關于腫瘤的病理生理學基礎第1頁，共49頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五腫瘤(tumor)Carcinoma癌Sarcoma

肉瘤Leukemia白血病良性惡性癌癥(cancer)第2頁，共49頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五惡性腫瘤:人類死亡的第一或第二元兇現代醫學面臨的重要挑戰之一兒童腫瘤發病率在逐漸升高。在5-10歲兒童中，惡性腫瘤在造成死亡病種中排名第一位。提高腫瘤防治水平和尋找治療腫瘤的新方法已成為科學家和臨床醫學家所面臨的最大挑戰。第3頁，共49頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五多因素、多步驟第4頁，共49頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五第一節腫瘤病因學第5頁，共49頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五PottP(1775):VolkmanandBell(1870’s):Rehn(1880’s):YamagiwaandIchikawa(1915):CookJames(1933):Chemicalcarcinogen童年時當過煙囪清掃工的男性患陰囊癌的比率增高長期與石蠟油和焦油接觸的工人易患皮膚癌接觸苯胺的工人發生泌尿道膀胱腫瘤反復用煤焦油涂擦兔耳成功地誘發了皮膚癌證明多種化學致癌物(Benzopyrene)與動物腫瘤的關系一、化學致癌因素第6頁，共49頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五PottP(1775):VolkmanandBell(1870’s):Rehn(1880’s):YamagiwaandIchikawa(1915):CookJames(1933):ChemicalcarcinogendirectindirectPro-carcinogenβ-丙內酯、硫酸二甲酯、氮芥、溶肉瘤素、亞硝酸胺類、二（氯甲）醚等巴豆油、糖精、苯巴比妥多環芳香烴、芳香胺類、亞硝胺、黃曲霉素進入機體后，無需代謝活化即有致癌作用的化學致癌物

單獨作用無致癌作用，但對其它致癌物具有促進作用進人體內后，必需經過體內代謝活化，才具致癌作用第7頁，共49頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五IndirectCarcinogenprecarcinigenProximatecarcinigenUltimatecarcinigen前致癌物未經代謝活化的、不活潑的間接致癌物

近致癌物經代謝轉變為化學性質活潑、壽命極短的致癌物

終致癌物帶正電荷的親電子物質第8頁，共49頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五IndirectCarcinogenprecarcinigenProximatecarcinigenUltimatecarcinigenCytochromeP-450(CYP):phaseIenzymesactbyaddingOatomontothesubstrateinduciblebypolycyclicaromaticandchlorinatedhydrocarbons.多環芳烴類和氯烴largelyresponsibleforthemetabolicactivationanddetoxication.解毒PhaseIIenzymes:actonoxidizedsubstratesMethyltransferases（甲基轉移酶）,acetyltransferases,（乙酰基轉移酶）

glutathionetransferases（谷

胱苷肽轉移酶）uridine5‘-diphosphoglucuronosyltransferases,5’UDP葡萄糖醛酰基轉移酶Sulfotransferases(磺基轉移酶）,nicotinamide-adeninedinucleotide(NAD)-andnicotinamide-adeninedinucleotidephosphate(NADP)-dependentalcohol,aldehydeandsteroiddehydrogenases,quinonereductases,NADPHdiaphorase（NADPH黃遞酶）,azoreductases（偶氮基還原酶）,aldoketoreductases,transaminases氨基轉移酶）,esterases（酯酶）,andhydrolases（水裂解酶）.第9頁，共49頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五IndirectCarcinogenprecarcinigenProximatecarcinigenUltimatecarcinigencarcinogen

DNAadducts第10頁，共49頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五常見的化學致癌物間接致癌物1.多環芳烴存在于石油、煤焦油中2.芳香胺類：乙萘胺、聯苯胺3.亞硝胺類：腌制的食品——胃腸道癌4.真菌毒素：黃曲霉毒素——肝癌直接致癌物主要是烷化劑和酰化劑第11頁，共49頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五MetabolicactivationTobacco-specificnitrosamines,TSNAAromaticaminesDNAdamagedetoxicationDNArepairmalignant代謝激活速率高而代謝解毒率低或DNA修復功能低下的個體腫瘤易感性高

