他克莫司在慢性腎臟病治療的應(yīng)用摘要】：他克莫司是一種新型免疫抑制劑，可保護(hù)足細(xì)胞，降低尿蛋白。近些研究表明他克莫司對(duì)多種慢性腎臟病的治療有效。本文綜述了他克莫司治療腎臟疾病的研究進(jìn)展。【關(guān)鍵詞】：他克莫司；慢性腎臟病；免疫抑制劑他克莫司(tacrolimus,FK506)是一種新型免疫抑制劑，其主要機(jī)制是與細(xì)胞內(nèi)FK結(jié)合蛋白結(jié)合后，抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶的活性，干擾T細(xì)胞的激活和細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄［1］。對(duì)早期T淋巴細(xì)胞激活有抑制作用，進(jìn)而通過(guò)抑制細(xì)胞免疫和體液免疫雙重機(jī)制發(fā)揮強(qiáng)大的免疫抑制作用。目前被廣泛應(yīng)用于各種器官移植術(shù)后的治療和免疫性疾病的治療中［2］。近些年，國(guó)內(nèi)外逐漸應(yīng)用他克莫司治療或聯(lián)合治療慢性腎臟疾病，取得較好療效。本文對(duì)這一方面的研究進(jìn)行綜述如下。一、他克莫司在腎小球疾病中的應(yīng)用腎小球疾病可以分為暈發(fā)型和繼發(fā)性。原發(fā)性腎小球疾病大多是特發(fā)的，少部分由細(xì)菌感染或藥物所誘發(fā)。繼發(fā)性腎小球疾病常見(jiàn)的病因包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖尿病、高血壓、淀粉樣變、乙型肝炎等。對(duì)于大多數(shù)的腎小球疾病，炎癥免疫機(jī)制在其發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮著重要作用［2-3］。因此激素及免疫抑制劑的治療成為大部分慢性腎小球疾病的主要治療手段，他克莫司近些年在下面類型腎小球疾治療中應(yīng)用。1、 微小病變型腎病(minimalchangedisease，MCD)：KDIGO指南推薦他克莫司可用于MCD初始治療中。對(duì)于成人頻繁復(fù)發(fā)或激素依賴型的MCD患者，如使用CTX后復(fù)發(fā)或希望保留生育能力，建議使用CNI1-2年［他克莫司0.05-0.10mg(kg?d)，分兩次口服］［4］。李潔［5］等選取21名病理為微小病變的腎病綜合征患者，口服他克莫司膠囊，前24周他克莫司谷濃度維持在5~8ng.mL-1,后24周維持在3~6ng.mL-1。療程均為48周，結(jié)果完全緩解率為95.24%,平均緩解時(shí)為2.35±0.67周,部分緩解率為4.76%。于銳［6］等觀察經(jīng)糖皮質(zhì)激素規(guī)律治療表現(xiàn)為激素依賴或激素抵抗的26例病理為微小病變的腎病綜合征病例，隨機(jī)分為短療程組12例和長(zhǎng)療程組14例.短療程組給予他克莫司聯(lián)合口服潑尼松治療6個(gè)月,長(zhǎng)療程組治療18個(gè)月，前6個(gè)月治療同短療程組，此后單用小劑量他克莫司維持,結(jié)果短療程組治療6個(gè)月后9例完全緩解,2例部分緩解,1例無(wú)效;治療期間他克莫司的平均血藥濃度保持在4?8用/L;治療過(guò)程中及觀察結(jié)束時(shí),6例復(fù)發(fā).長(zhǎng)療程組治療18個(gè)月后,9例獲得完全緩解,2例獲得部分緩解,1例無(wú)效,2例因嚴(yán)重不良反應(yīng)退出研究,長(zhǎng)療程組他克莫司的濃度在6個(gè)月內(nèi)波動(dòng)于5?8曲/L,療程結(jié)束時(shí),2例復(fù)發(fā).認(rèn)為他克莫司是有效的誘導(dǎo)緩解藥物，小劑量他克莫司維持治療可以有效降低復(fù)發(fā)率。