慢性淋巴細胞白血病(CLL)的診治慢性淋巴細胞白血病(CLL)的診治1慢性淋巴細胞白血病CLL的診治課件2

CLL是造血系統(tǒng)的一種單克隆性B淋巴細胞增值性疾病西方最常見的白血病，占所有白血病的25-30%；發(fā)病率隨著年齡的增加呈上升趨勢，男女比例為2:1,國內發(fā)病率約為0.3/10萬人。臨床病程及預后多樣，部分患者生存期可長達10年以上BLOOD,1JUNE2007VOLUME109,NUMBER11概述CLL是造血系統(tǒng)的一種單克隆性B淋巴細胞增值CLLRai分期BLOOD,1JUNE2007VOLUME109,NUMBER11概述CLLRai分期BLOOD,1JUNE20074CLLBinet分期BLOOD,1JUNE2007VOLUME109,NUMBER11概述CLLBinet分期BLOOD,1JUNE20075Binetstages:median

survival(n=970)Raistages:median

survival(n=970)0Time(years)0.80.60.40.201.0Probabilityofsurvival5101520352530BinetA(14yrs)BinetB(5yrs)BinetC(3yrs)0Time(years)5101520352530Rai0(17yrs)RaiI-II(7yrs)RaiIII-IV(3yrs)0.80.60.40.201.0ProbabilityofsurvivalMontserratHematology2006Binetstages:median

survivalMedian:10yearsn=970OverallsurvivalinCLLProbabilityTime(years)0.80.60.40.201.005101520253040PersonalcommunicationEMontserratLowriskHighriskAllpatientsIntermediate

riskMedian:10yearsn=970OverallCLL診斷CLL診斷8un-mutatedIgVHgene，ZAP-70（＋）Hyper-mutated，ZAP-70（－）CLL骨髓活檢和涂片un-mutatedIgVHgene，ZAP-70（＋）9CLL外周血和淋巴結病理CLL外周血和淋巴結病理10CLL免疫表型特點：CLL免疫表型特點：11CLL染色體核型異常與預后關系CLL染色體核型異常與預后關系12bcl-2，Bax，bcl-xL，MCL–1，P53β1-integrins,β2-integrins,selectins，CD49d/CD29，CD11a/CD18，CD11c/CD18,CD31,CD48,andCD58，CD54，CD44，CD62L(L-selectin)，bcl-1,bcl-2,bcl-6,Pax-5,andc-Myc,LymphocytedoublingtimePatternofbonemarrowinfiltrationinterstitial,nodular,mixed,anddiffuseChromosomalabnormalitiesSerumthymidinekinaseβ2MicroglobulinSerum-solubleCD23IgHmutationCD38expressionZAP-70其他的相關因素：預后相關因素：bcl-2，Bax，bcl-xL，MCL–1，P53Lymp13分子標記物：IgVH基因非突變IgVH突變IgVH0100200300400050100月Patientssurviving(%)中位OS

293月中位OS

117月p=0.001HamblinT,etal.

Blood1999;94:1848–1854.DamleRN,etal.

Blood1999;94:1840–1847.分子標記物：IgVH基因非突變IgVH突變IgVH0114ZAP-70表達與IgVH基因高度相關CrespoM,etal.

NEnglJMed2003;348:1764–1775.ZAP-70-positivecells(%)MutatedIgVHUnmutatedIgVH806040200(年)Probabilityofsurvival(%)ZAP-70–4812162024283236N=44

p=0.018060402001000ZAP-70+ZAP-70表達與IgVH基因高度相關CrespoM,BLOOD,1JUNE2007VOLUME109,NUMBER11CLLfrom1981to2004(1674)UnivariateandmultivariateanalysespreviouslyuntreatedpatientswithCLL.MultivariateCoxthefollowingindependentcharacteristics:Ageβ-2microglobulinabsolutelymphocytecountsexRaistagenumberofinvolvedlymphnodegroups.BLOOD,1JUNE2007VOLUME10916

