Pharmacokinetics

藥動學第二章

藥物(yàowù)代謝動力學第一頁，共二十七頁。作用部位結合游離游離藥物體循環結合型藥代謝物組織庫游離結合排泄一、藥物(yàowù)在機體內流通基本(jīběn)屏障：細胞膜吸收生物轉化第二頁，共二十七頁。二、藥物(yàowù)分子的跨膜轉運Movementofdrugscrossingcellularbarriers通過脂質擴散Simplediffusion通過水性信道擴散filtration通過載體擴散Carrier-mediatedtransport細胞外細胞內第三頁，共二十七頁。溶液(róngyè)

pH值影響(yǐngxiǎng)因素溶解性脂溶性藥物水溶性藥物極性分子解離型分子[A-][HA]=10pH-pKa[BH+][B]=10pKa-pH例：洋地黃毒苷＞地高辛＞毛花苷丙離子(lízǐ)障(iontrapping)第四頁，共二十七頁。堿性(B)酸性(HA)分子型藥物濃度(%)低pH高pHpH-pKa-3-2-11230205080pH值對藥物解離(jiělí)的影響[A-][HA]=10pH-pKa[BH+][B]=10pKa-pH第五頁，共二十七頁。Fick定律(dìnglǜ)通透(tōnɡtòu)量(單位時間分子數)=(C1-C2)×面積(miànjī)通透系數厚度×血流量對藥物通透細胞膜的影響第六頁，共二十七頁。體內藥物(yàowù)的存在形式游離型(free)→活性形式；結合型(binding)→儲存形式結合的特點(tèdiǎn)：對象：蛋白質、脂肪、無機物等結合疏松→可逆性(多數藥物)結合程度不一：結合率與脂溶性有關血漿蛋白：飽和性、競爭性、量/質變第七頁，共二十七頁。吸收absorption

A

分布distribution

D代謝(dàixiè)

metabolism

M

排泄excretion

E三、藥物體內(tǐnèi)過程消除(xiāochú)處置轉運轉化第八頁，共二十七頁。㈠.吸收(xīshōu)（absorption）給藥途徑及吸收快慢順序：腹腔注射＞吸入＞舌下＞直腸＞肌肉注射＞皮下注射＞口服＞粘膜＞經皮給藥吸收的意義：影響藥物(yàowù)起效時間、作用強度及維持時間等給藥部位血液循環生物膜藥物概念(gàiniàn)：靜脈給藥無吸收過程第九頁，共二十七頁。首關消除(xiāochú)

firstpasselimination

作用部位(bùwèi)檢測部位腸壁門靜脈代謝(dàixiè)代謝糞第十頁，共二十七頁。㈡.分布(fēnbù)（distribution）分布與再分布：體內藥物的不均勻分布——選擇性血液和器官中藥物濃度的相對平衡特殊的屏障作用(zuòyòng)：血腦屏障、胎盤屏障、血眼屏障第十一頁，共二十七頁。㈢.生物轉化(shēnɡwùzhuǎnhuà)(biotransformation)概念：指藥物在生物體內發生的化學變化(huàxuébiànhuà)過程。第一時相：氧化、還原、水解使分子結構中引入或暴露出極性基團第二時相：結合極性基團與體內化學成分共價結合——水溶性與極性均增加，以利排泄。第十二頁，共二十七頁。轉化(zhuǎnhuà)后藥理活性的改變滅活與活化：代謝產物(chǎnwù)藥理活性與毒性第十三頁，共二十七頁。參與(cānyù)藥物代謝的酶系非微粒體酶：主要存在細胞漿，線粒體和血漿中。主要催化水溶性較大的藥物的代謝。如血漿膽堿酯酶、單胺氧化酶等。微粒體酶：存在于肝細胞內質網內，又稱為(chēnɡwéi)藥酶為混合酶系：專一性低、變異性大第十四頁，共二十七頁。藥物(yàowù)對肝藥酶的影響藥物種類受影響的藥物對藥物效應的影響藥酶誘導劑巴比妥類苯妥英鈉灰黃霉素利福平雙香豆素類苯巴比妥鈉苯妥英鈉洋地黃毒苷多西環素氯霉素可的松洋地黃苷毒可的松華發林鈉口服避孕藥效應減弱或消失藥酶抑制劑氯霉素異煙肼西米替丁保泰松口服降糖藥丙磺舒雙香豆素華發林鈉降糖藥口服苯妥英鈉效應增強或中毒第十五頁，共二十七頁。㈣.排泄(páixiè)（excretion）共同特點：多屬被動轉運、少數為主動轉運排泄器官中藥物濃度較高——利弊？排泄速率各藥不一、并受器官功能影響腎臟排泄：腎小球濾過(lǜɡuò)、腎小管分泌、腎小管重吸收與血漿蛋白結合、溶解性、尿液pH值分泌的主動過程——競爭性抑制第十六頁，共二十七頁。弱酸性弱堿性乙酰唑胺阿司匹林頭孢噻啶呋塞米吲哚美辛甲氨蝶呤青霉素丙磺舒水楊酸磺吡酮噻嗪類藥阿的平組胺多巴胺阿米洛利季胺類藥嗎啡哌替啶5-羥色胺妥拉蘇林氨苯蝶啶奎寧部分(bùfen)經腎小管分泌排泄的藥物第十七頁，共二十七頁。LiverGutFecesexcretionPortalveinBileduct膽汁(dǎnzhī)排泄

