2021原發性膽汁性膽管炎診療規范（全文）原發性膽汁性膽管炎（primarybiliarycholangitis，PBC）曾被稱為原發性膽汁性肝硬化（primarybiliarycirrhosis，PBC），是一種以肝臟為主要靶器官的慢性進展性自身免疫性膽汁淤積性疾病，主要病理改變為肝內小膽管非化膿性炎癥，最終導致肝纖維化及肝硬化。主要發病人群為中老年女性，臨床特點包括血清中高滴度抗線粒體抗體（AMA）環境等因素所致，發病機制不明，臨床表現隱匿，部分患者發現時已出現肝硬化。近年來隨著對疾病認識的提高，越來越多早期患者被診斷這些患者的肝臟病理尚處于小膽管炎癥狀態， 治療反應相對較好2015年，歐洲及美國肝病研究協會將原名中的“肝硬化”更改為“膽管炎”。PBC是一種全球性疾病，女性患病數約為男性10倍。PBC在我國并非罕見，2010年我國PBC流行病學研究報道，其患病率為49.2/10萬，其中，40歲以上女性的患病率為155.8/10萬。隨著對PBC的認識及臨床診斷水平的提高，我國PBC患病率呈上升趨勢。目前，的臨床藥物治療仍以熊去氧膽酸（UDCA）為主，對UDCA治療反應欠佳者，二線治療可選擇的有效藥物較少，預后較差。PBCPBC的診斷與治療，中華醫學會風濕病學分會組織國內有關專家在借鑒國內外診治經驗及指南的基礎上，撰寫了本規范，旨在提高醫生認識PBC的臨床特點、治療選擇及預后判斷的水平，以期對其及時做出準確診斷、正確治療和系統隨訪管理，改善患者預后。一、臨床表現早期PBC著病程進展，可出現皮膚和鞏膜黃染、納差、惡心等膽汁淤積及門靜脈高壓相關臨床表現，部分合并口干、眼干、骨質疏松及其他自身免疫病相關表現。（一）自然病程PBC的自然史大致分為四個階段：第一階段為臨床前期，此階段可能僅 AMA等自身抗體陽性，無血生物化學指標異常，該階段通常在 10年以上。第二階段為無癥狀期，主要表現為生物化學指標異常，無明顯臨床癥狀，該階段約5~10年。研究顯示，患者從無癥狀發展為有癥狀的平均時間為2~4.2年，有癥狀者平均生存期 7.5年，無癥狀者平均生期16年。第三階段為癥狀期，出現乏力、瘙癢等臨床表現，從癥狀出現至進為肝硬化的時間約 5～8年。可能小于3年。（二）常見臨床表現乏力：見于50%~80PBC患者，是最常見的癥狀之一，可發生于任何階段，影響生活質量。乏力癥狀的嚴重程度不一定與疾病分期相關，晚期患者通常癥狀較重。瘙癢：發生率約 20%~70%，隨著早期無癥狀患者診斷逐漸增加發生率有所下降。可表現為局部或全身彌漫性皮膚瘙癢，常在接觸衣物、炎熱刺激或妊娠時加重，呈周期性，夜間較重；偏晚期患者反而減輕。腹痛、腹脹等：右上腹痛見于約 17%的PBC患者，主要表現為右腹輕度脹滿、不適感，部分患者有口干、眼干、食欲下降、納差、惡心、嘔吐、腹瀉、消化不良、體重下降等。膽汁淤積：可表現為皮膚、鞏膜、黏膜等部位黃染，伴糞色變淺。重，預后不佳。門靜脈高壓：隨著疾病發展，可出現肝硬化和門靜脈高壓的一系列性增生有關。（三）常見并發癥膽汁淤積相關脂溶性維生素缺乏和脂肪瀉：患者膽酸分泌減少可能導致脂類吸收不良，引起脂肪瀉，并導致脂溶性維生素 A、D、E和K缺乏，重時可引發夜盲、骨量減少、神經系統損害和凝血酶原活力降低等。20%~35脂溶性維生素D子（OPG）產生減少、對破骨細胞抑制減弱等因素有關。