TobaccoPolycyclicarimatichydrocarbon,PAH(多環芳烴類第12頁，共49頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五二、物理因素

紫外線、電離輻射等第13頁，共49頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五EllermannandBang(1905,丹麥):chickenleukemiaRous(1911，美國):Roussarcomavirus(RSV)Shope(1933):Burkitt(1962):viruslymphomaEpsteinandbarr(1964):EBvirusviruscarcinogenDNAvirusRNAvirus用無細胞的濾液首次證實病毒與惡性腫瘤有病因學上的關系用濾液成功地誘發了雞的肉瘤

將病毒所致的野兔乳頭狀瘤進行皮下移植實驗，發生浸潤性鱗癌發現病毒可以引起淋巴瘤在Burkitt淋巴瘤細胞培養液中發現EB病毒三、病毒第14頁，共49頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五DNAvirus與動物或人類腫瘤有關的致瘤性DNA病毒：病毒的核心是由DNA和蛋白質組成的復合體

DNA病毒一般沒有細胞內同源物乳-多-空病毒類巨細胞病毒類猴空泡病毒類乙型肝炎病毒類EB病毒HPV16、HPV18E6、E7基因

病毒的致癌作用發生在病毒進入細胞后復制的早期階段，相關的瘤基因多整合至宿主細胞DNA上。共同特征：某些NDA病毒在染色體上的定位具有傾向性，往往表現為累及多個染色體的位點，可能涉及到染色體的脆性部位和原瘤基因的位點.SV40

大T抗原基因

X基因

第15頁，共49頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五retrovirusRNALTRgagpolenvLTRRNAvirusRNA第16頁，共49頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五provirus第17頁，共49頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五Acutelytransformingretroviruses

canrapidlycausetumorswithindaysafterinjection.Theseretrovirusescanalsotransformcellculturestotheneoplasticphenotype.Chronicorweaklyoncogenicretrovirusescancausetissue-specifictumorsinsusceptiblestrainsofexperimentalanimalsafteralatencyperiodofmanymonths.Althoughweaklyoncogenicretrovirusescanreplicateinvitro,thesevirusesdonottransformcellsinculture.第18頁，共49頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五種族分布差異家族聚集現象遺傳缺陷遺傳因素流行病學分析家系分析細胞遺傳學研究分子遺傳學研究染色體水平分子/基因水平第19頁，共49頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五Retinoblastoma

themostcommonintraocularcancerinchildrenIncidence：1of13,500-25,000livebirthsSites:unilateral(20%hereditary),bilateral(allhereditary)Onsettime:Bilateral-12m,unilateral-18m,Most(90%):<3yChromosomalmechanismswhichresultinlossofheterozygosityforallelesattheretinoblastomapredisposition(RB1)locusKnudson：第20頁，共49頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五遺傳性腫瘤綜合征具有惡變傾向的癌前病變（多發性、良性）Li-Fraumeni綜合征：易發軟組織腫瘤、乳腺癌、腦瘤遺傳基礎：P53基因生殖細胞突變遺傳易感基因第21頁，共49頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五第二節腫瘤的發病學第22頁，共49頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五一、癌基因（Oncogene)）Oncogenes

areessentialforhumanlifeactivity,whosenormalfunctionistocontrolcellulargrowthanddifferentiation/apoptosisor,indifferentterms,cellbirthandcelldeath.Correspondingly,theirstructuraland/orfunctionalalterationsleaduncontrolledcellulargrowthandabnormaldifferentiation/apoptosis第23頁，共49頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五概念是指能在體外引起細胞轉化、在體內誘發腫瘤的基因，它是細胞內總體遺傳物質的組成部分.

