第四節抗抑郁藥(antidepressantdrugs)抗焦慮藥(Anti-anxietydrugs)(已介紹的安定類等)

抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第1頁!1.抗焦慮藥(anti-anxietydrugs)

指緩解不安、緊張狀態的一類藥物。焦慮和恐懼在人類生活中常會發生(如受到威脅而焦慮不安)，只有嚴重到不能自制或毫無原因而產生癥狀者，則需加以治療。主要是地西泮等，已作詳細介紹。

抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第2頁!2.抗抑郁藥(antidepressantdrugs)

一般的抑郁癥狀是日常生活的偶然現象，是遇到苦悶或失望時的一種正常反映。

抑郁癥與正常的情緒低落的區別在于程度上和性質上超越了正常變異的范圍，常有強烈的自殺傾向。抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第3頁!去甲腎上腺素重攝取抑制劑(NEre-uptakeinhibitors)

主要有丙米嗪、阿米替林和多塞平等。

5-HT重攝取抑制劑(SSRIs):

氟西汀

抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第4頁!丙米嗪的降解：AN-脫甲基或脫側鏈B七環變六元環（氧化）抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第5頁!代謝：在肝臟中生成具活性的去甲丙米嗪（desipramine）；二者通過血腦屏障，代謝成2-羥丙米嗪或2-羥去甲丙米嗪。生成結合物從尿排除。抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第6頁!合成是以亞氨基聯卞為原料，經烷基化，成鹽等過程而得。抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第7頁!以“百憂解”的商品名占領中國市場抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第8頁!

第五節鎮痛藥

(Analgesics,3h)

抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第9頁!

疼痛是一種癥狀，使病人感覺痛苦，嚴重的還可導致休克。鎮痛藥可使疼痛減輕或消除。與解熱鎮痛藥有本質的不同，是兩個完全不同的概念。該類藥物與解熱鎮痛藥的區別在于作用機制不同，后者與花生四烯酸的生物合成過程有關，不伴有中樞方面的副作用。抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第10頁!鎮痛藥按來源的不同可分為四類：嗎啡及其類似物（植物來源的生物堿）半合成代用品全合成代用品內源性多肽類。（教材只分3類）。抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第11頁!早在1804年已從阿片中提出純品，1925年闡明結構，1952年德國人Sertuner全合成成功，1968年證明了絕對構型。

缺點：成癮性，抑制呼吸中樞，全合成困難。抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第12頁!抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第13頁!抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第14頁!抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第15頁!

因分子中有5個不對稱碳原子，故具旋光性。水溶液的[a]25/d=-98’。天然提取的嗎啡是左旋嗎啡[(-)-Morphine]，嗎啡鎮痛活性與其立體結構高度相關，右旋嗎啡無鎮痛作用。mp．約為200℃。從植物中提取分離得粗品，后精制成鹽酸鹽。為阿片受體激動劑。抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第16頁![4]、分子中含有5個手性中心(5R、6S、9R、13S、14R)[5]、B／C環呈順式，C／D環呈反式，C／E環呈順式。抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第17頁!3，嗎啡的性質

[1]有酚羥基，又有叔氨基，為兩性藥物。抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第18頁!抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第19頁![3].酸重排，與鹽酸或磷酸共熱脫水經分子重排，生成脫水嗎啡即阿樸嗎啡(Apomorphine)。阿樸嗎啡是雙酚結構，可以用稀硝酸等氧化生成暗紅色醌型構型。阿撲嗎啡為多巴胺受體激動劑，興奮中樞的嘔吐中心，臨床上作為催吐劑。抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第20頁![4].呈色反應

鹽酸嗎啡溶液可與三氯化鐵，甲醛-硫酸顯色。

對嗎啡要進行雜質的限量檢查。包括五種。可待因，蒂巴因，罌粟酸，還有剛才提到的偽嗎啡（dimorphine）和N-氧化嗎啡。

抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第21頁!代謝：N-去甲基化3-甲氧基化葡萄糖醛酸或磷酸結合。抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第22頁!二半合成類-嗎啡及其結構改造(P41)

長期以來人們一直在尋找理想的鎮痛藥。結構改造得到的化合物，發現了一些鎮痛劑或其拮抗劑，鎮咳藥。但活性的高低往往與成癮性相平行。抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第23頁!

