miRNA在食管癌中的研究進展〔〕:

摘要：食管癌居世界癌癥死因順位的第6位。全球每年約有45.6萬食管癌新發病例和40萬死亡病例，我國食管癌發病率和死亡率均最高【1】。MicroRNA(miRNA)是一類由內源基因編碼的長度約為22個核苷酸的非編碼單鏈RNA分子，它們在動植物中參與轉錄后基因表達調控，大量的研究已經證實了其為食管癌等癌癥的重要生物標記物。本文對近幾年miRNA在食管癌中的研究進展作一綜述。

關鍵詞：miRNA；食管癌；診斷；治療；預后

本文引用格式：方茂源,杜振宗,高勇.miRNA在食管癌中的研究進展[J].世界最新醫學信息文摘,2022,19(99):133-134.

1miRNA簡介

miRNA是一種短的非編碼RNA，其長度在19-25個核苷酸，參與基因表達的轉錄后調控。到目前為止，已經在人類中發現了約3000個miRNA，而且這個名單還在不斷增加。在所有的生物學過程中都起著重要的作用，miRNA的異常表達與許多疾病包括癌癥有關。

2食管癌與miRNA

食管癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，其病理類型主要分為食管鱗癌〔ESCC〕和食管腺癌(EADC)。大量的研究結果說明，多種miRNA在食管癌中扮演關鍵的調節作用，作為腫瘤抑制因子或致癌性miRNA。

2.1食管癌中表達上調的miRNA

2.1.1miRNA21

miRNA21(miR-21)是多種腫瘤發生、開展、侵襲和轉移的重要組成局部，被認為是具有代表性的致癌miRNA。當內源性miR-21的功能被有效阻斷時，10號染色體上缺失的抑癌基因磷酸酶和張力蛋白同源物〔PTEN〕和程序性細胞死亡蛋白4〔PDCD4〕可同時上調，以抑制不同途徑的腫瘤生長【2】。miR-21在多種惡性腫瘤中高表達，包括腎癌、乳腺癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、胃癌、結腸癌，其也在食管鱗癌中高表達，miR-21的下調可抑制食管鱗癌的抗輻射才能【3】。J,Kurashige等人采用實時RT-PCR方法檢測71例ESCC患者和39例安康對照者血清miR-21程度，同時還評估了手術和化療期間miR-21程度的變化。結果發現ESCC患者血清miR-21濃度明顯高于安康對照組；術后血清miR-21程度明顯低于術前。此外，對化療有反響的ESCC患者miR-21程度顯著降低，而對無反響者無顯著變化。因此他們得出血清miR-21被認為是診斷ESCC的一種新的生物標志物，也可作為ESCC患者化療過程中的反響標志物【4】。miR-21和miR-375結合檢測有助于食管癌的早期診斷【5】，miR-21的上調和miR-375的下調可預測食管癌的不良預后【6】。YR,Wu等人【7】通過檢測89例食管癌組織和58例癌旁正常組織中miR-21、PTEN、PI3K和AKT的表達，得出miR-21靶向PTEN/PI3K/AKT信號通路中的關鍵蛋白，促進食管癌細胞的增殖、遷移、侵襲和細胞周期，抑制細胞凋亡，可作為食管癌治療的新靶點。因此，miRNA21對于食管癌的診斷、治療、預后具有重要的意義。

2.1.2miRNA10b

miRNA10b(miR-10b)的編碼基因位于染色體區域2q31.1，該區域具有最大的miRNA簇，哺乳動物miR-10b家族包括miR-10b-3p和miR-10b-5p，雖然它們具有一樣的種子序列，但可能調節不同的途徑[8]。H,Xu等人[9]招募了50名ESCC患者和50名安康對照者，從總共100名參與者的血清中提取miRNA，通過檢測和分析說明血清中的miR-10b是ESCC檢測的無創篩查工具。J,Zhang等人觀察到miR-10b-3p在食管組織中的上調，并證明miR-10b-3p可能是ESCC患者OS的獨立預測因子，還發現miR-10b-3p啟動子的低甲基化是其過度表達的主要原因，他們進一步發現FOXO3是miR-10b-3P的下游靶點，它具有促進ESCC生長和轉移的有效作用[8]。有研究[10]觀察到食管癌組織和細胞中miR-10b表達上調，過氧化物酶體增殖物激活受體〔PPAR〕表達下調，而且miR-10b的抑制增強了食管癌細胞對DDP的體內外敏感性，同時發現miR-10b通過靶向PPAR激活AKT/MTOR/P70S6K信號通路，通過AKT抑制劑〔GSK690693〕滅活AKT/MTOR/P70S6K可減弱miR-10b誘導的食管癌細胞DDP耐藥。miR-10b促進了細胞周期的進展，抑制了細胞凋亡，促進了食管癌細胞的遷移和侵襲，其機制可能與TGF-beta;的上調和PTEN的下調有關，提示miR-10b可能是食管癌的潛在治療靶點[11]。

