從2013AAOS膝骨關節(jié)炎指南看

NSAIDs在骨關節(jié)炎治療中的意義美國骨科醫(yī)師學會（AAOS）

發(fā)布第二版膝關節(jié)骨關節(jié)炎治療指南美國骨科醫(yī)師學會（AAOS）成立于1933年，會員分布于世界各地，均為骨科醫(yī)生。AAOS年會開辦學術活動和教學課程，涉及范圍極為廣泛，是世界上規(guī)模最大的骨科會議《AAOS雜志》為美國骨科醫(yī)師學會官方雜志2013年5月18由AAOS董事會審議通過：AAOS繼2008年發(fā)表第一版膝關節(jié)治療指南后，于2013年9月在《AAOS雜志》線發(fā)表第二版指南JAmAcadOrthopSurg.2013Sep;21(9):577-9.doi:10.5435/JAAOS-21-09-577./content/21/9/571.short膝關節(jié)骨關節(jié)炎治療詢證指南第二版2013版AAOS指南共有15項推薦意見

將對臨床實踐產(chǎn)生重大影響生活方式和患者自我管理方面強烈推薦參與自我管理項目和參與與國家指南一致的體力活動推薦必要時減肥手術治療方面不建議使用關節(jié)鏡下灌洗和/或清理術藥物治療方面：不推薦有癥狀的膝關節(jié)炎患者使用氨基葡萄糖、硫酸軟骨素不確定是否應用乙酰氨基酚、阿片類藥物。且乙酰氨基酚最大劑量不得超過3000mg/天強烈推薦使用NSAIDs其他2013版AAOS指南中關于藥物部分的推薦2013AAOS膝骨關節(jié)炎治療指南：

強烈推薦NSAIDs，不建議或反對對乙酰氨基酚、阿片類或鎮(zhèn)痛貼劑用于治療癥狀性膝關節(jié)骨關節(jié)炎兩版指南中NSAIDs的治療推薦比較在無禁忌癥的情況下，采用下列藥物之一（乙酰氨基酚、NSAIDs）進行鎮(zhèn)痛推薦等級：B癥狀性膝關節(jié)骨關節(jié)炎患者推薦口服或局部使用NSAIDs推薦等級：Strong第一版第二版指南術語推薦等級指南術語推薦等級WerecommendAWerecommendStrong WesuggestBWesuggestModerateoptionCThepractitionermight Limited Weareunableto

recommendfororagainstIWeareunabletorecommendfororagainst InconclusiveIntheabsenceofreliableevidence,theopinionofthisworkgroupisConsensus2008版AAOS指南2013版AAOS指南兩版指南中

其他藥物治療推薦比較6膝關節(jié)炎患者和GI風險增高患者采用下列藥物之一進行鎮(zhèn)痛(乙酰氨基酚、局部NSAIDs、非選擇性NSAIDs、COX-2抑制劑)推薦等級：B癥狀性膝關節(jié)骨關節(jié)炎患者既不贊成也不反對使用對乙酰基酚、阿片類藥物以及其他鎮(zhèn)痛處理推薦等級：Inconclusive2008版AAOS指南2013版AAOS指南乙酰氨基酚阿片不推薦有癥狀的膝關節(jié)炎患者使用氨基葡萄糖、硫酸軟骨素、氨基葡萄糖鹽酸鹽不推薦有癥狀的膝關節(jié)炎患者使用氨基葡萄糖、硫酸軟骨素推薦等級：A推薦等級：Strong氨基葡萄糖硫酸軟骨素相比2008年第一版

2013版AAOS指南制定方法更科學更嚴謹7新版指南對制定方法更權威納入研究要求至少要有30例樣本，隨訪至少4周以最小臨床意義變化值為標準來評估臨床治療的有效性兩項衡量治療效應強度的工具：患者可接受癥狀評分；患者治療滿意百分比（IMMPACT評分）引用了更可信的數(shù)據(jù)NSAIDs回顧·19個安慰劑對比研究，證據(jù)等級：3個A，14個BNSAIDs結果：171個有利終點事件乙酰氨基酚回顧了僅1個安慰劑最對照乙酰氨基酚結果：無統(tǒng)計學和臨床意義無阿片類相關研究2013版AAOS骨關節(jié)炎治療指南