癌基因可以分成兩大類：一類是病毒癌基因，指逆轉錄病毒的基因組里帶有可使受病毒感染的宿主細胞發生癌變的基因，簡寫成V-Onc；另一類是細胞癌基因，簡寫成c—onc，又稱原癌基因(proto-oncogene)，這是指正常細胞基因組中，一旦發生突變或被異常激活后可使細胞發生惡性轉化的基因。癌基因又被稱為轉化基因(transforminggene)，可將已建株的NIH3T3小鼠成纖維細胞或其他體外培養的哺乳類細胞，轉化成為腫瘤細胞。目前已識別的原癌基因有100多個。命名一般用3個斜體小寫字母命名，如src,ras等，根據最早發現感染動物后能誘發腫瘤的RNA病毒的縮寫來表示

第24頁，共49頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五分類介紹(1)src家族：src、abl、fgr、fes、yes、fps、lck、kek、fym、lym、lyn、tkl

產物具有使酪氨酸磷酸化的蛋白激酶(TyrosineProteinKinase)活性，定位于胞膜內面或跨膜分布。第25頁，共49頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五(2)ras家族：H-ras、K-ras、N-ras編碼的蛋白質都是P21，位于細胞質膜內面，P21可與GTP結合，有GTP酶活性，是信息傳導的“開關”；(3)myc家族：c-myc、N-myc、L-myc、fos

編碼核內DNA結合蛋白(DNAbindingprotein)，有直接調節其他基因轉錄的作用；第26頁，共49頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五(4)sis家族：sis

編碼P28與人血小板源生長因子(PDGF)結構十分相似，能剌激間葉組織的細胞分裂繁殖(5)myb家族：myb、myb-ets

編碼核蛋白，能與DNA結合，為核內的一種轉錄因子第27頁，共49頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五激活的機制

（一）病毒DNA整合插入當逆轉錄病毒的長末端重復序列(含強啟動子和增強子)插入原癌基因附近或內部時，啟動下游基因的轉錄，導致癌變。（二）染色體異常染色體易位、重排，導致原來無活性的原癌基因移至強啟動子或增強子附近而活化，或消除基因領地效應；基因缺失

（三）基因擴增原癌因擴增是原癌基因數量的增加或表達活性的增加，產生過量的表達蛋白也會導致腫瘤的發生。

（四）基因突變原癌基因在射線或化學致癌劑作用下，可能發生單個堿基的替換——點突變，從而改變了表達蛋白的氨基酸組成，造成蛋白質結構的變異。第28頁，共49頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五（五）DNA甲基化程度降低

DNA分子上某些堿基的甲基化能夠增加雙螺旋的穩定性，抑制基因的啟動和轉錄。一些致癌物可抑制或滅活甲基轉移酶，使細胞內源性的c-onc去甲基化，結果c-onc活化，導致細胞癌變。（六）染色質非組蛋白改變非組蛋白為染色質的組成成分，對基因的表達起著重要的調控作用，腫瘤細胞的非組蛋白含量增高。第29頁，共49頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五產物與功能原癌基因編碼的蛋白與細胞生長調控的許多因子有關，這些因子參與細胞生長、增殖、分化途徑上環節的調控。將癌基因表達產物按其在細胞信號傳遞系統中的作用分成以下四類：1.細胞外的生長因子細胞外信號包括：生長因子、激素、神經遞質、藥物等，它們作用于細胞膜上的受體系統或直接被傳遞至細胞內，再通過多種蛋白激酶活化，對轉錄因子進行磷酸化修飾，引發一系列基因的轉錄激活。例如，sis基因編碼產物2.跨膜的生長因子受體另一類原癌基因的產物為跨膜受體，它能接受細胞外的生長信號并將其傳入胞內。跨膜生長因子受體有胞質結構區域，并具有酪氨酸特異的蛋白激酶活性。例如C-Src、C-abl，另一些癌基因所編碼的激酶不是在酪氨酸上磷酸化，而是使絲氨酸和蘇氨酸殘基磷酸化。通過這種磷酸化作用，使其結構發生改變，增加激酶對底物的活性，加速生長信號在胞內的傳遞。第30頁，共49頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五3.信號轉導分子