以嗎啡或蒂巴因為原料，合成了一系列衍生物。

部分：3，6，17位的結構改造嗎啡3位酚羥基被酰化或烷基化通常導致鎮痛活性降低。例如，可待因(Codeine)鎮痛活性是嗎啡的1／6，成癮性小，臨床主要用于鎮咳。乙基嗎啡(Ethylmorphine，狄奧寧，Dionine)鎮痛作用約為嗎啡的1／10，只作為鎮咳藥。抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第24頁!抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第25頁!抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第26頁!

拮抗劑可以逆轉阿片樣激動劑的藥理作用，烯丙嗎啡(Nalorphine)，納洛酮(Naloxone)等，臨床用于解救嗎啡等阿片樣鎮痛藥物中毒，解除呼吸抑制而使血壓上升。納洛酮系純拮抗劑，對所有受體亞型均拮抗，被廣泛應用。其C14位-OH對拮抗活性是必需的。

抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第27頁!抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第28頁!第二部分：C環的改造(3)嗎啡結構C環改造，往往可增強活性，如將7、8位間雙鍵氫化還原，6位羥基氧化成酮，稱為氫嗎啡酮(Hydromorphone)，鎮痛作用為嗎啡的3-5倍。抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第29頁!抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第30頁!將氫嗎啡酮的3位羥基甲基化得到氫可酮(Hydrocodone)，抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第31頁!(4)當嗎啡6位和14位以乙烯基或乙撐基連接（又增加了一個環），鎮痛作用極大地增強。如埃托啡(Etorphine)，動物實驗鎮痛作用為嗎啡的1000—10000倍，臨床實驗約為200倍。主要用作研究阿片受體的工具藥物。抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第32頁!埃托啡的氫化物稱為二氫埃托啡(Dihydroetorphine)，鎮痛作用強于埃托啡，其戒斷癥狀及精神依賴性均明顯輕于嗎啡。但在臨床使用中發現有較強的精神依賴性，耐受性形成很快，成癮性也很強，1992年已開始按麻醉藥品管理。抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第33頁!受體與藥物

阿片受體可分成μ-(mu-),κ-(kappa-)，δ-(delta-)三種亞型,它們都存在于人的腦部和脊髓組織中。嗎啡是三種受體亞型的激動劑，作用依次減弱。

抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第34頁!μ受體有μ1和μ2的區別，μ1是純鎮靜作用的受體，μ2與副作用有關。如開發出單一的μ1-受體激動劑可排除成癮性。抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第35頁![4]7，8位雙鍵打開，活性與成癮性都增加。[5]3位酚羥基為活性必需，醚化，酰化使活性與成癮性都下降。抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第36頁!抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第37頁!

鹽酸哌替啶化學名為l-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽(1-Methyl-4-phenyl-4-piperidine-carboxylicacidethylesterhydrochloride)，異名度冷丁(Dolantin)。系典型的μ-受體激動劑，鎮痛作用只有嗎啡的1／10，有效時間短，對呼吸中樞雖有抑制，但對咳嗽中樞無明顯的影響。臨床上主要用于創傷、術后和癌癥晚期引起的疼痛，亦可用于分娩疼痛及內臟絞痛等。本品成癮性比嗎啡弱。不良反應較少。抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第38頁!抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第39頁!抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第40頁!抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第41頁!抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第42頁!開鏈類(P46,氨基酮類)

代表藥物有美沙酮(Methadone)，化學名為6-二甲氨基diphenyl-3-heptanonehydrochloride)，異名為鹽酸美散痛，鹽酸阿米酮(AmidoneHy-drochloride)。抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第43頁!