2、 原發(fā)性膜性腎病(idiopathicmembraneephropathy,IMN):Praga［7］等使用TAC單藥治療方案(0.05mg?kg-1?d-1)，治療18個(gè)月后，TAC組緩解率達(dá)76%，對(duì)照組為30%。治療過(guò)程中對(duì)照組出現(xiàn)6例血清肌酐劇增患者，而TAC組僅1例，丁入。組平均緩解時(shí)間為6.1個(gè)月，對(duì)照組為11.3個(gè)月，TAC組降低蛋白尿速率明顯優(yōu)于對(duì)照組。Chen等［8］一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中，使用了更高劑量的TAC(初始0.1mg?kg-1?d-1)聯(lián)合潑尼松(1mg?kg-1?d-1)治療IMN，設(shè)立CTX作為對(duì)照。前6個(gè)月治療后，TAC組總緩解率達(dá)85%，CTX組總緩解率僅為65%，且治療組蛋白尿和血清肌酐恢復(fù)速率明顯優(yōu)于對(duì)照組。2015年CaroJ［9］研究結(jié)果顯示，應(yīng)用TAC聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療IMN的患者18個(gè)月的總緩解率達(dá)80%。Yuan等［10］報(bào)道了應(yīng)用TAC治療42例IMN患者的療效，重點(diǎn)對(duì)其復(fù)發(fā)原因等進(jìn)行了研究。TAC初始劑量為0.05?0.08mg?kg-1?d-1，分短期組和長(zhǎng)期組。短期組治療6個(gè)月后停藥，長(zhǎng)期組繼續(xù)TAC維持（6?12個(gè)月TAC2mg/d；12?24個(gè)月TAC1mg/d）。研究結(jié)束時(shí)，短期組9例復(fù)發(fā)，而長(zhǎng)期組無(wú)一例復(fù)發(fā)，提示長(zhǎng)期低劑量TAC維持治療有望改善治療后的復(fù)發(fā)，且不良反應(yīng)的發(fā)生率沒(méi)有增加。3、 局灶性節(jié)段性腎小球硬化（focalsegmentalomerulosis,FSGS）。FSGS的發(fā)病機(jī)制也與免疫應(yīng)答和足細(xì)胞損傷相關(guān)。TAC可通過(guò)抑制T淋巴細(xì)胞活化和相關(guān)細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄，達(dá)到免疫抑制作用。同時(shí)，可直接作用于足細(xì)胞，抑制鈣神經(jīng)蛋白（calcineurin，CaN）的過(guò)度活化所介導(dǎo)的足細(xì)胞骨架分子蛋白Sy-naptopodin的去磷酸化，Ren［11］等對(duì)15例成人FSGS患者的治療，方案為T(mén)AC（0.1mg?kg-1?d-1）聯(lián)合潑尼松（0.5mg?kg-1?d-1），TAC血藥濃度保持5?10ng/ml。隨訪12個(gè)月，6例完全緩解，5例部分緩解；Segarra等［12］報(bào)道他克莫司聯(lián)合激素治療局灶節(jié)段腎小球硬化癥患者，其停藥和減量后的復(fù)發(fā)率高達(dá)76%。汪昌雄等［13］在研究中使用他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療特發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化19例。完全緩解7例，部分緩解8例，無(wú)效4例,認(rèn)為他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療特發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化的療效優(yōu)于環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素，且不良反應(yīng)少。