對臨床指導意義重大8NSAIDs在骨關節(jié)炎治療中的地位明顯提高乙酰基酚、阿片類藥物，氨基葡萄糖、硫酸軟骨素等治療地位明顯下降92013版指南發(fā)布背后的思考可能有哪些？思考101.患者自身關注2.合理規(guī)范化用藥3.NSAIDs在OA中臨床應用價值的新探討11NSAIDs在OA治療中的臨床應用

癥狀關節(jié)疼痛及壓痛關節(jié)腫大晨僵關節(jié)摩擦音（感）關節(jié)活動受限骨關節(jié)炎是一種常見的關節(jié)疾病。以關節(jié)軟骨的變性、破壞和骨質增生為特征的慢性關節(jié)病。與衰老、炎癥等有關骨關節(jié)炎（OA）炎癥實驗室檢查：伴滑膜炎者CRP、ESR升高X線：軟骨下骨質硬化、軟骨下囊性變及骨贅形成痛骨關節(jié)炎診斷及治療指南.中華醫(yī)學會風濕病學會2010.IL-1在OA發(fā)病機制中起重要作用ZhaoSZetal.Pharmacotherapy.1999;19:1269-1278.顯著改善WOMAC：美國西部Ontario和McMaster大學骨關節(jié)炎指數(shù)評分(thewesternOntarioandMcMasteruniversitiesosteoarthritisindex，簡稱WOMAC骨關節(jié)炎指數(shù)評分)，此評分從疼痛、僵硬和關節(jié)功能三大方面來評價膝關節(jié)的結構和功能，覆蓋了整個骨關節(jié)炎的基本癥狀和體征。*P<0.001vs.安慰劑安慰劑(N=204)塞來昔布200mg/d(N=197)萘普生1000mg/d(N=198)自基線第12周WOMAC疼痛評分變化(%)WOMAC疼痛評分變化一項12周前瞻性、隨機、雙盲、多中心、平行分組研究，評估膝骨關節(jié)炎患者應用塞來昔布，萘普生與安慰劑的療效，納入診斷3個月以上、功能分級為I,II或III的OA患者，隨機分組，分別為塞來昔布200mg/d組(N=197)；萘普生1000mg/d組(N=198)；安慰劑組(N=204)，評估用藥12周后患者WOMAC疼痛評分。塞來昔布持續(xù)有效緩解OA患者的疼痛癥狀顯著改善塞來昔布顯著改善OA患者軀體功能自基線第12周WOMAC軀體功能評分變化(%)*p<0.001vs安慰劑安慰劑(n=204)塞來昔布200mg/d(n=197)萘普生1000mg/d(n=198)ZhaoSZetal.Pharmacotherapy.1999;19:1269-1278.WOMAC軀體功能評分變化一項12周前瞻性、隨機、雙盲、多中心、平行分組研究，評估膝骨關節(jié)炎患者應用塞來昔布，萘普生與安慰劑的療效，納入診斷3個月以上、功能分級為I,II或III的OA患者，隨機分組，分別為塞來昔布200mg/d組(n=197)；萘普生1000mg/d組(n=198)；安慰劑組(n=204)。

2011年發(fā)表的用藥方法臨床對比研究StrandV,etal.JRheumatol.2011;1:1-10/content/early/2011/10/28/jrheum.110636關于塞來昔布持續(xù)與間斷服用在骨關節(jié)炎預防效果的對比研究2011年11月發(fā)布于加拿大<TheJournalofRheumatology>《風濕病學雜志》雜志影響因子：3.258持續(xù)與間斷服用塞來昔布治療骨關節(jié)炎對比觀察每例骨關節(jié)炎患者平均每月復發(fā)次數(shù)42%P<0.0001StrandV,etal.JRheumatol.2011;1:1-10.持續(xù)應用塞來昔布