其左旋體活性遠強于右旋體，但藥用形式仍為消旋體。也是μ-受體激動劑，作用相當于嗎啡，可口服，耐受性、成癮性發生較慢，戒斷癥狀輕，因此也用為戒毒藥。抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第44頁!美沙酮(Methadone)的代謝N-氧化N-去甲基化苯環羥化羰基氧化還原反應等。抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第45頁!對美沙酮的結構進行多種改造得到右丙氧芬(Propoxyphene)。商品名達爾豐（darvon）。常形成復方治療風濕性關節炎。如阿扎芬片（algaphan）抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第46頁!苯嗎喃類

(P48)

嗎啡除去C環稱苯嗎喃類，而且大多有拮抗作用，成癮性低，也屬于具有激動—拮抗雙重作用的拮抗性鎮痛藥。噴他佐辛(Pentazocine，鎮痛新)是個非麻醉性鎮痛藥，成癮性很小。是κ-受體激動劑和μ-受體拮抗劑，其作用弱于嗎啡。1976年進入臨床，成為個拮抗性鎮痛藥。抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第47頁!噴他佐辛的代謝以N位氧化為主。變換N位上的取代基可得一系列類似物。非那佐辛（Phenazocine)，鎮痛作用約為嗎啡的10倍，在苯環上引入對氟苯酮得到氟痛新(fluopentazocine)，鎮痛作用強于噴他佐辛。抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第48頁!掌握苯駢二氮雜卓類地西泮(安定)和奧沙西泮(去甲羥安定)，熟悉兩者的性質；熟悉硝基安定、美沙唑侖、艾斯唑侖、阿普唑侖和三唑侖等；了解地西泮的代謝規律；掌握唑吡坦。

抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第49頁!抗精神失常藥了解吩噻嗪類的發展；掌握代表藥物氯丙嗪的合成、性質，熟悉其代謝規律；掌握奮乃靜、氟奮乃靜，了解氯普噻噸(泰爾登)、氯氮平。掌握氟哌啶醇，掌握這類的SAR。抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第50頁!鎮痛藥：了解嗎啡的結構修飾，激動劑與拮抗劑的結構差異；熟悉可待因(尤其用途)，烯丙嗎啡，納洛酮；掌握嗎啡及其性質(三點)、熟悉其代謝規律。

抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第51頁!課外閱讀部分抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第52頁!鎮痛藥的受體圖象對鎮痛藥的構效關系研究認為，嗎啡等鎮痛藥是通過與體內具有三維立體結構的阿片受體部位相互作用呈現鎮痛活性。1954年根據嗎啡及合成鎮痛藥的共同藥效構象提出了阿片受體模型(P42)，按照這一模型，鎮痛藥分子至少須有以下結構部分：抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第53頁!(1)分子中具有一個平坦的芳香結構，與受體的平坦區通過范德華力相互作用。(2)有一個堿性中心，在生理pH條件下大部分電離為陽離子，以便與受體表面陰離子部位結合。(3)活性中心與芳環幾乎共平面以便與受體結合，而烴基部分(相當嗎啡結構的C15／C16)凸出于平面的前方，正好與受體的凹槽相適應。

抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第54頁!受體三點結合的模型，只能解釋簡化嗎啡結構發展的多數合成鎮痛藥的作用，不能解釋內源性阿片樣肽的作用，也不能說明激動劑和拮抗劑的本質區別。在三點結合模型基礎上有人提出4點結合的受體模型，這種模型說明埃托啡對u阿片受體親合力比嗎啡大得多，是因為除了a、b、c三點結合部位相同外，埃托啡的苯基在d點與受體形成第4個以疏水結合的作用部位。抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第55頁!(二)外周(末梢)性鎮咳藥該類藥物通過抑制咳嗽反射弧中的感受器、傳入神經和傳出神經控制咳嗽。枸櫞酸噴托維林(CarbetapentaneCitrate，PentoxyverineCitrate，咳必清，4—40)為非成癮性鎮咳藥，并有局麻作用。磷酸苯丙哌林(BenproperinePhosphate，咳快好，4—41)顯效迅速。苯佐那酯(Benzonatate，退嗽4—42)可麻醉呼吸道粘膜感受器而發揮止咳作用。抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第56頁!鹽酸溴己新(BromhexineHydrochloride，必消痰，4—44)和乙酰半胱氨酸(Acetylcysteine，痰易凈，4—45)屬于粘液調節劑，有細菌感染時，膿痰中的成分多為脫氧核糖核酸，選用乙酰半胱氨酸效果很好。鹽酸溴己新BromhexineHydrochloride化學名為N—甲基—N—環己基—2—氨基—3，5—二溴苯甲胺鹽酸鹽(23，5—dibromo—N—cyclohexyl—N—methylbenzenemethaminehydrochloride)，酸溴己胺，必消痰，必咳平。·本品為白色或類白色的結晶性粉末，無臭，無味。在水中極微溶解，略溶于乙醇和甲醇，可溶于冰乙酸。本晶固態對光穩定。mp．239～243℃，熔融時同時分解。本品為芳香伯胺類，加乙醇溶解后，加稀鹽酸和亞硝酸鈉液，反應生成重氮化合物，加堿性p—萘酚試液，偶合生成橙紅色偶氮染料。本品為含溴的化合物，經氧瓶燃燒法(或堿熔破壞法)進行有機破壞后變為無機溴化物，經處理后顯溴化物的鑒別反應。本品為粘痰溶解祛痰藥，可降低痰的粘稠性，用于支氣管炎、哮喘、支氣管擴張等呼吸道疾病。抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第57頁!而烯丙嗎啡系激動-拮抗雙重作用，與嗎啡一起可拮抗后者的全部生理作用，單獨使用則有鎮痛作用，而且幾乎無成癮性，但因有焦慮、致幻作用而停用。烯丙嗎啡在鎮痛藥發展史上的重要作用是使人們認識到具有拮抗-激動雙重作用的藥物成癮性小，從而促進了拮抗性鎮痛藥的發展。

抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第58頁!

抑郁癥可能與腦內去甲基腎上腺素和5-羥色胺(5-HT)濃度的降低有關。多數是去甲基腎上腺素重攝取抑制劑（三環類抗抑郁藥），單胺氧化酶抑制劑（MAOIs），選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRIs）和其他類。改善病人的情緒；或者阻止上述遞質的代謝失活。抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第59頁!乙撐基代替了吩噻嗪的硫原子成為一個含氮的雜環。也屬三環類。抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第60頁!抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第61頁!抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第62頁!去甲腎上腺素重攝取抑制劑(NEre-uptakeinhibitors)

除丙米嗪外還有阿米替林和多塞平等。5-HT重攝取抑制劑(SSRIs):氟西汀，SSRIs的結構差異比較大。抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第63頁!抗躁狂癥

躁狂癥和抑郁癥同屬情感性精神障礙。情緒活動過分高漲者稱為躁狂癥，而過分低落者為抑郁癥。Ne和5-HT相對增多有關。

抗精神失常藥除吩噻嗪類外、也用氟哌啶醇類和卡馬西平等。抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第64頁!概述鎮痛藥也是中樞神經系統用藥。主要用于緩解劇烈銳痛或鈍痛的阿片樣鎮痛劑。

耐藥、成癮，停藥出現戒斷現象，危害極大。又稱麻醉性鎮痛藥（narcoticanalgesics）或成癮性鎮痛藥。抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第65頁!

