抗心肌缺血藥劉慧liuh@.DrugsUsedinmyocardialIschemia抗心肌缺血藥-五年制共60頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第1頁!

缺血性心臟病（ischemicheartdisease），是指冠狀動脈功能性或器質(zhì)性病變所致心肌缺血缺氧而引起的心臟病。其臨床癥狀主要為心絞痛（angina）。抗心肌缺血藥-五年制共60頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第2頁!TheGripofAngina疼痛位置：胸部中間，甚至胸骨底部疼痛特性：緊縮、壓迫感，會放射到其他部位如肩、手臂持續(xù)時間：

3~5分鐘，休息可舒緩抗心肌缺血藥-五年制共60頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第3頁!心絞痛臨床分型1.勞累性心絞痛2.自發(fā)性心絞痛穩(wěn)定型初發(fā)型惡化型臥位型變異型中間綜合征梗死后心絞痛3.混合性心絞痛抗心肌缺血藥-五年制共60頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第4頁!ContractilestateHeartrateWalltensionOxygendemandOxygensupplyIschemiaAVoxygendifferenceRegionalmyocardialdistributionCoronarybloodflowLVpressureVentricularvolumeAorticpressureCoronaryvascularresistance>心絞痛發(fā)生的病理生理機制

Ischemicepisodes:animbalanceinthemyocardialoxygensupply-demandrelationshipInfusiontime抗心肌缺血藥-五年制共60頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第5頁!（一）硝酸酯類硝酸甘油（Nitroglycerin）抗心肌缺血藥-五年制共60頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第6頁!硝酸甘油一氧化氮（NO）鳥苷酸環(huán)化酶cGMP降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）ATP敏感的K+通道舒張血管保護心肌細(xì)胞谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶等激活GTPPGs降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度cGMP依賴蛋白激酶（PKG）激活釋放抗心肌缺血藥-五年制共60頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第7頁!舒張靜脈回心血量↓前負(fù)荷↓室壁張力↓心肌耗氧量↓舒張動脈心臟射血阻力↓后負(fù)荷↓舒張冠脈解痙攣/改變血分布缺血區(qū)冠脈血流量↑心內(nèi)膜供血↑心肌供氧量↑側(cè)支血流↑心肌缺血氧供求失衡心肌缺血緩解抗心肌缺血藥-五年制共60頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第8頁!體內(nèi)過程口服：

首關(guān)消除顯著——生物利用度低舌下含服：

生物利用度高：80%1～2分鐘起效，4分鐘血濃達(dá)高峰持續(xù)20～30分鐘抗心肌缺血藥-五年制共60頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第9頁!不良反應(yīng)及耐受性多繼發(fā)于血管舒張作用：搏動性頭痛直立性低血壓誘發(fā)或加重心絞痛發(fā)作持續(xù)用藥——NO生成減少——耐受性

↑氧化應(yīng)激？預(yù)防：小劑量、間歇用藥抗心肌缺血藥-五年制共60頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第10頁!OtherNitrates硝酸異山梨酯isosorbidedinitrate，消心痛作用機制相似，起效慢，作用弱，維持時間較長適用于心絞痛預(yù)防和心肌梗死后心衰的長期治療單硝酸異山梨酯isosorbidemononitrate口服無明顯首關(guān)消除現(xiàn)象作用及應(yīng)用與硝酸異梨酯相同抗心肌缺血藥-五年制共60頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第11頁!Ca2+是體內(nèi)重要的陽離子，具有多種生理功能細(xì)胞整合、血液凝固、心臟搏動肌肉收縮、遞質(zhì)釋放、腺體分泌

——鈣拮抗藥作用廣泛的基礎(chǔ)鈣離子抗心肌缺血藥-五年制共60頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第12頁!鈣通道的幾種狀態(tài)抗心肌缺血藥-五年制共60頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第13頁!

L-型鈣通道（Long-lasting）分布：心肌、血管平滑肌特點:

開放時間較久電導(dǎo)值較大（25pS）細(xì)胞興奮時外鈣內(nèi)流的主要途徑

T-型鈣通道

（Transient）分布:

動脈血管壁、心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)（竇房結(jié)）特點：開放時間較短電導(dǎo)值較小（9pS）抗心肌缺血藥-五年制共60頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第14頁!Ⅰ類.選擇性作用于L型鈣通道的藥物Ⅰa二氫吡啶類（DHPs）：硝苯地平（Nif）等Ⅰb地爾硫卓類(BTZs):地爾硫卓（Dil）等Ⅰc苯烷胺類（PAAs）：維拉帕米（Ver）等其他類Ⅱ類.選擇性作用于其他電壓依賴性鈣通道的藥物①作用于T型鈣通道米貝地爾等②作用于N型鈣通道ω-conotoxins③作用于P型鈣通道某些蜘蛛毒素Ⅲ類非選擇性鈣通道調(diào)節(jié)藥雙苯烷胺類、普尼拉明、氟桂利嗪等

IUPHAR分類（1992年）抗心肌缺血藥-五年制共60頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第15頁!

