒體內乳酸脫氫酶（LDH）競爭，打破氧化磷酸化循環，從而抑制膠質瘤在動物模型中的發生及進展，該研究進一步加深了對膠質瘤乳酸代謝分子機制的理解[17]。此外，張弩教授團隊還發現環狀RNA編碼的SMO-193a.a.蛋白可介導膠質瘤Hedgehog信號通路的持續過度激活[18]。此兩項研究均為膠質瘤靶向治療提供了新靶點。因臨床上難以發現早期病變并獲取早期樣本，GBM發育的生物學機制一直是該研究領域面臨的挑戰。汪源教授團隊通過在小鼠腦部移植TP53/NF1/PTEN基因突變的人神經干細胞（hNSCs）成功構建了高級別膠質瘤模型，并進行了多組學時間序列分析，研究發現移植后2個月是hNSCs癌變的關鍵時間點，且腫瘤進程中持續存在、保持增殖的一群神經干細胞樣細胞經歷數次命運轉變，分時、依序衍生了神經元樣和膠質細胞樣細胞；此外，早期短程靶向成瘤過程中持續上調的活化蛋白-1（AP-1）可有效抑制膠質瘤發生，顯著延長小鼠生存期[19]。該研究提示，對于GBM發生前期的細胞存在診療機會，而這一潛在的早期診療時間窗可能是目前GBM臨床治療方案突破的可能方向。5手術方案改善及新型指示劑的應用膠質瘤手術治療的原則是最大范圍安全切除腫瘤，進一步精細化膠質瘤外科手術治療是神經外科醫生關注的重中之重。中國醫師協會腦膠質瘤專業委員會、中國抗癌協會腦膠質瘤專業委員會及中國腦膠質瘤協作組共同制定了《成人丘腦膠質瘤手術治療中國專家共識》[20]。同時，基于手術患者隊列建立了成人新診斷丘腦膠質瘤的臨床預測模型，并完成了在線預后評估工具的建立及應用[21]。膠質瘤的切除邊界是神經外科醫生面臨的最大難題。隨著對膠質瘤分子病理認識的加深，研究人員發現在特定的分子亞型中廣泛切除腫瘤并不能改善患者預后。江濤教授團隊基于CGGA數據庫進行的回顧性研究顯示，年齡＞45歲、術前KPS＞80分及IDH突變的星形細胞瘤患者可從腫瘤全切中獲益，但IDH野生型和少突膠質細胞瘤患者未從腫瘤全切中得到生存獲益。這一結論可能改變膠質瘤的手術理念：從“最大范圍的安全切除”至“有效的安全切除”[22]。此外，華山醫院團隊牽頭聯合美國加州大學舊金山分校、法國居伊·德·肖利亞克醫院開展了一項國際多中心研究，對接受喚醒麻醉手術的患者進行術中直接電刺激，觀察并記錄患者言語終止現象和命名障礙現象時的刺激位點，通過整合上述位點數據繪制了全球最大樣本量的術中電刺激語言皮質功能圖譜，確定了人類最小共同語言皮層[23]。這一研究成果對于進一步理解語言的組織和產生意義重大，同時為臨床神經外科手術提供了語言定位和保護圖譜。除影像學技術指導外，目前對術中熒光劑應用的重視程度也逐漸提高。5-氨基酮戊酸作為術中熒光成像劑相繼在歐洲和美國獲批，但其在低級別膠質瘤的顯像方面作用有限。因此，開發高選擇性、低毒性、給藥方式簡單的熒光探針成為未來可行的研究方向，可通過靶向腫瘤特異性配體提高選擇性，其中表皮生長因子受體（EGFR）成為最有潛力的靶點[24]。6替莫唑胺耐藥機制的探索及治療研究替莫唑胺（TMZ）作為高級別膠質瘤唯一的一線化療藥物，其治療意義不言而喻。然而，多達95%的GBM患者接受其治療后可出現復發或耐藥。盡管針對TMZ耐藥機制及解決方法的研究層出不窮，但這一問題始終未得到解決。2021年，我國醫學科學家在該領域進行了諸多探索，取得了令人矚目的成果。腫瘤干細胞是造成腫瘤異質性的重要因素，其存在也使腫瘤更易出現化療耐藥。在膠質瘤干細胞（GSCs）對TMZ耐藥的影響方面，我國醫學研究團隊進行了深入探索。蔣曉帆教授團隊深化了學界對GSCs形成的認識[25]，提出了GSCs可能通過產生包含程序性死亡［蛋白］配體-1（PD-L1）的外泌體影響TMZ耐藥[26]。為更好地實現臨床轉化，馬文斌教授團隊提出了GSCs與TMZ耐藥之間的關系，并根據膠質瘤患者的細胞干性高低與TMZ耐藥性，對患者預后進行了初步預測[27]。2021年，腫瘤微環境中細胞成分引起耐藥機制的研究也取得了發展，其中腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）方向的研究提示，TAMs可能通過分泌白細胞介素（IL）-11激活STAT3信號通路，從而影響TMZ耐藥[28]。