BLOOD,1JUNE2007VOLUME109,NUMBER11PrognosticnomogramandindexforoverallsurvivalinpreviouslyuntreatedpatientswithchroniclymphocyticleukemiaBLOOD,1JUNE2007VOLUME117Clinicalstagesatdiagnosisovertime

(Barcelonaseries,n=1200)MontserratHematology2006Clinicalstagesatdiagnosiso18CLL預后因素預后良好預后不良IgVH突變狀態(tài)>2%突變<2%突變ZAP-70(>20%為陽性)－＋CD38（>20%為陽性)－＋染色體（FISH）正常，13q－（單獨異常）17p-，11q-，β2－MG,正常升高LDL正常升高分期0－ⅡⅢ－Ⅳ淋巴細胞形態(tài)典型不典型淋巴細胞倍增時間>12月<12月骨髓浸潤模式非彌漫性彌漫性CLL預后因素預后良好預后不良IgVH突變狀態(tài)>2%突變<2美羅華治療初治CLLIII期臨床

-CLL8臨床研究HallekM

等*UniversityofCologne,Germany美羅華治療初治CLLIII期臨床

-CLL8臨床研究H20CLL-8研究設計:

R-FCvsFC治療初治CLL隨機分組R-FCq4wk3FCq4wk3重新分期R-FCq4wk3FCq4wk3SD,PD退出CR,PR美羅華Cycle1:375mg/m2

Cycles2–6:500mg/m2福達拉賓25mg/m2iv,day1–3環(huán)磷酰胺250mg/m2iv,day1–3初治CLLBinetB或BinetCECOG體力評分0–1

共817例患者入組CLL-8研究設計:

R-FCvsFC治療初治CLLRCLL-8研究設計:

R-FCvsFC治療初治CLL推薦與美羅華同時使用:抗組胺藥

(e.g.2mg氯馬斯汀

i.v.)+對乙酰氨基酚1000mg口服

美羅華第一次用藥前30分鐘給藥.淋巴細胞增多病人

>25x109/L(可能發(fā)生“輸注相關反應”或“腫瘤溶解綜合癥”)a)適當?shù)乃蛣e嘌呤

(300mg口服，每天一次)，治療前12to24小時使用直至IRR/TLS的發(fā)生的風險消失.b)強的松/強的松龍(100mgi.v.)，輸注美羅華前

30min使用.無抗感染預防,生長因子支持療法，參照

ASCO指南.CLL-8研究設計:

R-FCvsFC治療初治CLL推CLL-8研究結果：全部3/4級不良事件FCFCRp總的病人數(shù)

≥1個

G?不良事件248(62.6%)309(77.5%)<0.0001血液學毒性39.4%55.7%<0.0001中性粒細胞減少21.0%33.7%<0.0001白細胞減少12.1%24.0%<0.0001血小板減少10.9%7.4%0.09貧血6.8%5.4%0.42感染14.9%18.8%0.14腫瘤溶解綜合癥0.5%0.2%0.55細胞因子釋放綜合癥0.0%0.250.32CLL-8研究結果：全部3/4級不良事件FCFCRp總的病人CLL-8研究結果：緩解率

FC

FCR

pCR22.9%44.5%<0.01CRu5.1%3.3%0.22CRi1.9%2.6%0.52nPR4.9%2.8%0.15PR50.4%39.6%<0.01SD6.7%3.9%0.08PD8.1%3.3%<0.01CLL-8研究結果：緩解率FCCLL-8研究結果：CR

根據(jù)Binet分期Binet分期CR率(%)A57.1B43.2C29.3CLL-8研究結果：CR

根據(jù)Binet分期Binet分25CLL-8研究結果：無進展生存中位PFS:FC組32.3月

vsFCR組42.8月中位觀察

25.5月p=0.000007CLL-8研究結果：無進展生存中位PFS:FC組32.3月26CLL-8研究結果：無進展生存

根據(jù)Binet分期p=0.44BinetAp<0.000001Binet分期A+BBinet分期CORR93.3%ORR88.0%CLL-8研究結果：無進展生存