而多數鎮痛藥作用于阿片受體，抑制痛覺中樞神經，同時產生其他中樞神經方面的副作用，如麻醉作用和抑制呼吸中樞等，多數藥物可產生耐藥及成癮性，產生戒斷癥狀，所以稱為麻醉性(成癮性)鎮痛藥，受國家“麻醉藥物管理條例”的管理。抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第66頁!

一.嗎啡及其衍生物

概述

也稱植物來源的生物堿，是從罌粟蒴果的果漿中得到的一種阿片生物堿，種類非常多，主要是嗎啡，可待因，蒂巴因。最典型的代表物嗎啡約占20%。嗎啡有鎮痛、止咳和催眠之功效。抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第67頁!嗎啡及其衍生物的結構幾種不同的畫法。抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第68頁!抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第69頁!B抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第70頁!鹽酸嗎啡結構見書，注意含有3個結晶水。鹽酸嗎啡MorphineHydrochloride化學名為17-甲基-3-羥基-4，5a-環氧-7，8-二脫氫嗎啡喃-6a-醇鹽酸鹽三水合物。((5a，6a)-7，8-Didehydro-4，5-epoxy-17-methylmorphinan-3，6-diol-hydrochloridetrihydrate)。抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第71頁!2嗎啡的結構特點：[1]、是由A、B、C、D和E5個環稠合組成的部分氫化菲的衍生物。[2]、左旋嗎啡的構象成三維的“T”形，環A，B和E構成“T”形的垂直部分，環C、D為其水平部分。[3]、環D為椅式構象，環C呈半船式構象。

抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第72頁!嗎啡的化學結構中A含有N-甲基哌啶環B含有酚羥基C含有甲氧基D含有環氧基E含有一個苯環

抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第73頁![2]水溶液易氧化

在光照下能被空氣氧化而變質，生成嗎啡二聚物，即生成毒性大的雙嗎啡(2,2’-Dimorphine）即偽嗎啡（Pseudomorphine)和N-oxide（N-氧化嗎啡），毒性加大，故應遮光密封保存。反應通過游離基機制進行，嗎啡的鹽在酸性條件下穩定，中性和堿性易氧化。因此注射液調pH4-5。抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第74頁!抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第75頁!與鹽酸或磷酸共熱脫水經分子重排抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第76頁!抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第77頁!抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第78頁!

嗎啡鎮痛作用強，但易成癮并有抑制呼吸中樞的副作用。1929年開始，對嗎啡進行結構改造，并研究其構效關系。嗎啡分子中有一些可被修飾的部位，主要表現在：3，6位醇羥基，7、8位間的雙鍵，17位N的取代基。抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第79頁!抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第80頁!

嗎啡17位氮原子上的甲基被烯丙基、環丙烷甲基或環丁烷甲基等3個至5個碳的取代基取代后，一般鎮痛作用減弱，如烯丙嗎啡(Nalorphine)。在Nalorphine的基礎上，6位成酮、14位加羥基，成納洛酮(Naloxone)、是阿片受體專一性拮抗劑。抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第81頁!抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第82頁!

嗎啡6位醇羥基酰化使鎮痛作用和成癮性平行增加，嗎啡分子中兩個羥基的二酯化物是二醋嗎啡(Di-amorphine，海洛因，Heroin)，雖然鎮痛作用是嗎啡的5～10倍，但更易成癮而被定為毒品。

抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第83頁!海洛因(Heroin)由于雙酯化后脂溶性增加，更易通過血腦屏障而進入中樞，其鎮痛作用強于嗎啡，但快感更強，危害極大，臨床“禁用”，是危害人類的毒品之王。抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第84頁!抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第85頁!抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第86頁!

在氫嗎啡酮分子中14位引入羥基得到羥嗎啡酮(Oxymorphone)，鎮痛作用強于嗎啡10倍，但成癮性更高。抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第87頁!抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第88頁!抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第89頁!

