化學因素物理因素生物因素環境因素原癌基因

癌基因

原癌基因點突變原癌基因擴增染色體易位與基因重排原癌基因抑制解除原癌基因缺失化學物的致癌作用

人類單基因遺傳病病種歷年增加趨勢

1966196819711975197819831986

常染色體顯性8377939431215148918272201

常染色體隱性531629783947111712981420

X連鎖119123150171205243286合計1487154518762336281133683907

（一）化學致癌物的分類

化學致癌作用是指化學物質引起正常細胞發生惡性轉化并發展成腫瘤的過程，具有這種作用的化學物質稱為化學致癌物。

1、按對人類和動物的致癌性：第一類，對人類是致癌物，即對人類致癌性證據充分。2、按作用方式分類（1）直接致癌物：化學物本身直接致癌，一般是烷化劑。（2）間接致癌物（前致癌物）：本身不直接致癌，代謝產物致癌。大多數致癌物為間接致癌物。前致癌物：經代謝活化后才具有致癌活性的致癌物近致癌物：活化過程中接近致癌物的中間產物。終致癌物：經代謝轉化最后產生的代謝產物3、按作用機理分類

（1）遺傳毒性致癌物：主要由親電子的致癌物組成，與DNA產生相互化學作用；

（2）非遺傳毒性致癌物：沒有與遺傳物質相互作用的證據，從其它生物學效應揭示作為致病性的證據。這類物質中很多能增加DNA合成、有絲分裂和細胞復制。

美國各種因素引起癌癥死亡所占的比例

（Doll&Peto，1981)化學致癌研究的重要歷史事件（1）（二）化學物致癌作用機理兩大學派：①非遺傳外機制學派：

認為正常細胞惡性變時細胞DNA的一級結構即基因本身并沒有發生改變，而是基因表達的調控失常，從而出現了異常的表型(惡性變細胞)。常見動物非遺傳毒性化學致癌物多階段學說1、致癌作用的階段性a、引發階段(initiating):致癌物與某一組織相互作用導致“引發細胞’’產生的過程，也稱為啟動階段。能導致“引發細胞’’產生的物質稱為引發劑。固定激活的細胞致癌物生物活化與DNA共價結合DNA修復細胞毒性非成功激活正常細胞未激活細胞細胞死亡b、促長階段(promoting):促進引發細胞的表型在組織水平表達的過程。具有促長作用的化學物質稱為促長劑或促癌物。早期是可逆的，晚期是不可逆的

同時具有引發作用和促長作用的化學物質稱為完全致癌物；而僅具有引發作用的化學致癌物，則稱為不完全致癌物。

促癌劑致癌作用的靶器官

啟動劑促進劑靶器官亞硝甲基脲苯巴比妥肝、甲狀腺糖精膀胱4—乙酰氨基芪苯巴比妥，DDT肝己烯雌酚乳腺、肝

β—環糊精腎亞硝基二乙胺苯巴比妥肝、甲狀腺巴比妥肝、腎2—乙酰氨基芴苯巴比妥肝糖精膀胱甲基硫脲嘧啶甲狀腺丁基羥基苯甲醚膀胱

C、進展階段(Progressingstage)：引發細胞群進一步的表型改變，包括惡性前型轉變為惡性型細胞等變化的過程。不可逆多階段致癌的形態學和生物學特征2、多階段致癌過程中的遺傳學和非遺傳學改變

（1）遺傳學改變：多階段致病模型的基本前提之一是多種遺傳和／或非遺傳的改變，涉及多個獨立的基因。

引發作用：機理對不同組織或相同組織的不同引發劑可能不同；

促長作用：至少涉及選擇性地影響引發細胞增殖作用的某些非遺傳因素。

進展階段：經歷一種或多種額外的可遺傳改變。致癌過程中遺傳損傷：單個堿基對的置換到大的染色體改變基因表達異常，特別是涉及增殖和分化的基因。目前認為，即使不是全部至少也是大部分腫瘤的進化中涉及癌基因(oncogene)和抗癌基因(anti—oncogene)。（2）細胞增殖

可能在致病過程的每一階段起作用。是DNA加合物轉變為永久性突變過程的一個必要步驟。還能增強致突變物的效率。（三）已知主要化學致癌物1、基因毒性致癌物：a、DNA烷化劑；b、前致癌劑：硝基胺、芳香胺、多環芳香烴、雜環芳香烴、鹵代烴、肼類c、DNA干擾劑：Ni、Cr、Pb、Co、Cd、As，可能干擾DNA的修復、與DNA聚合酶反應，干擾DNA的合成、導致染色體變異。2、非基因毒性致癌物(促進劑）：A、有絲分裂促進劑：選擇性促進細胞分裂：激素、DDT、PCBs、TCDD、糖精