根據(jù)Binet分期p=027中位觀察

25.5月p=0.18CLL-8研究:總生存中位觀察25.5月p=0.18CLL-8研究:總生28

CLL-8研究：結論FCR優(yōu)于FC，表現(xiàn)為以下方面:緩解率

(CR44.5%Vs22.9%,OR92.8%Vs85.2%)PFS(42.8月Vs32.3月)OS由于中位觀察時間為25.5月，尚未表現(xiàn)出顯著性差異FCR治療是安全的:FCR組中性粒細胞減少發(fā)生率高于FC組雖然FCR組中性粒細胞減少發(fā)生率高于FC組，但是這一差異未帶來感染及其他嚴重不良反應的增加對>65或70歲的適宜病人而言，F(xiàn)CR耐受性良好FCR是治療適宜CLL病人的新的標準治療方案DataonprognosticfactorsandminimalresidualdiseaseassessmentwillbepresentedbyStephanStilgenbauer(ASH#781)andSebastianB?ttcher(ASH#326).CLL-8研究：結論Dataonprognostic29

CLL-8研究：總結CLL-8是全球最大宗的美羅華治療初治CLL隨機對照臨床研究-共817例患者研究結果顯示：RFC方案與FC方案比較，CR，OR和PFS都得到顯著改善，且安全性良好歐盟據(jù)此已批準RFC方案治療初治CLL患者（2009年2月26日總部郵件）DataonprognosticfactorsandminimalresidualdiseaseassessmentwillbepresentedbyStephanStilgenbauer(ASH#781)andSebastianB?ttcher(ASH#326).CLL-8研究：總結CLL-8是全球最大宗的美羅華治療初30TadeuszRobak等美羅華治療復發(fā)/難治CLL:

REACH研究最終結果TadeuszRobak等美羅華治療復發(fā)/難治CLL:31復發(fā)/

難治CLL

之前至少接受過1次治療BinetA,B,CECOG狀態(tài)評分0–1

之前接受FC方案或抗體治療被排除在外隨機化分組R-FCq4wk3FCq4wk3重新分期R-FCq4wk3FCq4wk3PD退出REACH研究設計:

R-FCvsFCCR,PR,(SD)n=552

88sites美羅華福達拉賓環(huán)磷酰胺第1療程 375mg/m2day025mg/m2iv,day1–3250mg/m2iv,day1–3第2–6療程500mg/m2

day1復發(fā)/難治CLL隨R-FCq4wk3FCq432REACH研究:選擇性分層因子FC

n=276R-FC

n=276距離初次診斷的中位時間3.7年3.8年之前治療烷化劑

耐藥26%27%

敏感56%55%嘌呤類似物17%16%烷化劑→福達拉賓1%2%REACH研究:選擇性分層因子FC

n=276R-F33REACH研究:嚴重不良事件事件類型FCn(%)

n=272R-FCn(%)

n=274感染10(4)14(5)贅生物2(<1)9(3)心臟事件5(2)2(<1)神經(jīng)系統(tǒng)3(1)1(<1)泌尿生殖系統(tǒng)1(<1)2(<1)呼吸系統(tǒng)–3(1)血液&淋巴2(<1)–胃腸道2(<1)–血管–<1所有26(10)36(13)相關的14(5)20(7)REACH研究:嚴重不良事件事件類型FCn34

REACH研究:反應率*Mainlypatientswithresponsethatwasnotconfirmedthroughasecondassessment

n.d.:notdoneFC(%)

n=276R-FC(%)

n=276pCR13.024.30.0007PR/nPR44.945.70.8642ORR58.069.90.0034SD22.117.0n.d.PD5.42.5n.d.notevaluable*14.510.5n.d.REACH35