由于抗炎顯著減少骨關節(jié)炎復發(fā)次數(shù)研究設計：一項隨機雙盲、平行分組、多中心研究，共納入858例膝/髖OA患者，隨機分為2組：431例持續(xù)應用塞來昔布(200mg/d)、427例間斷應用塞來昔布(200mg/d)。評估各組患者平均每月復發(fā)次數(shù)。研究結果：治療期間，與間斷應用組相比，持續(xù)應用塞來昔布組平均每月復發(fā)次數(shù)顯著減少達42%。16TheOpenRheumatologyJournal是風濕病領域內(nèi)一本同行評議的開放存取期刊，在風濕病研究領域具有重要學術地位與可靠的公信力保證*。2013最新研究解讀*http:///open/torj/研究結果對OA治療用藥

具有臨床指導意義TheOpenRheumatologyJournal是風濕病領域內(nèi)一本同行評議的開放存取期刊，在風濕病研究領域具有重要學術地位與可靠的公信力保證*。*http:///open/torj/研究持續(xù)24周雙盲、平行、隨機多通道國際研究來自858名膝關節(jié)或髖關節(jié)炎患者研究的目的是評估體重指數(shù)對持續(xù)和間斷服用塞來昔布療效的影響通過WOMAC總分、子量表評分和OA復發(fā)次數(shù)評估療效Bentham科學出版社提供的230多種OpenAccess的期刊，內(nèi)容涵蓋科學、醫(yī)藥、工程設計等學科。文章都經(jīng)過同行評議，質量較高。持續(xù)服用塞來昔布顯著降低病情復發(fā)程度

*代表OA病情惡化程度，數(shù)值越大病情惡化越嚴重BMI＜30患者WOMAC總體評分最小二乘平均值增幅WOMAC總體評分最小二乘平均值增幅*持續(xù)服用組均顯著低于間斷服用組BMI≥30患者p=0.019p=0.016n=209n=205n=222n=222持續(xù)服用塞來昔布顯著降低病情復發(fā)次數(shù)BMI＜30患者每月復發(fā)次數(shù)

持續(xù)服用組復發(fā)次數(shù)顯著低于間斷服用組BMI≥30患者p<0.0001p<0.0001n=205n=222n=209n=222持續(xù)服用與間斷服用塞來昔布安全性均良好

嚴重不良事件報告例數(shù)：持續(xù)服用組vs.間斷服用組BMI＜30患者BMI≥30患者不良事件報告例數(shù)n=209n=205n=222n=22222為什么NSAIDs在OA治療中可以減少發(fā)作？

癥狀關節(jié)疼痛及壓痛關節(jié)腫大晨僵關節(jié)摩擦音（感）關節(jié)活動受限骨關節(jié)炎是一種常見的關節(jié)疾病。以關節(jié)軟骨的變性、破壞和骨質增生為特征的慢性關節(jié)病。與衰老、炎癥等有關骨關節(jié)炎為一種慢性關節(jié)疾病

與炎癥關系密切炎癥實驗室檢查：伴滑膜炎者CRP、ESR升高X線：軟骨下骨質硬化、軟骨下囊性變及骨贅形成痛骨關節(jié)炎診斷及治療指南.中華醫(yī)學會風濕病學會2010.IL-1在OA發(fā)病機制中起重要作用滑膜軟骨分解產(chǎn)物PA/纖溶酶潛在的MMP軟骨TIMPPA抑制劑破骨細胞成骨細胞骨贅骨細胞凋亡蛋白聚糖酶活化的MMPs炎癥因子參與骨關節(jié)炎發(fā)病機制栗占國,唐福林,施桂英.凱利風濕病學.8th2011:1626.通過研究，人們對骨關節(jié)炎的發(fā)病機制有了深入了解：OA患者軟骨和滑膜細胞可產(chǎn)生一氧化氮(NO)，PGE2和眾多促炎細胞因子軟骨分解產(chǎn)物也可直接刺激滑膜襯里細胞分泌細胞因子與此同時軟骨細胞能生成基質金屬蛋白酶(MMP)將關節(jié)損害進一步放大PA：纖溶酶原激活物TGF-β：轉化生長因子β機械力24OA發(fā)生與炎癥相關炎癥反應增加骨關節(jié)炎患者的