κ-受體激動劑主要是鎮痛和鎮靜，副作用較輕,此類藥物是鎮痛藥的最佳選擇，安全性高，嗎啡卻對該受體只有微弱作用。μ-受體激動劑副作用很多，很難將嗎啡的鎮痛作用與其副作用分離。抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第90頁!嗎啡鎮痛藥的構效關系[1]A環通過單鍵連接到D環是基本結構中最基本的結構。[2]N是鎮痛活性的關鍵，可被不同取代基取代，從激動轉為拮抗。[3]6位羥基的任何變化，活性與成癮性都增加。抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第91頁!合成代用品

哌啶類(piperidines,P45)

哌啶類可以看作是嗎啡保留A和D環的類似物。1938年得到的哌替啶(Pethidine)是個合成類鎮痛藥，鎮痛作用相當于嗎啡的l／6～1／8。抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第92頁!抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第93頁!

代謝:

水解成：

哌替啶酸

N-去甲基哌替啶酸

N-去甲基哌替啶

與葡萄糖醛酸結合等。

去甲基哌替啶無活性，易積蓄而致毒性。

抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第94頁!

結構改造當哌替啶結構中哌啶環上的N-甲基以較大的基團取代時，例如匹米諾定(Piminodine，去痛定)可使鎮痛作用增強。抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第95頁!在哌啶環3位引入甲基得到兩種安那度爾(Prodineanadol，阿法羅定和倍他羅定)。抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第96頁!

在苯基和哌啶之間插入N原子，得到4-苯胺基哌啶類，鎮痛作用更強，其中μ-受體激動劑枸櫞酸芬太尼(Fentanyl)是哌啶類的代表藥。鎮痛作用比嗎啡強80倍。抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第97頁!

在芬太尼哌啶環4位引入小的烷基或烷氧基團，1位引入雜環，可得到療效更佳的藥物，如阿芬太尼(Alfentanil)、舒芬太尼(Sufentanil)抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第98頁!抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第99頁!

本品易溶于乙醇、氯仿，在水中溶解，幾乎不溶于乙醚。mp．230～231℃。美沙酮的羰基由于位阻較大，反應活性降低，不能發生一般羰基可進行的反應。本品水溶液加具有磺酸基的甲基橙指示液，生成磺酸復鹽的黃色沉淀。本品為鎮痛藥，其止痛效果比嗎啡、哌替啶強。成癮性較小，但毒性較大，有效劑量與中毒量比較接近，安全度小。抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第100頁!抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第101頁!抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第102頁!特點是C環開裂（D環亦不存在）抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第103頁!

總結第二章、中樞神經系統藥物

鎮靜催眠藥：掌握巴比妥類結構通式，化學通性、構效關系以及代表藥物苯巴比妥、異戊巴比妥，熟悉這類藥物的代謝規律。掌握異戊巴比妥的合成。

抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第104頁!抗癲癇藥：掌握苯妥因結構，熟悉它的性質，了解代謝；掌握卡馬西平。抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第105頁!

抗抑郁藥，了解丙米嗪，阿米替林、多塞平和氟西汀。抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第106頁!合成代用品：掌握哌替啶并熟悉其代謝，熟悉去痛定和芬太尼；掌握美沙酮和噴他佐辛；了解這類藥物的構效關系。

抗抑郁藥(antidepressant共114頁，您現在瀏覽的是第107頁!內源性多肽類1975年從豬腦內提取、分離和純化得到兩個具有嗎啡樣鎮痛活性的多肽，稱為腦啡肽(Enkephaline)，是兩個結構相似的五肽，僅碳端殘基不同，末端為亮氨酸的稱為亮氨酸腦啡肽(Leucine5-enkephalin-)，末端為甲硫氨酸的稱為甲硫氨酸腦啡肽(Methionine，5-enkephaline-)，其余四個氨基酸依次為酪氨酸(Tyr)、甘氨酸(Gly)、甘氨酸(G1y)和苯丙氨酸(Phe)。以后又發現了多種17～31肽的內源性阿片樣多肽。但腦啡肽在體內不穩定，很快被腦