REACH研究:主要觀察終點PFS1.00.80.60.40.20No.atrisk

FCR-FCMonths

276 241 228 208 182 162 119 93 77 6050 373126 20 10 4 3 0 0276 259 246 228 207 181 157 133 119 102877256 45 32 22 12 9 3 0p=0.0002Event-free

rate

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54FC

中位PFS時間:20.6個月

R-FC

中位PFS時間:30.6個月中位隨訪時間25.3個月REACH研究:主要觀察終點36REACH研究:無進展生存

-根據(jù)Binet分期

Binet分期PFSA

(n=55)0.75B

(n=326)0.65C

(n=171)0.61REACH研究:無進展生存

-根據(jù)Binet37

REACH:無進展生存

-根據(jù)ZAP-70,IgVH分層分析Log-ranktest

p=0.0181RandomisedtreatmentFC R-FCRandomisedtreatmentFC R-FCLog-ranktest

p=0.0008RandomisedtreatmentFC R-FCLog-ranktest

p=0.1124Log-ranktest

p=0.0909RandomisedtreatmentFC R-FCZAP-70(+)(n=173)ZAP-70(-)(n=237)IgVH

無突變(n=328)IgVH

突變(n=192)Months0 612182430364248541.00.80.60.40.20Event-freerate1.00.80.60.40.20Event-freerate1.00.80.60.40.20Event-freerate1.00.80.60.40.20Event-freerateMonths0 61218243036424854Months0 61218243036424854Months0 61218243036424854REACH:無進展生存

38

REACH:PFS

-根據(jù)細胞遺傳學分層分析1.00.80.60.40.20Log-ranktest

p=0.0022Event-freerate1.00.80.60.40.20Event-freerateLog-ranktest

p=0.41391.00.80.60.40.20Event-freerateLog-ranktest

p=0.00021.00.80.60.40.20Event-freerateLog-ranktest

p=0.6320RandomisedtreatmentFC R-FCRandomisedtreatmentFC R-FCRandomisedtreatmentFC R-FCRandomisedtreatmentFC R-FC17p缺失(n=42)13q缺失(n=309)11q缺失(n=115)12三倍體(n=69)Months0 61218243036424854Months0 61218243036424854Months0 61218243036424854Months0 61218243036424854REACH:PFS

-根據(jù)細胞遺傳學分層分析1.0Log39No.atrisk:

AlkylatorrefractoryAlkylatorsensitive

FludarabineREACH研究:之前接受不同治療方案亞組PFS

FC組

71 59 54 48 44 39 27 22 15 9 8 6 4 2 0 0 0 0 0 0155 136 130 118 103 92 73 54 47 42 36 27 23 20 16 8 4 3 0 047 43 41 39 33 29 17 15 13 7 4 2 2 2 2 0 0 0 0 0中位隨訪時間25.3個月1.00.80.60.40.20Months

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54Event-free

rate之前治療化療烷化劑耐藥烷化劑敏感福達拉賓No.atrisk:

Alkylatorrefract40REACH研究:之前接受不同治療方案亞組PFS

R-FC組

74 70 65 60 54 43 35 28 2221 15 9 4 4 0 0 0 0 00152 143 137 127 120 105 9179736153 47 38 30 24 17 10 72043 40 38 35 28 28 26 2220 1716 15 13 11 8 5 2 2 10No.atrisk

AlkylatorrefractoryAlkylatorsensitive

Fludarabine之前治療化療烷化劑

耐藥烷化劑

敏感福達拉賓1.00.80.60.40.20Months

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54Event-free

rate中位隨訪時間25.3個月REACH研究:之前接受不同治療方案亞組PFS

41

276 259 248 238 231 206 182 164 141121 101 75 61 48 38 23 10 6 1 0276 266 259 249 236 207 185 167 154141 125 10685 66 45 30 16 11 3 0