4、 難治性IgA腎病：蘇曉樂(lè)［14］等回顧性分析了21例應(yīng)用他克莫司治療并且隨訪時(shí)間>1年的原發(fā)性IgAN患者，所有患者在應(yīng)用他克莫司之前均應(yīng)用了ACEI/ARB和/或激素免疫抑制治療，且尿蛋白仍>1g?d-1，6/21例患者用藥時(shí)間>6個(gè)月，其中13/16例（81.3%）在治療中獲得蛋白尿緩解，包括12例完全緩解和1例部分緩解，6/13例（46.2%）在他克莫司減量或停藥后出現(xiàn)復(fù)發(fā)。卞蓉蓉［15］等研究IgA腎病患者9例，均經(jīng)腎素一血管緊張素系統(tǒng)（RAS）阻斷劑和激素治療無(wú)效后給予他克莫司治療。他克莫司的起始給藥劑量為（1.89士0.33）mg/d。經(jīng)6個(gè)月的他克莫司治療后，6例患者獲得完全緩解、2例部分緩解、1例治療抵抗，3例出現(xiàn)復(fù)發(fā)，在調(diào)整激素劑量和他克莫司劑量后均得到緩解。5、 狼瘡腎炎（lupusnephritis,LN）:TAC多靶點(diǎn)治療方案是治療難治性LN的一個(gè)有效探索。2009年5月，一項(xiàng)多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照的多靶點(diǎn)治療LN的臨床研究［16］由全國(guó)26個(gè)腎臟病中心參與共同完成，該研究以多靶點(diǎn)為治療組，間斷靜脈注射環(huán)磷酰胺為對(duì)照組，以完全緩解率（蛋白尿完全消失，血漿蛋白和腎功能正常）為主要療效指標(biāo)。研究計(jì)劃入組396例重癥LN患者（包括B、IV、V、V+V和V+B型），已入組的270例患者中130例治療時(shí)間超過(guò)6個(gè)月。130例患者治療6個(gè)月的初步研究結(jié)果顯示，治療組患者的完全緩解率顯著高于對(duì)照組（41.2%對(duì)24.2%，P<0.05），兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)。對(duì)不同病理類型患者的亞組分析顯示，與對(duì)照組相比，多靶點(diǎn)治療V型LN的療效與對(duì)照組無(wú)明顯差異，但可顯著提高V+V型LN患者的完全緩解率（53.3%對(duì)10.0%），結(jié)果提示多靶點(diǎn)治療V+V型LN的臨床療效顯著。Tanaka等［17］觀察了長(zhǎng)期低劑量TAC的多靶點(diǎn)治療LN的療效。19例LN患者（4例初發(fā)），應(yīng)用TAC3mg/d聯(lián)合MZR150mg/d和潑尼松進(jìn)行治療，并平均隨訪42個(gè)月后，12例（2例初發(fā)）完全緩解，5例部分緩解（1例初發(fā)），雖在治療過(guò)程中2例患者出現(xiàn)反跳現(xiàn)象，但調(diào)整激素用量后，均得到緩解。其他患者也未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。提示長(zhǎng)期低劑量的以TAC為基礎(chǔ)的治療為難治性LN提供了新的安全有效的方案。2011年，改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）比較了他克莫司（4mg/d）+嗎替麥考酚酸酯（1g/d）+糖皮質(zhì)激素與靜脈注射環(huán)磷酰胺+糖皮質(zhì)激素治療V+V型LN的療效，治療6個(gè)月后，多靶點(diǎn)組與環(huán)磷酰胺組的緩解率分別為90%和45%，KDIGO最終推薦激素(潑尼松＜10mg/d及相當(dāng)?shù)募に?+嗎替麥考酚酸酯(1?3g/d)或他克莫司為維持治療方案［18］。二、 Alport綜合癥的使用姚小丹［19］等研究中前瞻性觀察5例接受他克莫司治療Alport綜合征患者，男4例,女1例，其中X連鎖遺傳患者4例，常染色體隱性遺傳患者1例。起始FK506治療劑量為0.15mg/(kg?d),8周后減至0.1mg/(kg?d),目標(biāo)血藥濃度5?8ng/dl。