2.1.3miRNA373

miRNA373(miR-373)作為人類胚胎干細胞〔ESC〕特異性miRNAs之一，是近年來研究的熱點之一，尤其是在癌癥中，屬于miR-371-373基因簇〔miR-371、miR-372和miR-373〕。2022年，voorhoeve等人[12]首次提出miR-373作為一種新的癌基因，通過阻斷p53通路證實其參與了睪丸精原細胞腫瘤的進展。M,Li等人[13]研究發現：miR-373在食管鱗癌組織中的表達比匹配的鄰近正常組織高，在食管鱗癌患者血漿中的表達也比安康志愿者高；miR-373在ECA109細胞中的過度表達促進了細胞增殖、G1期細胞比例、遷移和侵襲；在miR-373高表達細胞中導入TIMP3或在miR-373抑制細胞中敲除TIMP3，可局部消除miR-373對遷移和侵襲的影響。這些結果證明miR-373作為一種癌基因，可以作為ESCC診斷和靶向TIMP3治療的重要和可靠的生物標志物。類似的研究[14]得出食管鱗癌患者術前血清中miR-373的表達程度與安康志愿者相比顯著升高，然而它們在手術切除后顯著下降。與鄰近的正常組織相比，miR-373在癌癥組織中也顯示出明顯的上調。此研究并進一步討論miR-373在ESCC患者腫瘤組織及其靶基因中的表達程度。此外，還分析了miR-373啟動子的表觀遺傳學改變。從而得出miR-373啟動子區域中的DNA表觀遺傳修飾以及HiPPO和P53信號通路在miR-373介導ESCC發育過程中起重要作用。

2.2食管癌中表達下調的miRNA

2.2.1miRNA375

miRNA375(miR-375)最初被認為是胰島特異性miRNA，它調節葡萄糖穩態和葡萄糖誘導的胰島素分泌[15]，進一步的miRNA表達譜研究顯示miR-375在多種類型的癌癥中被下調，并起到抑癌作用。C,Hu等人[16]的研究結果說明，miR-375在ESCC腫瘤組織和EC109細胞中表達下調，其過表達抑制EC109細胞的生長和侵襲，誘導細胞周期阻滯。miR-375表達下調MTDH、細胞周期蛋白D1和血管內皮生長因子表達，上調上皮鈣粘蛋白表達，可能是其影響ESCC細胞增殖和侵襲的原因。ZH,Liu等[17]采用QRT-PCR方法檢測miR-375在癌組織及癌旁正常組織中的表達，得出miR-375在ESCC組織中的表達程度明顯低于癌旁組織，在ESCC中的表達程度與淋巴結轉移、分化程度和TNM分期有關，與患者年齡、性別、腫瘤大小無相關性。miR-375通過直接靶向SP1〔特異性蛋白1〕抑制食管鱗癌細胞增殖，miR-375高表達的ESCC患者比miR-375低表達的ESCC患者有更好的生存率[18]。miR-375/致癌MMP13軸[19]、miR-375/MTDH[9]軸、miR-375/SHIX2軸[20]可能是ESCC新的治療靶點。miR-375可作為評估ESCC預后的分子生物標記物[21]。

2.2.2miRNA145

miRNA145(miR-145)被報道為多種腫瘤的抑癌基因。2022年首次報道了miR-145在ESCC中表達下調[22]，miR-145最近被報道能抑制ESCC中癌細胞的遷移、侵襲和上皮間質轉化以及細胞增殖[23]。有研究發現SMAD5是miR-145的直接靶點，其表達受到抑制，從而導致細胞增殖和遷移/侵襲增加[24]。TL,Zheng[25]等人研究得出，ESCC組織和細胞中miR-145表達下調，AKT3表達上調，miR-145通過直接抑制PI3K/AKT信號通路降低多藥耐藥相關蛋白MRP1和P-GP的表達，進步ESCC對DDP〔順鉑〕的敏感性，促進DDP誘導的細胞凋亡和周期阻滯，通過進步miR-145程度進步DDP的療效為ESCC的治療提供了新的策略。某研究結果說明miR-145在ESCC組織中表達下調，并通過調節REV3l參與化療耐藥，因此miR-145可能是ESCC的一個有前途的生物標志物和治療靶點[26]。miR-145也可能是一個有用的預后指標，可用于預測ESCC患者的總體生存率[27]。

2.2.3miRNA124

miRNA124(miR-124)是成人和胚胎中樞神經系統中含量最豐富的miRNA[28]，研究說明其在膠質瘤、結直腸癌、乳腺癌、前列腺癌和膀胱癌中的表達程度顯著降低[29]。RK,Zang等人[28]通過檢測75例食管癌組織、癌旁組織和食管癌細胞株miR-124的表達得出：miR-124在食管癌組織中較癌旁組織表達下調；miR-124表達程度較低的食管癌患者，其腫瘤分期和轉移發生率較高，生存率較低；體外研究說明，miR-124過度表達后，細胞增殖和遷移才能下降；因此，miR-124在食管癌組織中表達下調，與食管癌的發生、病理分級及預后不良親密相關。S,Hu等人[30]根據食管癌組織中miR-124的表達程度，將患者分為高表達組和低表達組，發現兩組在腫瘤大小、腫瘤轉移和淋巴結轉移方面存在顯著差異，他們進一步研究說明miR-124的低表達能促進食管癌細胞的增殖和遷移，抑制細胞凋亡，其機制可能是miR-124可以調節PDCD6的表達。近期研究[31]發現miRNA124在ESCC組織中表達下調，這與ESCC細胞系KYSE-150和ECA109的增殖和遷移親密相關，與TNM分期和分化程度呈高度相關，同時說明了DNMT1/miR124/BCAT1軸調控食管鱗狀細胞癌發生開展的新機制。

3總結與展望

食管癌由于缺乏有效的臨床診斷方法，常在發病后期被診斷，手術、放療和化療是其的典型治療方法，但治療效果與患者預后均不是很好。目前已證實miRNA可通過調節細胞分化、細胞增殖和細胞凋亡而作為癌基因或腫瘤抑制因子。大量的研究說明miRNA的異常表達與食管癌的發生、開展和治療反響有關，但其調控機制尚未得到完全說明。隨著人們對于miRNA的深化研究，其必將成為食管癌早期診斷、預后評估的分子標志物和食管癌治療靶點。

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