REACH研究:OSFC

中位OS:51.9個月R-FC

中位OS:未達到1.00.80.60.40.20Months

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54p=0.2874(logrank)

HR0.83[0.59;1.17]

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54中位隨訪時間25.3個月No.atrisk

FCR-FCEvent-free

rate276 259 248 238 231 42REACH研究后復發(fā)患者的后續(xù)治療情況

FC69位患者復發(fā)，接受進一步治療49%的患者接受含利妥昔的方案治療R-FC47位患者復發(fā)，接受進一步治療30%的患者接受含利妥昔的方案治療REACH研究后復發(fā)患者的后續(xù)治療情況FC43

REACH研究:結論在復發(fā)/難治CLL患者中，RFC顯著優(yōu)于FC方案：緩解率

(CR24.3%Vs13.0%,OR69.9%Vs58.0%)PFS(42.8月Vs32.3月)OS（未達到Vs51.9月）OS由于中位觀察時間為25.5月，尚未表現(xiàn)出顯著性差異PFS方面，RFC均優(yōu)于FC方案。這些亞組包括：

-BinetC

-11q–

-無突變的IgVH,ZAP-70(+)R-FC方案風險-收益良好，沒有出現(xiàn)新的未預測到的不良事件REACH研44

REACH研究:總結REACH是全球最大宗的美羅華治療復發(fā)/難治CLL隨機對照臨床研究-共88個中心，552例患者在復發(fā)/難治CLL患者中，RFC顯著優(yōu)于FC方案R-FC方案與FC方案相比，可以改善不良預后因素對生存的影響，這些不良預后因素包括：

-BinetC

-11q–

-無突變的IgVH,ZAP-70(+)R-FC方案副反應可接受REACH研究:總結REACH是全球最大宗的美羅華治療復452009NCCN指南有關CLL推薦治療方案2009NCCN指南有關CLL推薦治療方案46治療初治復發(fā)患者獲得最長緩解時間

美羅華

500mg/m2+化療慢性淋巴細胞白血病治療新選擇治療初治復發(fā)患者美羅華500mg/m2+化療慢性47謝謝！慢性淋巴細胞白血病CLL的診治課件48un-mutatedIgVHgene，ZAP-70（＋）Hyper-mutated，ZAP-70（－）CLL骨髓活檢和涂片un-mutatedIgVHgene，ZAP-70（＋）49bcl-2，Bax，bcl-xL，MCL–1，P53β1-integrins,β2-integrins,selectins，CD49d/CD29，CD11a/CD18，CD11c/CD18,CD31,CD48,andCD58，CD54，CD44，CD62L(L-selectin)，bcl-1,bcl-2,bcl-6,Pax-5,andc-Myc,LymphocytedoublingtimePatternofbonemarrowinfiltrationinterstitial,nodular,mixed,anddiffuseChromosomalabnormalitiesSerumthymidinekinaseβ2MicroglobulinSerum-solubleCD23IgHmutationCD38expressionZAP-70其他的相關因素：預后相關因素：bcl-2，Bax，bcl-xL，MCL–1，P53Lymp50美羅華治療初治CLLIII期臨床

-CLL8臨床研究HallekM

等*UniversityofCologne,Germany美羅華治療初治CLLIII期臨床

-CLL8臨床研究H51CLL-8研究結果：緩解率

FC

FCR

pCR22.9%44.5%<0.01CRu5.1%3.3%0.22CRi1.9%2.6%0.52nPR4.9%2.8%0.15PR50.4%39.6%<0.01SD6.7%3.9%0.08PD8.1%3.3%<0.01CLL-8研究結果：緩解率FCCLL-8研究結果：CR

根據(jù)Binet分期Binet分期CR率(%)A57.1B43.2C29.3CLL-8研究結果：CR

根據(jù)Binet分期Binet分53TadeuszRobak等美羅華治療復發(fā)/難治CLL:

