POEMS綜合征的診斷進展(最全版)POEMS綜合征最早于1956年由學者Crow描述,1969年Fukase等將其作為一個獨立綜合征，1980年Bardwick等根據其臨床表現提出POEMS綜合征的命名。該病是一種累及器官廣泛、首發癥狀多樣的臨床綜合征，其診斷和治療尚無統一標準。筆者閱讀近年來國內外相關文獻報道，根據其病因、發病機制、診斷標準、臨床表現，綜述如下。POEMS綜合征的病因及發病機制尚不清楚，國內外多位學者報道其發病可能與血管內皮生長因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)、前炎癥性細胞因子(proinflammatorycytokines)、基質金屬蛋白酶(matrixmetalopmteinasesJMMP)以及人類皰疹病毒8humanherpesivirus8,HHV-8)感染等有關。1.1VEGFVEGF是一種細胞因子，多項硏究提示VEGF的高表達與POEMS綜合征的發生相關。因其誘導內皮細胞增殖，促進新生毛細血管形成，增加血管通透性，從而產生一系列POEMS綜合征患者所表現癥狀，如全身臟器腫大、多發性神經病變、視乳頭水腫等。1.2前炎癥性細胞因子包括白介素6(IL-6)、白介素邛(IL-.1B）、腫瘤壞死因子a（TNF-a）等，其中IL-6既能誘導抗體產生，又能刺激血小板增生，還是強烈的肝細胞生長刺激因子，而且IL-6可致Castleman病及微血管性腎小球病變，有文獻報道該因子可增加VEGF水平，從而間接致血管增生及血管通透性增加。IL-1B作用于中樞神經系統，導致厭食、惡病質、惡心行為和慢波睡眠，使促腎上腺釋放激素產物增加，致使葡萄糖不耐受，還可激活阿片促黑激素皮質素原基因，使黑色素細胞的產物增高，從而引起皮膚色素沉著。此外，IL-1B也可抑制甲狀腺、睪丸、胰腺細胞的功能，出現內分泌表現。TNF-a長期增高時，可致神經脫髓鞘病變，肝脾腫大，內分泌改變（如低睪酮血癥、高催乳素血癥、促性腺激素反應性釋放、甲狀腺功能減退、腎上腺皮質功能減退），皮膚改變，水腫等多系統表現。1.3HHV-8據文獻報道部分POEMS綜合征患者的組織中存在HHV-8DNA，部分患者的抗HHV-8抗體陽性，故HHV-8病毒感染可能與該綜合征的發生相關，其發病機制尚不明確。有文獻報道HHV-8染色體可翻譯IL-6,使人類B淋巴細胞明顯增多，從而增加漿細胞產生M蛋白，導致該病的發生。1.4其他漿細胞分泌的蛋白或淋巴活素，能對周圍神經，內分泌腺，網狀內皮系統和造血系統產生毒性作用，從而導致多器官病變。2診斷標準目前其診斷主要依據臨床表現和實驗室檢查，最新診斷標準是Dispenzieri于2014年改動的，需符合2條強制標準+1條主要標準+1條次要標準，以及一些常見癥狀和體征。其中強制標準為：（1）多發性神經病變、（2）單克隆漿細胞增殖性異常；主要標準為：（1）硬化性骨病變、（2）Castleman病、（3）血VEGF水平升高；次要標準為：（1）臟器腫大（肝脾淋巴結腫大）、（2）水負荷過多（肢體水腫、胸腔積液或腹水）、（3）內分泌病變（腎上腺、甲狀腺、垂體、性腺、甲狀旁腺或胰腺）、（4）皮膚改變（色素沉著、多毛癥、血管瘤、多血癥、白甲）、（5）視乳頭水腫、（6）血小板增多癥；常見癥狀及體征包括杵狀指、體重減輕、多汗、肺動脈高壓、限制性肺病、血栓性疾病、腹瀉和維生素B12降低等。3臨床特征根據POEMS綜合征的最新診斷標準，將其臨床特征分為以下幾類：3.1多發性神經病變近年來報道的POEMS綜合征患者中幾乎均有多發性周圍神經病變。且多以慢性進行性四肢麻木乏力為首發癥狀，符合相關文獻報道。其他周圍神經病變還包括肌肉萎縮、肌張力下降、腱反射減弱、深感覺減退、肌肉關節疼痛、四肢遠端關節攣縮畸形，以雙下肢為重。感覺神經及腦神經也可受累，但較運動神經損害輕。自主神經多不受累。肌電圖均提示有周圍神經源性損害。神經電生理檢查表現為潛伏期延長、動作電位降低及傳導速度減慢、遠端纖顫，下肢重于上肢。國內文獻報道神經活檢病理提示軸索變性或缺失、脫髓鞘改變、薄髓纖維，并可見神經束膜下間隙增寬、內膜下水腫、神經內膜血管增多、血管壁增厚；電鏡下見血管內皮增生，基底膜增厚。腦脊液檢查可見細胞總數正常、蛋白含量升高，均出現蛋白細胞分離，可伴有顱內壓增高、視乳頭水腫、視力下降。也有報道認為其糖、氯及細胞數正常。3.2單克隆性漿細胞增殖性異常單克隆Y球蛋白病（或M蛋白）是診斷POEMS綜合征的強制標準之一。常規采用血清蛋白電泳法檢測M蛋白，旦因其敏感性低，目前多采用血或尿免疫固定電泳法，從而提高M蛋白陽性率（約95%）。也可采用游離輕鏈定量的方法來檢測M蛋白，目前大量資料表明輕鏈型入型最為常見。