疼痛程度和病情進展風險AtturM,etal.Atrhritis&Rheumatism.2011;63(7):1908-1917.IL-1β正常組(N=53)IL-1β高表達組(N=33)WOMAC*疼痛評分P=0.0034IL-1β高表達組(N=33)IL-1β正常組(N=53)研究第2年關節(jié)間隙較基線的縮小值(mm)P=0.0208*美國西部Ontario和McMaster大學骨關節(jié)炎指數(shù)評分(WesternOntarioandMcMasteruniversitiesOAindex，簡稱WOMAC骨關節(jié)炎指數(shù)評分)，此評分從疼痛、僵硬和關節(jié)功能三大方面評價膝關節(jié)的結構和功能，覆蓋了整個OA的基本癥狀和體征，分值越小OA病情改善越好。研究設計：一項獨立隊列研究，納入86例OA患者，測定患者外周血單核細胞IL-1β基因表達水平，根據(jù)檢測結果分為IL-1β正常組(患者IL-1β基因表達正常，N=53)和IL-1β高表達組(患者IL-1β基因表達較正常情況≥2倍，N=33)，評估兩組患者的疼痛程度，并在基線和研究第2年對兩組患者進行放射相檢查，根據(jù)關節(jié)間隙縮小值評估兩組患者的病情進展風險。研究結果：與IL-1β正常組相比，IL-1β高表達組患者WOMAC疼痛評分顯著較高，研究第2年關節(jié)間隙較基線的縮小值顯著較大。疼痛程度病情進展風險核磁下顯示炎癥因子水平與

骨關節(jié)炎患者軟骨量丟失的關系***###*趨勢具有顯著性P=0.020#趨勢具有顯著性P=0.0431/4水平：≤2.0pg/mL2/4水平：>2.0-2.9pg/mL3/4水平：>2.9-4.0pg/mL4/4水平：