蔣傳路教授團隊進一步研究發現，TAMs向M2的極化可能通過影響補體系統促進DNA損傷修復，從而誘發TMZ耐藥[29]。除TAMs相關研究外，卞修武院士團隊發現血管周細胞豐富的GBM患者對TMZ的反應性更差、生存期更短，而敲除GSCs轉分化來的血管周細胞后，TMZ治療的敏感性增加，腫瘤體積顯著縮小[30]?；谏鲜鲅芯?，調控腫瘤微環境中的細胞組成，有望成為GBM患者新的治療方式。此外，調節MGMT基因表達量的機制始終是TMZ耐藥研究的重點，江濤教授團隊與合作單位聯合發表的最新研究顯示，MGMT基因融合突變可能對MGMT基因表達量產生影響[31]。表觀遺傳修飾在TMZ耐藥機制中的作用亦是研究熱點之一，包括組蛋白修飾、RNA的m6A修飾與TMZ耐藥的關系均有我國學者發聲[32-33]。由于膠質瘤患者存在大量代謝相關改變，因此代謝相關因素被報道與TMZ治療的敏感性相關。劉艷輝教授團隊研究發現，影響線粒體外膜蛋白MTCH2的表達可能改變膠質瘤對TMZ的敏感性[34]，而上調GIGYF2的表達水平可抑制膠質瘤的遷移并提高TMZ的治療效果[35]。上述研究的關注點主要集中于耐藥機制，雖然針對新發現的機制進行了治療層面的探索，但目前仍停留于臨床前階段，且主要是針對新型抑制劑開展研究。目前大部分針對逆轉TMZ耐藥的策略研究亦停留于臨床前階段，且主要探索新型抑制劑。除新藥篩選外，新型給藥方式的研究在2021年同樣取得了進展，主要是基于納米粒子的基因編輯技術[36]，以及納米粒子聯合聚焦超聲給藥[37]和納米粒子聯合光動力療法給藥[38]，這些新型給藥方式的探索為TMZ耐藥的膠質瘤患者帶來了希望。7新靶點探索、新藥研發及靶向治療研究目前，膠質瘤的治療方案為包括手術治療、放療、化療、靶向治療、免疫治療等在內的綜合治療方式，但鮮有治療方式可顯著改善腦膠質瘤患者的預后。因此，探索新的治療方案意義重大，而探究新的治療靶點及新的靶向治療藥物已成為研究關注的焦點。MET基因融合突變可激活MAPK信號通路，破壞細胞周期調控，進而誘導腫瘤進展。江濤教授帶領的腦膠質瘤精準診療創新團隊通過創建中國人群腦膠質瘤數據庫，識別膠質瘤全新治療靶點PTPRZ1-MET融合基因，研發了單靶點小分子化合物伯瑞替尼。伯瑞替尼在細胞實驗及動物模型中可有效抑制腫瘤生長，研究團隊進一步在患者層面探索了其在膠質瘤靶向治療中的應用，研究成果以亮點文章發表于Cell

[39]。同年發表于LancetOncol

的研究發現，靶向BRAF的達拉非尼與靶向MEK的曲美替尼的聯合靶向治療，在攜帶BRAFV600E突變的難治性/復發性高級別膠質瘤以及低級別膠質瘤患者中均具有臨床意義[40]。抗血管靶向藥物可抑制腦膠質瘤生長和血管源性腦水腫。牟永告教授團隊通過回顧性研究指出，多靶點抗血管生成劑安羅替尼單獨應用或與TMZ聯合應用均對復發性高級別膠質瘤患者表現出令人鼓舞的療效和良好的耐受性[41]。隨著腦膠質瘤分子病理分型的逐步推進，新靶點的探索、新型靶向藥物的研發及臨床試驗已成為研究焦點，如抗血管生成靶向藥物貝伐單抗、瑞戈非尼[42]及安羅替尼、作用于MET融合基因的伯瑞替尼及奧納妥珠單抗、作用于BRAFV600E突變的達拉非尼和維莫非尼等。目前，李文斌教授團隊正開展十余項針對膠質瘤新藥的臨床試驗，研究藥物包括綠原酸、和厚樸酚脂質體、TJ107、靶向PI3K/AKT通路的ACT001及靶向CD95配體的靶向單抗藥物CAN008。上述藥物在機制方面均已有較為完善的研究，且綠原酸已進入Ⅱ期臨床試驗，結果令人期待。此外，我國多家單位的多位專家參與了國際多中心臨床試驗“全球腦膠質瘤適應證臨床創新試驗體系”（GBMAGILE）。GBMAGILE項目通過多組貝葉斯適應性隨機平臺試驗，在同一臨床試驗中檢驗多種治療方法的有效性。相較于傳統的單組新藥有效性臨床試驗，該研究方法可更高效地進行有效性驗證，并靈活調整試驗組，增加分配至有效治療組的病例數量。目前，試驗組藥物已納入瑞戈非尼、Paxalisib及VAL-083，期待更多的潛力藥物加入GBMAGILE項目。在2021年研究的基礎上，未來的研究方向還包括靶向治療的給藥方案及給藥方式。研究提示，新輔助治療可在一定程度上改善腫瘤微環境，增強治療效果，進而改善患者預后。貝伐單抗等抗血管生成藥物可改善腫瘤血液灌注，促進腫瘤血管正?；?，故針對靶向藥物的新輔助治療等給藥方案有望進一步加強藥物治療的輸送并改善治療效果。同時，利用納米材料靶向藥物遞送，可提高靶向藥物至顱內的遞送效率，并最小化其不良反應，有望成為加強靶向藥物治療效果研究的新方向。8多模式新型免疫治療研究由于GBM高度抑制性的免疫微環境，目前的免疫治療Ⅲ期臨床試驗均以失敗告終[43]，2021年多項國際研究通過應用多模式新型免疫治療提高其治療效果。LancetOncol