另外，骨髓活檢的免疫組織化學或流式細胞分析骨髓內存在輕鏈限制性漿細胞，也可作為M蛋白存在的證據。蔣顯勇等發現大多數POEMS綜合征患者的骨髓漿細胞形態正常，少數有個別形態學異常，極少數有明顯的形態學異常；作者指出漿細胞比例越高，越易出現更多、更異常的漿細胞。3.3硬化性骨病變約95%的POEMS綜合征患者伴有骨骼改變，且幾乎均為局灶化性病變。大多數病灶以骨質硬化為主（不同文獻報道的百分數不同）,或以骨質硬化為主的混合性改變，極少數以溶骨性改變為主，周圍通常可見骨質硬化邊。該病的特征性骨改變為細針狀或絨毛狀的增殖性骨病變，其分布無特異性，以松質骨為主。CT是評價POEMS綜合征患者骨病變的理想檢查方式，尤其對直徑＜10mm的病灶亦可清晰觀察，對不易發現的病灶可行PET/CT檢查，既用于評價POEMS綜合征骨病變，還可依據病灶代謝活躍度指導局部放射治療方案。3.4Castleman病POEMS綜合征中可有腫大的淋巴結，其病理活檢表現為明顯的淋巴濾泡、組織細胞、漿細胞及血管不同程度增生，可表現為慢性淋巴結炎、Castleman病，即Castleman反應性增生。眾多文獻表明11%-30%的POEMS綜合征患者合并Castleman病，故淋巴結病理提示為Castleman病可作為POEMS綜合征診斷的重要依據。3.5血VEGF水平升高硏究顯示,VEGF升高是POEMS綜合征的特征性血清標記物。雖然高水平VEGF難以解釋內分泌病變、皮膚變黑和M蛋白等其他臨床表現，且單純使用抗VEGF單克隆抗體并不能改善POEMS綜合征患者的預后，但是其升咼可解釋患者周圍神經病變、水負荷增多、皮膚血管瘤、腎臟病理膜增生性改變、視乳頭水腫以及硬化性骨病等臨床表現，同時在治療效果評價方面可起到重要作用。曹欣欣等硏究發現POEMS綜合征患者中血清VEGF水平明顯高于其他疾病組，如：多發性骨髓瘤(mutiplemyeloma,MM)、輕鏈型淀粉樣變(amyloidosis,AL)、慢性炎性脫髓鞘病(chronicinflammatorydemyelinatingpolyradieuloneuropathy”CIDP)、Castleman病(Castlemandisease,CD)等疾病；同時作者通過受試者工作曲線分析發現血清VEGF水平〉1200ng/L，其診斷特異度和敏感度將升高，為90.2%和83.7%;作者還指出高水平血清VEGF的患者發生視乳頭水腫及硬化性骨病的幾率明顯升高，但與其他上述癥狀并無相關性。也有硏究發現當患者以多發周圍神經病起病而血清VEGF高出正常值高達5倍時，可早期考慮POEMS綜合征的可能。3.6臟器腫大85%的POEMS綜合征患者有臟器腫大，主要表現為肝、脾和淋巴結腫大。其中臟器腫大所占比例在國內報道中并不相同，部分資料顯示淋巴結腫大占比例較高，而另外資料顯示淋巴結腫大所占比例明顯低于肝脾腫大，但所有資料均顯示腫大臟器隨著疾病轉歸而逐漸縮小。3.7水負荷過多POEMS綜合征在癥狀上常表現為水腫和多漿膜腔積液，以下肢凹陷性水腫(24%-89%)最為多見，其次為腹腔積液、胸腔積液、全身性水腫，心包積液少見。其中腹腔積液癥狀出現與甲狀腺功能減退呈正相關，即有甲狀腺功能減退患者出現腹腔積液的概率明顯增加，故在臨床上若出現甲狀腺功能減退合并腹腔積液且診斷不清者可考慮該病。對難以解釋的水腫和多漿膜腔積液患者，在排除腎源性、心源性、肝源性等相關疾病后，對有伴隨臟器腫大等癥狀者，可進一步完善血VEGF水平等檢驗。3.8內分泌病變內分泌病變多指腺體功能減退及皮膚改變。腺體主要包括腎上腺、甲狀腺、垂體、性腺、甲狀旁腺或胰腺，在臨床上主要表現為男性乳腺增生、性功能障礙、女性閉經、血T3、T4降低，血糖增高，有硏究顯示上述內分泌病變中以性功能障礙最為常見，主要為陽痿，男性乳腺增生所占比例也較多，閉經或月經紊亂者較少，多考慮與性激素失衡有關；其次為甲狀腺功能減退、糖耐量異常或糖尿病。皮膚改變在臨床上主要為皮膚色素沉著、皮膚粗糙增厚、多毛癥、多汗、多血癥、雷諾現象、血管瘤及白甲等。其中皮膚色素沉著和血管瘤最為常見，其次為多毛癥，其皮膚活檢病理多為真皮纖維組織見多核組織細胞增生，個別血管周圍淋巴細胞浸潤，真皮淺層血管周圍炎。3.9其他POEMS綜合征患者還表現為血管病變、血小板增多癥、杵狀指、體重減輕、肺動脈高壓、限制性肺病、腎功能損害、腹瀉和維生素B12降低等。其中血管病變中，以外周血管多見，腦血管意外不多見，但在發生腦血管意外時，常見的是大腦中動脈支配區，且多有腦血管異常，以動脈狹窄及閉塞為常見形式。既往硏究發現腦血管意外不僅限于動脈，腦靜脈及靜脈竇亦可受累。外周血管病變中可累及冠狀動脈、腎動脈、腸系膜上動脈甚至肺動脈，在臨床上表現為