≥4.0pg/mL參照水平軟骨體積改變率(%)StannusO,etal.OsteoarthritisandCartilage.2010;18:1441-7.研究設計：研究納入172例OA患者，平均年齡63歲，其中163例患者完成了為近3年的數(shù)據(jù)分析。分別在基線和研究結束時測定血清IL-6水平，根據(jù)IL-6水平將患者分為1/4水平、2/4水平、3/4水平和4/4水平組，應用T1-加權像磁共振成像測定右膝關節(jié)軟骨體積，評估IL-6水平與軟骨量丟失的關系。研究結果：OA患者軟骨體積隨血清IL-6水平的增高呈顯著減少趨勢。26塞來昔布直擊疼痛炎癥27Seibertetal,PNAS91:12013,1994Zhangetal,JPET283:1069,19970123塞來昔布組醋氯芬酸組對照組*#00.512.5塞來昔布組醋氯芬酸組對照組*#1.52滑膜組織IL-1β合成(AU)滑膜組織TNF-α合成(AU)*P＜0.05vs.對照組#P＜0.05vs.醋氯芬酸組*P＜0.05vs.對照組#P＜0.05vs.醋氯芬酸組研究納入30例欲行全膝關節(jié)置換術的重度OA患者，隨機分為塞來昔布組(200mgQD，N=10)和醋氯芬酸組(100mgBID，N=10)，另納入不使用NSAIDs治療的患者作為對照組(N=10)，手術前3個月持續(xù)使用藥物治療，術中收集關節(jié)滑膜液，評估治療后各組患者關節(jié)滑膜液中炎癥因子IL-1β和TNF-α合成水平。A′lvarez-SoriaMA,etal.AnnRheumDis2006;65:998–1005..滑膜中IL-1β的合成滑膜中TNF-α的合成研究證明，塞來昔布有效抑制OA患者的炎癥反應OA從2013指南對其他疾病治療的思考？29炎癥存在于臨床多種疼痛疾病創(chuàng)傷4扭傷5腰背痛6頸肩痛7肌腱損傷8……創(chuàng)傷軟組織損傷骨關節(jié)炎1強直性脊柱炎3類風濕關節(jié)炎2……關節(jié)疾病關節(jié)手術9脊柱手術10創(chuàng)傷手術11……手術后1.G.Sakellariou.etal.ClinExpRheumatol2012;30:1-5.2.LevingerI,etal.Arthritis&Rheumatism.2011;63(5):1343-1348.3.PlantMJ,etal.Athritis&Rheumatism.2000;43(7):1473-1477.4.張永和,趙寧,宋祖軍.中國急救醫(yī)學.2002;22(3):143-144.5.KiviojaJ,etal.ClinImmunol.2001;101(1):106-12.6.O'DonnellJLetal.Spine(PhilaPa1976).1996Jul15;21(14):1653-5;discussion1655-6.7.KangJD,etal.Spine.1995;20(22):2373-8.8.G.Schulze-Tanzil,etal.ScandJMedSciSports2011:21:337-351.9.B.Lisowska,etal.RheumatolInt.2008;28:667-671.10.JunTakahashietal.JournalofSpinalDisorders&Techniques2002;15(4):294-300.11.BelooseskyY,etal.JGerontolABiolSciMedSci.

2007;62(4):420-6.塞來昔布顯著抑制創(chuàng)傷術后炎癥反應31研究設計：一項隨機對照研究，共納入80例骨科下肢手術患者，隨機平均分為塞來昔布組和安慰劑組。分別于術前1h及此后12、24h給予塞來昔布200mg或安慰劑，術后行患者靜脈自控鎮(zhèn)痛(曲馬多+氟哌利多)。手術結束和術后24h每組取20例患者抽取外周血，檢測血清炎癥因子前列腺素E2(PGE2)濃度7。研究結果：塞來昔布顯著減少術后24小時患者血清中炎癥因子PGE2濃度辜曉嵐,等.塞萊昔布超前鎮(zhèn)痛在骨科手術的應用.臨床麻醉學雜志.2006;22(1):19-21.急性創(chuàng)傷BlaineTA,etal.JShoulderElbowSurg.2005;14:84S-89S.對照組(N=4)滑囊炎組(N=14)炎癥存在于多種疼痛性疾病

——肩峰下滑囊炎研究設計：研究納入14例由于肩峰下滑囊炎(研究人群)和4例由于肩關節(jié)不穩(wěn)(對照人群)行肩關節(jié)手術的患者，術中采集肩峰下滑囊組織活檢標本，檢測白介素-1α(IL-1A)、白介素-1β(IL-1B)和IL-6等炎癥因子相對表達值。研究結果：與對照組相比，滑囊炎組患者炎癥因子IL-1A、IL-1B和IL-6相對表達值均顯著較高。32相對表達IL-1AIL-1BIL-6P＜0.05P＜0.05P＜0.01炎癥存在于多種疼痛性疾病

——急性創(chuàng)傷P＜0.05張永和,趙寧,宋祖軍.中國急救醫(yī)學.2002;22(3):143-144.平均血清濃度(μg/L)研究設計：研究納入25例多發(fā)創(chuàng)傷患者，其中四肢骨折患者18例，對照組為12例健康志愿者，平均住院天數(shù)(23±5)天，入院后第1、3、5、10、15天行肘靜脈抽血液，檢測IL-6和IL-10血清濃度，并對炎癥因子進行動態(tài)觀察。研究結果：與對照組相比，創(chuàng)傷組患者血清炎癥因子IL-6、IL-10水