與

肝腸循環第十八頁，共二十七頁。Cpt一次給藥的時-量關系(guānxì)曲線四、體內(tǐnèi)藥物的時-量關系CmaxTpeak效應持續期殘留期AUCMECMTC第十九頁，共二十七頁。五、藥物(yàowù)消除動力學一級速率：dCdt=-KeC零級速率：dCdt=-KeC0血藥濃度血藥濃度對數值時間時間BAAB第二十頁，共二十七頁。生物(shēngwù)利用度（bioavailability,F）AUC（血管外給藥）AUC（血管內給藥）絕對生物利用度×100%＝AUC（供試藥）AUC（對照藥）相對生物利用度×100%＝不同給藥途徑致吸收(xīshōu)程度的差異廠家或批號不同致吸收(xīshōu)的差異第二十一頁，共二十七頁。表觀(biǎoɡuān)分布容積

(apparentvolumeofdistribution,Vd)Vd=FDCVd≈5L時，藥物大部分分布(fēnbù)于血漿Vd≈10~20L時，藥物(yàowù)分布于全身體液中Vd＞40L時，藥物分布于組織器官中Vd＞100L時，藥物集中分布致某個器官內或大范圍組織中反映藥物排泄快慢及體內存留時間的長短第二十二頁，共二十七頁。藥物(yàowù)半衰期（half-life,T1/2）反映(fǎnyìng)藥物消除快慢程度；藥物(yàowù)分類→5類：超短＜1h，短1~4h，中4~8h，長8~24h，超長≥24h；了解肝腎功能情況。預測達到穩態的時間和停藥后藥物從體內消除所需時間；第二十三頁，共二十七頁。穩態血漿(xuèjiāng)濃度

(steady-stateconcentration,Css)概念(gàiniàn)：經連續或多次給藥后，藥物消除量和藥物吸收量相等時,體內藥物總量達到穩定狀態,此時的血漿藥物濃度即為穩態濃度；第二十四頁，共二十七頁。A.靜脈滴注(jìnɡmàidīzhù)，Dm/t1/2B.肌肉注射，Dm/t1/2CtAB連續(liánxù)或多次給藥的時-量曲線Css第二十五頁，共二十七頁。多次給藥的穩態血漿(xuèjiāng)濃度藥物達到穩態濃度的時間僅取決于藥物消除半衰期(t1/2)提高給藥頻率或增加給藥劑量只能改變體內藥物總量或增加波動度若給藥時間間隔長于2個半衰期,長期慢性給藥較為(jiàowéi)安全第二十六頁，共二十七頁。內容(nèiróng)總結Pharmacokinetics藥動學。二、藥物(yàowù)分子的跨膜轉運Movementofdrugscr