發表的研究顯示，在高級別膠質瘤患者中應用抗腫瘤活性增強的溶瘤腺病毒，并應用神經干細胞作載體，患者具有良好的耐受性，mPFS為9.1個月，mOS為18.4個月，與歷史數據相比患者取得生存獲益[44]。嵌合抗原受體T（CAR-T)細胞治療方面，NatMed

公布的中期結果顯示，改良的HER2特異性CAR-T治療在中樞神經系統腫瘤患者中無劑量限制毒性，并表現出局部中樞神經系統免疫激活，包括腦脊液中檢測到高濃度的趣化因子CXCL10和CCL2[45]。靶向EGFRvⅢ突變的膠質瘤疫苗Ⅲ期臨床試驗結果并不理想，研究表明膠質瘤胞內段激酶區域突變極少而胞外段突變集中，從而導致膠質瘤對其不敏感。張弩教授團隊首次發現，膠質瘤中高表達的環狀RNA翻譯產物C-E-Cad可特異性結合EGFRCRⅡ區域并激活EGFRvⅢ，且在動物模型中聯合應用C-E-Cad抗體及酪氨酸激酶受體抑制劑可最大程度抑制膠質瘤中的EGFR信號通路激活[46]。此外，探索更多免疫靶點及多免疫靶點聯合治療也是提高免疫治療效果的研究方向。目前，李文斌教授團隊主持TJ107（新型長效重組人IL-7）在新診斷同步放化療后淋巴細胞減少的GBM患者中的Ⅱ期多中心臨床研究提示，人IL-7可在腫瘤治療相關的外周血淋巴細胞水平降低中發揮作用。作為同時結合EGFRvⅢ、PD-L1、CD3、41BB靶點的特異性抗體，GNC-039在臨床前研究中展現出了有效性。9膠質瘤免疫微環境形成機制及影響因素膠質瘤抑制性腫瘤微環境（TME）是膠質瘤惡性進展及治療抵抗的重要原因。TME髓系細胞中的NHE1作為鈉/氫離子交換泵驅動糖酵解，導致T細胞抗腫瘤能力減弱；而聯合應用TMZ和NHE1抑制劑可促進TME髓系細胞氧化磷酸化，進而增強抗腫瘤免疫[47]。在TME形成機制方面，詹仁雅教授/黃紅光教授團隊研究發現，四肽膜蛋白EMP3在膠質瘤微環境中高TAMs和低T細胞浸潤特征的塑造中貢獻明顯[48]。同時，江濤教授團隊發現，MET基因可通過調控STAT4-PD-L1通路和TAMs浸潤促進GBM抑制性免疫微環境的形成和免疫逃逸的發生[49]。在免疫抑制微環境調控方面，研究發現TME中Treg細胞的存在可能與抗PD-1治療抵抗相關，GBM微環境中Treg細胞表面高表達GITR，故進一步利用GITR激活型抗體促進Treg細胞向Th1效應T細胞轉化，可改善小鼠膠質瘤免疫治療抵抗，顯著延長其生存期[50]。近年來，單獨應用免疫檢查點阻斷（ICB）的響應率僅為10%~30%。卞修武院士/田甘教授團隊將具有巨噬細胞極化能力的Toll樣受體9（TLR9）激動劑CpG通過金-硫鍵修飾在具有放射增敏作用的納米金表面，獲得TLR9納米激動劑CpG@Au[51]。這一方法可有效遞送CpG并極化巨噬細胞，將具有免疫抑制作用的M2TAMs“再教育”為具有免疫刺激作用的M1TAMs，并通過巨噬細胞“再教育”介導的免疫調節提高聯合治療效果。目前，尋找能夠精準預測免疫治療效果的標志物，更加科學、精準地開展免疫治療及其聯合治療是未來數年腦膠質瘤免疫治療研究領域的重點和熱點，有依賴于臨床研究與基礎轉化研究緊密結合。此外，進一步研究腦膠質瘤的內在免疫逃逸機制、探索更多免疫靶點也是提高免疫治療效果的研究方向。10納米藥物遞送系統應用于膠質瘤診療納米藥物遞送系統隨著技術的發展不斷更新。一方面，新的修飾方法不斷出現，提高了靶向遞送能力。宋仕永教授團隊將膠質瘤細胞膜包覆藥物并進行多肽修飾制成納米懸浮液，在利用同源靶向的同時降低了藥物的免疫原性，為納米材料的開發提供了一種新的修飾策略[52]。肖