鈣拮抗藥影響心血管系統(tǒng)的特點：頻率（使用）依賴性（PAAs和BTZs）組織選擇性

選擇性擴張血管，如硝苯地平，尼莫地平，氨氯地平減慢心率和傳導(dǎo)，如維拉帕米，地爾硫卓抗心肌缺血藥-五年制共60頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第16頁!藥理作用—對心肌的作用

影響竇房結(jié)、房室結(jié)的0相和4相：

.

降低竇房結(jié)Vmax、APA.降低竇房結(jié)自律性，減慢心率

.減慢房室結(jié)傳導(dǎo)速度，延長ERP顯著延長房室結(jié)ERP，消除折返激動－－－治療陣發(fā)性室上性心動過速的藥理學(xué)基礎(chǔ)⑵負(fù)性頻率,負(fù)性傳導(dǎo)作用（ver、dil）

抗心肌缺血藥-五年制共60頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第17頁!藥理作用—對心肌的作用(4)抗心肌肥厚，逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)（非短效制劑）細(xì)胞中Ca2+濃度增加，在心肌肥厚中起著重要作用第二代DHPs如氨氯地平，能明顯逆轉(zhuǎn)LVH，其降低左室肥厚作用與ACE抑制劑相當(dāng)。抗心肌缺血藥-五年制共60頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第18頁!

鈣通道阻滯藥

對離體及在體心臟及血管作用的比較CCBs

心肌收縮力

房室傳導(dǎo)

心率擴血管離體在體離體在體離體在體Nif↓↓↓↓↑0↓↓0↓↑0＋＋＋Ver↓↓↓↓↓↓↓↓↓↓＋＋Dil↓↓↓↓↓↓↓0↓＋↑增強，↓減弱，0無作用，↑↓0表示作用不定抗心肌缺血藥-五年制共60頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第19頁!4.舒張非血管平滑肌：支氣管、胃腸道、膽道、生殖泌尿系統(tǒng)平滑肌

5.其他藥理作用：抑制血小板聚集抑制內(nèi)分泌功能對腎臟功能的作用抗心肌缺血藥-五年制共60頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第20頁!B不穩(wěn)定型心絞痛(unstableangina)：Ver、Dil

不單用NifC變異型心絞痛(variantangina)

Nif(首選)、Dil、Ver

直接緩解冠脈痙攣，同時改善血液流變學(xué)，降低心肌氧耗。——

心血管系統(tǒng)疾病臨床應(yīng)用抗心肌缺血藥-五年制共60頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第21頁!2腦血管疾病：腦缺血、腦栓塞、腦血管痙攣等可用尼莫地平、氟桂嗪等。蛛網(wǎng)膜下腔出血、突發(fā)性耳聾、偏頭痛也可應(yīng)用3其他：

支氣管哮喘、急性胃腸痙攣性腹痛、痛經(jīng)等可用Nif、Nimo。雷諾病、間歇性跛行可用Nif、氟桂利嗪、利多氟嗪。臨床應(yīng)用抗心肌缺血藥-五年制共60頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第22頁!氨氯地平(amlodipine)作用與Nif相似，但血管選擇性更強作用時間明顯延長，起效時間緩慢，血藥濃度的峰谷波動小，少有快速擴管引起的不良反應(yīng)治療高血壓、各型心絞痛和CHF，對老年人及伴有心、腎功能不佳者尤佳抗心肌缺血藥-五年制共60頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第23頁!維拉帕米(verapamil)對心臟有明顯的抑制作用中等程度地阻斷a受體、5-HT受體為陣發(fā)性室上性心動過速首選藥可明顯抑制非血管平滑肌的收縮活動，如抑制胃腸平滑肌而引起便秘抗心肌缺血藥-五年制共60頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第24頁!