高脂血癥和皮膚黃色瘤：患者常有高脂血癥，膽固醇和甘油三酯均可升高，典型表現為高密度脂蛋白膽固醇（ HDL）升高。血清膽固醇持續升高可導致皮膚黃色瘤。目前尚無證據表明 PBC的高脂血癥加動脈粥樣硬化的危險性。象等非特異性表現，以及肺間質病變、肺動脈高壓、心肌損傷、心律失常等心肺受累情況，甚至部分患者可以這些表現為首發表現。還有患者出現腎臟受累，腎穿刺活檢病理可見到膜性腎病、膜增殖性腎小球腎炎、腎間質炎癥等改變。（四）常見合并疾病PBC常與其他自身免疫病伴發，如干燥綜合征（SSc（SLE（IIM、類風濕關節炎（RA）等，其中以SS最常見，此外，還包括自身免疫性甲狀腺疾病、自身免疫性血小板減少癥、溶血性貧血和Crohn病、潰瘍性結腸炎等炎癥性腸病，以及自身免疫性肝炎（AIH）等。肝臟惡性腫瘤：PBC患者發生肝細胞肉瘤的風險顯著高于健康人群，尤其出現肝硬化的 PBC患者患肝細胞肉瘤的風險升高了 18倍男性、對UDCA治療反應欠佳、肝功能失代償可能是高危因素。二、實驗室檢查、生化檢查：典型的生化改變為膽管酶即堿性磷酸酶（ALP）酰轉肽酶（γ-GT/GGT）升高。其中ALP特異性更高，多高于正常高限2倍以上，見于95％以上的PBC患者；血清γ-GT亦可升高，但易受酒精、藥物、肥胖等因素影響。伴或不伴丙氨酸轉氨酶（ALT）天冬氨酸轉氨酶（AST）輕至中度升高，如果顯著升高，需排查有無合并AIH等其他病因。中至重度或晚期PBC患者可有膽紅素水平升高，以直接膽紅素升高為主。部分患者可有總膽汁酸升高。免疫學檢查免疫球蛋白檢測：多數患者血IgM升高，可升高2~10倍，甚至出現少量寡克隆蛋白，但缺乏診斷特異性。IgM顯著升高者建議行蛋白電泳或免疫蛋白固定電泳檢查，除外血液系統疾病。部分患者也有IgG輕度升高。自身抗體檢測：血清 AMA尤其AMA-M2亞型是診斷PBC的特異性抗體，在 PBC患者中陽性率超過 90％，但抗體滴度與疾病嚴重程度及藥物應答情況可能不相關。AMA陽性還可見于其他結締組織病、肺結核、淋巴瘤等疾病。其他對 PBC有診斷意義的抗體包括抗sp100抗體抗gp210抗體等在AMA陰性的PBC患者中約30%可檢測到上述抗體存在，這些抗體陽性的患者可能病情進展較快，預后較差。抗著絲點抗體（ACA）也可見于PBC患者，與早發門靜脈高壓有一定相關性。一半以上PBC患者有抗核抗體（ANA）核包膜型、胞質型或核點型。影像學檢查：肝臟超聲常提示彌漫性改變、回聲增強等，合并門靜脈高壓的PBC者需除外肝內外膽道梗阻的其他病因。磁共振胰膽管成像（ MRCP或內窺鏡逆行膽管胰管造影（ERCP可協助除外原發性硬化性膽管炎（PSC）或其他大膽管病變。肝臟病理學：具有典型臨床表現、生化異常和 AMA、抗sp100體、抗gp210抗體等特異性抗體陽性的 PBC患者，肝穿刺活組織檢查對診斷并非必須。對上述抗體陰性、轉氨酶異常升高或治療反應欠佳的PBC患者，可行肝穿刺活組織病理學檢查明確診斷，除外 AIH非酒精性脂肪性肝炎等疾病，或明確疾病分期、特點和預后。PBC膿性膽管炎。在膽管細胞基底膜的緊密連接處，有漿細胞、巨噬細胞和嗜酸性粒細胞等多形核細胞的炎性浸潤及壞死，部分患者會出現上皮樣肉芽腫。隨著疾病進展，可逐漸出現小膽管缺失、膽汁淤積、肝纖維化和肝硬化。