4例患者行CYP3A5基因型檢測(cè),一例基因型為CYP3A5-*1/*1的患者FK506谷濃度始終未達(dá)到目標(biāo)范圍。結(jié)果提示治療2?4周5例患者蛋白尿明顯減少，血清白蛋白升高，但隨治療時(shí)間延長(zhǎng)，蛋白尿未進(jìn)一步減少，甚至再次增多。2例延長(zhǎng)治療時(shí)間至36周和40周，血清白蛋白維持在33?35g/L,尿蛋白波動(dòng)于0.5?2.5g/L。2例出現(xiàn)腎毒性和(或)糖代謝異常,FK506減量后不良反應(yīng)消失,1例未達(dá)到目標(biāo)血藥濃度者治療無(wú)效。認(rèn)為小樣本臨床觀察顯示短期FK506治療能改善AS患者的蛋白尿及低白蛋白血癥,其長(zhǎng)期療效有待進(jìn)一步觀察。他克莫司治療Alport綜合癥的部分療效獲得機(jī)制還不能夠充分闡釋，可以通過(guò)對(duì)足細(xì)胞中骨橋蛋白的改善，有效減少蛋白尿，和重要雷公藤多苷在各類足細(xì)胞病治療中的應(yīng)用具有一定共通之處［20］。三、 糖尿病性腎病的使用他克莫司在糖尿病性腎病治療中的應(yīng)用目前還在基礎(chǔ)研究階段，有研究認(rèn)為他克莫司能夠?qū)Υ笫竽I組織中的結(jié)締組織生長(zhǎng)因子以及兔抗大鼠纖維連接蛋白顯著下調(diào)，能夠?qū)Σ±頎顟B(tài)下的結(jié)締組織生長(zhǎng)因子過(guò)度表達(dá)有效抑制，從而顯著減少細(xì)胞外基質(zhì)合成，減緩腎臟纖維化，有效保護(hù)大鼠的腎臟功能［21-22］。四、 主要不良反應(yīng)他克莫司在臨床的應(yīng)用，會(huì)導(dǎo)致出現(xiàn)神經(jīng)毒性輕度癥狀，主要為頭痛、失眠以及震顫等，嚴(yán)重癥狀則由癲癇以及白質(zhì)腦病等［23］。另外還會(huì)出現(xiàn)腹瀉、脫發(fā)以及皮疹等不良反應(yīng)，在減量或者停藥之后患者的臨床癥狀可自行消失，嚴(yán)重可以對(duì)患者實(shí)施對(duì)癥治療［24］。總之，目前國(guó)內(nèi)外臨床研究均表明，他克莫司在慢性腎臟病治療中應(yīng)用廣泛，無(wú)論在治療原發(fā)性腎小球疾病，諸如MCD、FSGS和MN等，還是在治療LN方面，其短期療效均是肯定的，同時(shí)還具有明顯減少糖皮質(zhì)激素用量的作用，甚至可單獨(dú)用于臨床治療中。在Alport綜合征及糖尿病性腎病色使用尚在探索中。【參考文獻(xiàn)】：［1］ 滕東海，盧一平.雷帕霉素和他克莫司對(duì)大鼠慢性移植腎腎病模型細(xì)胞保護(hù)基因表達(dá)的影響［J］.醫(yī)學(xué)信息,2012,(2):114-115.［2］ 汪年松，桂定坤,李軍輝.他克莫司在腎臟病中的合理應(yīng)用［J］.中華腎病研究電子雜志,2014,(4):200-203.［3］ 錢(qián)卿，韓睿，胡楠，等.他克莫司治療腎小球疾病的血藥濃度監(jiān)測(cè)及療效影響因素分析［J］.藥學(xué)與臨床研究,2017,(5):435-438.［4］ KidneyDisease:ImprovingGlobalOutcomes(KDIGO)GlomerulonephritisWorkGroup.KDIGOclinicalpracticeguidelineforglomerulonephritis［J］.KidneyIntSuppl，2012，2(2):139-174.［5］ 李潔,姚麗莉，金烈.單用他克莫司治療微小病變性腎病綜合征的臨床研究［J］.海峽藥學(xué),2012,24(9):153-156.［6］ 于銳,田密,劉大軍，李德天.他克莫司聯(lián)合小劑量激素治療成人激素依賴或激素抵抗微小病變腎病的療效［J］.實(shí)用藥物與臨床,2012,15(6):334-337.［7］ 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