DiltiazemVerapamilDihydropyridinesOverall0-3%10-14%9-39%Hypotension+++++++Headaches0++++PeripheralEdema+++++++Constipation0++0CHF(Worsen)0+0AVblock+++0ComparativeAdverseEffects抗心肌缺血藥-五年制共60頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第25頁!3.改善心肌代謝：促進氧自血紅蛋白解離，增加組織供氧；改善缺血區(qū)對葡萄糖攝取，保護線粒體結(jié)構(gòu)和功能，維持缺血區(qū)能量供應(yīng)。4.抑制ADP及腎上腺素誘導(dǎo)的血小板聚集作用－－－抗心絞痛作用抗心肌缺血藥-五年制共60頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第26頁!Propranololcanbeadministeredconitantlywithnitroglycerin

nitroglycerin

Propranolol--------------------------------------------------------------------HR↑

↓

contractility↑

↓

VentricularVolume

↓

↑

Ejectiontime

↓

↑

---------------------------------------------------------------------------------IncreasingmyocardialoxygensupplyreducingmyocardialoxygendemandInmon抗心肌缺血藥-五年制共60頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第27頁!（四）抗血小板和抗血栓形成藥物抗冠狀動脈內(nèi)血栓形成抗心肌缺血藥-五年制共60頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第28頁!TXA2合成酶抑制劑：達(dá)唑氧苯抑制ADP活化血小板的藥物：噻氯匹啶升高血小板內(nèi)cAMP水平的藥物

1.磷酸二酯酶抑制劑：雙嘧達(dá)莫(潘生丁)2.腺苷環(huán)化酶激活劑：前列環(huán)素(PGI2)血小板糖蛋白(GPIIb/Ⅲa)受體拮抗劑：阿昔單抗(abciximab);lamifiban;xemilofiban抗心肌缺血藥-五年制共60頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第29頁!小結(jié)抗心肌缺血藥-五年制共60頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第30頁!常用抗心絞痛藥比較

硝酸酯類β受體阻斷藥

鈣拮抗藥--------------------------------------------------------------------血壓下降下降下降心肌收縮力增加降低降低心率加快減慢減慢心室容積縮小增大（±）心室內(nèi)壓力降低增加降低心內(nèi)膜下供血增加增加增加舒張期灌注時間縮短增加增加射血時間縮短延長(±)總血管阻力降低增加降低側(cè)支血流增加增加增加---------------------------------------------------------------------------------抗心肌缺血藥-五年制共60頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第31頁!誘發(fā)因素抗心肌缺血藥-五年制共60頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第32頁!動脈粥樣硬化和心肌缺血抗心肌缺血藥-五年制共60頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第33頁!治療環(huán)節(jié)1.增加心肌供氧2.減少心肌耗氧3.改善心肌代謝4.抑制血小板聚集和抗血栓形成硝酸酯類鈣通道阻滯藥β腎上腺素受體阻斷藥抗血小板和抗血栓形成藥其他藥物抗心肌缺血藥-五年制共60頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第34頁!舒張血管平滑肌舒張靜脈作用較動脈明顯基本作用抗心肌缺血藥-五年制共60頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第35頁!藥理作用1.降低心肌耗氧量2.增加冠狀動脈血流量，改善缺血區(qū)的血流供應(yīng)3.保護缺血的心肌細(xì)胞（NO、CGRP、PGI2）4.抑制血小板聚集抗心肌缺血藥-五年制共60頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第36頁!

非缺血區(qū)缺血區(qū)心肌局部缺血時給硝酸甘油后非缺血區(qū)缺血區(qū)輸送血管阻力血管阻力血管抗心肌缺血藥-五年制共60頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第37頁!臨床應(yīng)用各型心絞痛急性心肌梗死充血性心力衰竭抗心肌缺血藥-五年制共60頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第38頁!藥物相互作用PDEⅤ抑制藥——PDEⅤ↓——cGMP↑——NO↑（西地那芬）硝酸甘油——NO↑心衰心肌梗死腦卒中血管舒張，降壓加劇抗心肌缺血藥-五年制共60頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第39頁!

指能選擇性地阻滯Ca2+

經(jīng)細(xì)胞膜上的鈣離子通道進入細(xì)胞內(nèi)，減少細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，從而影響細(xì)胞功能的藥物（二）鈣通道阻滯藥

(Calciumantagonists;calciumchannelblockers）抗心肌缺血藥-五年制共60頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第40頁!受體調(diào)控性鈣通道(Receptoroperatedcalciumchannel，ROC)，電壓依賴性鈣通道(Voltagedependentcalciumchannel，VDC)，根據(jù)其電導(dǎo)值及動力學(xué)特性的不同電壓依賴性鈣通道又分若干亞型，L-、T-、N-、P-、Q-、R-等心臟主要為

L-及

T-型鈣通道的分類抗心肌缺血藥-五年制共60頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第41頁!內(nèi)側(cè)細(xì)胞膜激活門失活門激活門失活門Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+

靜息態(tài)Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca+Ca2+Ca2+

激活態(tài)