肝穿刺標本取材非常重要，由于病變可能分布不一致，如能穿刺獲得10~15個匯管區結構，可更充分的評判膽管炎和膽管缺失的嚴重程度。經典的PBC病理分為4期：I期：膽管炎期。匯管區淋巴細胞和漿細胞浸潤，導致直徑 100以下的小葉間膽管和 100~300 的間隔膽管的炎癥和破壞。部分在膽管周圍形成肉芽腫，稱為旺熾性膽管病變（florid bileductlesions），是PBC特征性病變。兩種形式的界板炎，一種是淋巴細胞碎裂性壞死，與 AIH類似；另一種是膽汁性碎裂性壞死，匯管區周圍毛細膽管反應性增生、 周圍水腫中性粒細胞浸潤伴間質細胞增生，導管周圍纖維化，常伸入臨近肝實質，破壞肝細胞，這些改變使匯管區不斷擴大。肝細胞扭曲伴大量纖維間隔形成并不斷增寬，此階段肝實質慢性淤膽加重，匯管區及間隔周圍肝細胞可見顯著的膽鹽淤積改變。膽栓。近年來推出了新的病理組織學評分系統，通過評估膽管消失、纖維化和膽汁淤積形成等程度進行評分，將C分為3（表AB。表1APBC病理評分系統表1BPBC病理評分系統三、診斷與鑒別診斷診斷標準：下述 3條滿足2條，可診斷為PBC。ALP升高等反映膽汁淤積的血清生物化學證據。血清AMA/AMA-M2或抗sp100抗體、抗gp210抗體陽性。肝臟組織病理學提示非化膿性破壞性膽管炎和小葉間膽管破壞AIHPSC等疾病鑒別，同時篩查有無合并其他系統性結締組織病或器官特異性自身免疫病，如 SS、SSc、炎癥性腸病等。四、治療方案和原則基礎治療：13~15mg/kgUDCA是治療PBC的一線用藥，其作用機制包括利膽、細胞保護、抗炎、免疫調節等，具有改善患者生化指標、緩解病理改變和延緩病程進展的作用，因此在1998年被美國食品藥品管理局（FDA）批準，推薦用于生化異常的任何階段的患者，但肝臟組織病理學改變早期者可能獲益更大。UDCA劑量選擇非常重要，13~15mg/kg優于5~7mg/kg小劑量，也優于23~25mg/kg大劑量，如患者同時還服用消膽胺等膽汁酸螯合劑，需提前1h或延后4h服用，以免影響UDCA藥效。對肝功異常和腎功能不全的 PBC患者，無需調整 UDCA的劑量。主要不良反應包括腹瀉、胃腸道反應、皮膚瘙癢等，但發生率較低。 UDCA長期服用，停藥可能導致生化指標反彈甚至疾病進展。二線治療：對UDCA治療反應欠佳的PBC患者，目前FDA批準的二線治療藥物僅有6-乙基鵝去氧膽酸——奧貝膽酸，這是一種法尼酯X另外，近年來發現貝特類降脂藥如非諾貝特、苯扎貝特等，有改善UDCA治療反應不佳的PBC患者生化指標的療效。2018年，新英格蘭雜志發表了苯扎貝特用于 UDCA治療反應不佳的 PBC患者的隨對照試驗結果，顯示有一定療效，目前已經在臨床中開始嘗試使用，但需警惕轉氨酶升高和肌酐升高等可能的不良反應。由于藥品說明書尚未更新，目前未將PBC列入適應證，正式使用還需等待藥品說明書更新。其他藥物包括糖皮質激素（布地奈德、潑尼松龍、甲潑尼龍等）、嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、環孢素、他克莫司等免疫抑制劑，秋水仙堿，甚至利妥昔單抗（ CD20單抗）等生物制劑等，多項臨研究探索這些藥物在 UDCA治療反應不佳的 PBC患者中的療效，均未經過大樣本隨機對照試驗證實。對癥及并發癥治療：瘙癢是 PBC最突出的癥狀，針對瘙癢的主要物是消膽胺和利福平。