細胞內信號傳導體生長信號到達細胞后，借助一系列胞內信息傳遞體系，將接受的生長信號由胞內傳至核內，促進細胞生長。胞內信號傳遞體系成員多是原癌基因的成員，或通過這些基因產物的作用影響第二信使。例如，非受體酪氨酸激酶(c-crl、c-bal等)，絲/蘇氨酸激酶(c-ras，c-mas)，ras蛋白(H-ras、K-ras和N-ras等)及磷脂酶(crk產物)。4.核內轉錄因子已知某些癌基因表達蛋白(如myc、fas等)定位于細胞核內，它們能與靶基因的調控元件結合直接調節轉錄活性起轉錄因子作用。這些蛋白通常在細胞受到生長因子刺激時迅速表達，促進細胞的生長與分裂過程。c-fos是一種即刻早期反應（立早）基因。在生長因子、佛波酯、神經遞質等作用下，c-fos能即刻、短暫表達，作為傳遞信息的第三信使。第31頁，共49頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五生長因子生長因子受體信號傳遞分子轉錄因子第32頁，共49頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五MechanismsofOncogeneActivation

ORFRSProto-oncogeneORFRSORFRSORFRSmutationamplificationORFRSRSRe-arrangementdeletionPointmutationRas15-20%K-rasN-rasH-rascarcinomas30%:lungadenocarcinomas50%coloncarcinomas90%:pancreaticcarcinomasBloodmalignanciesExon12insersion第33頁，共49頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五細胞癌基因的分類及功能（表1）

類別癌基因同源的細胞基因蛋白激酶類1.跨膜生長因子受體erbBEGF受體

neu(erb-2、HER-2)EGF受體相似物

fms、ras、kit、ret、seaM-CSF受體2.膜結合的酪氨酸蛋白激酶

src族(src、fgr、yes、lck、nck、

fym、fes、fps、lym、tkl)abl3.可溶性酪氨酸蛋白激酶met、trk4.胞漿絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶

raf(mil,mht)、mas、cat、pl-15.非蛋白激酶受體mas血管緊張素受體

erb甲狀腺激素受體第34頁，共49頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五細胞癌基因的分類及功能（表2）

類別基因同源的細胞基因信息傳遞蛋白類與膜結合的GTP結合蛋白

H-ras、K-ras、N-ras生長因子類

sis

PDGF-2int-2

FGF同類物核內轉錄因子

c-myc、N-myc、L-myc

轉錄因子

fos、jun

轉錄因子AP-1第35頁，共49頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五二、抑癌基因

（tumorsuppressorgene

）（antioncogene）如果其功能失活或出現基因缺失、突變等異常，將導致細胞惡性轉化而形成腫瘤。

這類基因作為細胞的剎車而起作用。它們編碼的蛋白能夠抑制細胞的生長，阻止細胞惡性轉變。第36頁，共49頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五抑癌基因的生物學功能與癌基因相反，是機體細胞在生長、增殖、分化和凋亡等生命過程中的負調控信號。確定一種抑癌基因在理論上需符合三個基本條件：①該基因在與惡性腫瘤組織相對應的正常組織中必需正常表達；②惡性腫瘤中這種基因應有功能失活、結構改變或表達缺陷；③將這種基因的野生型導入基因異常的腫瘤細胞內，可部分或全部逆轉腫瘤的惡性表型。第37頁，共49頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五常見的某些抑癌基因名稱染色體定位相關腫瘤作用P5317p多種腫瘤編碼P53蛋白

Rb13q14視網膜母細胞瘤、肺癌編碼P105Rb1蛋白肌肉瘤、乳癌

P169p21黑色素瘤編碼P16蛋白

APC5q21結腸癌可能編碼G蛋白

DCC18q21結腸癌編碼表面糖蛋白

NF17q12.2神經纖維瘤GTP酶激活劑

NF222q神經鞘膜瘤、腦膜瘤連接膜與細胞骨架

VHL3p小細胞肺癌、宮頸癌轉錄調節蛋白

WT111p13腎母細胞瘤編碼鋅指蛋白第38頁，共49頁，2022年，5月20日，22點40分，星期五遺傳性腫瘤發病早，腫瘤表現為多發性或雙側性散發性腫瘤發病遲，腫瘤表現為單發性或單側性Knudson：

twohithypothesis

第39頁，共49頁，2022年