失活態(tài)外側(cè)硝苯地平維拉帕米地爾硫卓通道的雙重門控抗心肌缺血藥-五年制共60頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第42頁!IIIIVIIIIVIII5656OutInIIIIIIIVThe1subunitoftheL-typeCa2+channelisthepore-formingsubunit抗心肌缺血藥-五年制共60頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第43頁!ThedifferentbindingsitesofCCBsresultindifferingpharmacologicaleffectsVoltage-dependentbinding(targetssmoothmuscle)Use-dependentbinding(targetscardiaccells)Cellmembrane1outin+20-80mV2DiltiazemVerapamil11outin+20-80-3021NifedipineCellmembranemV抗心肌缺血藥-五年制共60頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第44頁!藥理作用

1、對心肌的作用⑴負(fù)性肌力作用：

心肌收縮力減弱，心肌氧耗↓（Ver、Dil）

擴管降低后負(fù)荷，進一步降低氧耗。整體條件下，擴管、降壓、反射性興奮交感神經(jīng)的作用，部分抵消負(fù)性肌力作用，以Nif最強。抗心肌缺血藥-五年制共60頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第45頁!藥理作用—對心肌的作用⑶

對缺血心肌的保護作用：

缺血-能量代謝障礙-泵受抑制-胞內(nèi)鈣超負(fù)荷→

心功能減退，心肌細(xì)胞壞死鈣通道阻滯藥→胞內(nèi)鈣↓抗心肌缺血藥-五年制共60頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第46頁!

2、舒張血管平滑肌：Nif>Ver>Dil⑴擴張動脈：↓BP，Nif作用最強⑵擴張冠脈：↑冠脈流量和側(cè)支循環(huán)，Nif作用最強⑶擴張腦血管：尼莫地平、氟桂利嗪作用最強⑷擴張外周血管：

擴張腎小動脈：增加腎血流量，抑制腎小管對Na＋的再吸收－－－利尿，腎臟保護

對多數(shù)靜脈血管作用很小，不影響心臟前負(fù)荷抗心肌缺血藥-五年制共60頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第47頁!3、抗動脈粥樣硬化（AS）作用抑制實驗性AS斑塊的形成，對已形成的斑塊無作用

保護血管內(nèi)皮細(xì)胞降低血管平滑肌的遷移、增殖減少細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）減少多種生長因子的釋放抑制血小板聚集

抗心肌缺血藥-五年制共60頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第48頁!——1、心血管系統(tǒng)疾病（1）心絞痛A勞累性心絞痛

Dil、Ver、Nif

增加患者的運動耐量，減少心絞痛的發(fā)作次數(shù)，減少硝酸甘油的用量，改善缺血性心電圖變化，減輕疼痛。

不宜單用Nif，因加重心肌缺血。宜與普萘洛爾合用。臨床應(yīng)用抗心肌缺血藥-五年制共60頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第49頁!——

心血管系統(tǒng)疾病臨床應(yīng)用

(2)高血壓輕、中、重度高血壓及高血壓危象的治療，尤其適用于高血壓合并冠心病的患者。Nif、Dil、Ver

⑶心律失常陣發(fā)性室上性心動過速首選藥，心房顫動、心房撲動用Ver、Dil。不用Nif。

⑷肥厚性心肌病

Ver、氨氯地平

⑸慢性心功能不全不用短效鈣通道阻滯劑。可選用長效鈣通道阻滯劑——氨氯地平

(6)心肌梗死、動脈粥樣硬化抗心肌缺血藥-五年制共60頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第50頁!硝苯地平(nifedipine)血管擴張作用強于抑制心臟作用反射性交感神經(jīng)興奮作用較明顯治療變異型心絞痛的首選藥，適用于伴有房室傳導(dǎo)阻滯的患者主要不良反應(yīng)繼發(fā)于擴管作用抗心肌缺血藥-五年制共60頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第51頁!尼莫地平(Nimodipine)脂溶性高,可迅速穿過血腦屏障，腦脊液中的藥物濃度約為血漿的10%。為一強效腦血管擴張藥。其在降壓作用不明顯或劑量相對較小時就表現(xiàn)出對腦血管的舒張作用和對腦細(xì)胞的保護作用。抗心肌缺血藥-五年制共60頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第52頁!氟桂利嗪(flunarizine)選擇性舒張腦血管，解除其痙攣，能防止缺血缺氧后神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)積蓄所致的細(xì)胞損害。臨床用于治療腦血管功能障礙，如血管性癡呆及腦供血障礙，能改善記憶、增加智力。也用于治療偏頭痛及各種眩暈。較嚴(yán)重的不良反應(yīng)為抑郁癥和錐體外系反應(yīng)。抗心肌缺血藥-五年制共60頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第53頁!（四）β受體阻斷藥

(1)降低心肌耗氧量：阻斷β受體，使心率減慢及心肌收縮力減弱。(2)改善缺血區(qū)的供血、供氧：HR減慢、舒張期延長，有利于冠脈灌注非缺血區(qū)血管阻力增加，缺血區(qū)血管擴張，促