消膽胺抑制膽汁酸在腸道的重吸收，推薦劑量為4~16g/d，與UDCA等藥物服用時的時間間隔需至少 4h。消膽胺不耐受或療效不佳的 PBC患者，可使用利福平作為二線治療，推薦劑量為150mg每日2次，療效欠佳者可逐漸加量至 600mg/d，用過程中需密切監測肝功能。針對乏力，目前尚無明確有效藥物。血脂顯著升高且具有心血管高危因素的PBC患者，可考慮加用降脂藥物，他汀類藥物和貝特類藥物相對安全，注意監測肝功能。骨質疏松治療與絕經后骨質疏松治療大致相同，主要以補充鈣劑和維生素 D為基礎，國外推薦劑量為元素鈣 500mg/d，維生素D800IU/d。另外，聯合雙膦酸鹽類藥物可能有效，目前尚無針對 PBC病因改善骨密度的治療方式。門靜脈高壓的處理與其他類型肝硬化相似。如有食管胃底靜脈曲張，需采用非選擇性β受體阻滯劑，嚴重時需使用內鏡下曲張靜脈結扎術等預防出血的措施；如出現腹水，可使用螺內酯、呋塞米等利尿藥。部分PBC患者可在肝硬化發生前出現竇前性門靜脈高壓，這些患者肝臟合成功能尚可，不適合肝移植，必要時可采取門-體靜脈分流或斷流手術。肝移植：如患者出現頑固性腹水、自發性腹膜炎、反復食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、肝細胞癌等預計存活時間少于 1年的況可考慮肝移植。歐洲肝病學會建議，總膽紅素水平達到 60mg/L，Mayo評分達到7.8分，終末期肝病模型評分>14分時應行肝移植評估。肝移植后，部分患者可能在平均 3~6年的時間復發，使用 UDCA能延緩肝移植后復發。特殊情況治療抗體陽性，生化指標正常：對體檢發現 AMA/AMA-M2 或sp100抗體、抗gp210抗體陽性，血生化指標正常且暫無臨床癥狀的患者，目前不推薦開始 UDCA治療，除非肝穿刺活檢病理已有膽管炎提示。這些患者需長期隨診，每半年至 1年復查生化指標，出現生化指標異常后開始用藥。穩定期是否可停藥：對UDCA治療反應良好的患者，停藥后多數患者病情反彈，目前不建議停用UDCA尚無循證醫學證據支持。合并系統性自身免疫病及AIHSSSLERAIIM等，或合并AIH等其他自身免疫性肝病，需根部分患者可能需要使用糖皮質激素及免疫抑制劑。因患者同時存在PBC，免疫抑制劑盡量選擇嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤等肝損傷發生率較低的藥物，并密切監測肝功能變化。妊娠：部分育齡期PBC患者面臨生育問題，多數患者妊娠期病情穩定，部分產后有生化指標惡化。UDCA對較好的安全性，無證據顯示其有致畸性，可在此期間持續使用，但建議妊娠早期慎用，孕期密切監測肝臟生化指標變化，警惕病情進展。五、隨診評估生化指標應答標準：目前國際上有多種評價UDCA治療后生化指標應答是否良好的標準。多數在1年左右評估ALP和膽紅素的改善情況，常用的有巴黎標準、巴塞羅那標準等，近年來也有研究認為，評估UDCA療效的生化指標應答時間可提前至3~6個月，以早期、及時發現應答欠佳的患者，并給予二線治療，改善其預后，如北京標準（表2）。表2PBC患者對UDCA治療反應是否良好的標準隨診評估管理：PBC是一種慢性疾病，需長期隨診，醫患配合。初次診斷后，給予UDCA治療，一般推薦1個月后復診，之后