REACH研究最終結果TadeuszRobak等美羅華治療復發(fā)/難治CLL:54REACH研究:無進展生存

-根據(jù)Binet分期

Binet分期PFSA

(n=55)0.75B

(n=326)0.65C

(n=171)0.61REACH研究:無進展生存

-根據(jù)Binet55REACH研究:無進展生存

-根據(jù)Binet分期

Binet分期PFSA

(n=55)0.75B

(n=326)0.65C

(n=171)0.61REACH研究:無進展生存

-根據(jù)Binet56慢性淋巴細胞白血病(CLL)的診治慢性淋巴細胞白血病(CLL)的診治57慢性淋巴細胞白血病CLL的診治課件58

CLL是造血系統(tǒng)的一種單克隆性B淋巴細胞增值性疾病西方最常見的白血病，占所有白血病的25-30%；發(fā)病率隨著年齡的增加呈上升趨勢，男女比例為2:1,國內發(fā)病率約為0.3/10萬人。臨床病程及預后多樣，部分患者生存期可長達10年以上BLOOD,1JUNE2007VOLUME109,NUMBER11概述CLL是造血系統(tǒng)的一種單克隆性B淋巴細胞增值CLLRai分期BLOOD,1JUNE2007VOLUME109,NUMBER11概述CLLRai分期BLOOD,1JUNE200760CLLBinet分期BLOOD,1JUNE2007VOLUME109,NUMBER11概述CLLBinet分期BLOOD,1JUNE200761Binetstages:median

survival(n=970)Raistages:median

survival(n=970)0Time(years)0.80.60.40.201.0Probabilityofsurvival5101520352530BinetA(14yrs)BinetB(5yrs)BinetC(3yrs)0Time(years)5101520352530Rai0(17yrs)RaiI-II(7yrs)RaiIII-IV(3yrs)0.80.60.40.201.0ProbabilityofsurvivalMontserratHematology2006Binetstages:median

survivalMedian:10yearsn=970OverallsurvivalinCLLProbabilityTime(years)0.80.60.40.201.005101520253040PersonalcommunicationEMontserratLowriskHighriskAllpatientsIntermediate

riskMedian:10yearsn=970OverallCLL診斷CLL診斷64un-mutatedIgVHgene，ZAP-70（＋）Hyper-mutated，ZAP-70（－）CLL骨髓活檢和涂片un-mutatedIgVHgene，ZAP-70（＋）65CLL外周血和淋巴結病理CLL外周血和淋巴結病理66CLL免疫表型特點：CLL免疫表型特點：67CLL染色體核型異常與預后關系CLL染色體核型異常與預后關系68bcl-2，Bax，bcl-xL，MCL–1，P53β1-integrins,β2-integrins,selectins，CD49d/CD29，CD11a/CD18，CD11c/CD18,CD31,CD48,andCD58，CD54，CD44，CD62L(L-selectin)，bcl-1,bcl-2,bcl-6,Pax-5,andc-Myc,LymphocytedoublingtimePatternofbonemarrowinfiltrationinterstitial,nodular,mixed,anddiffuseChromosomalabnormalitiesSerumthymidinekinaseβ2MicroglobulinSerum-solubleCD23IgHmutationCD38expressionZAP-70其他的相關因素：預后相關因素：bcl-2，Bax，bcl-xL，MCL–1，P53Lymp69分子標記物：IgVH基因非突變IgVH突變IgVH0100200300400050100月Patientssurviving(%)中位OS

293月中位OS

117月p=0.001HamblinT,etal.

Blood1999;94:1848–1854.DamleRN,etal.

Blood1999;94:1840–1847.分子標記物：IgVH基因非突變IgVH突變IgVH0170ZAP-70表達與IgVH基因高度相關CrespoM,etal.

NEnglJMed2003;348:1764–1775.ZAP-70-positivecells(%)MutatedIgVHUnmutatedIgVH806040200(年)Probabilityofsurvival(%)ZAP-70–4812162024283236N=44

p=0.018060402001000ZAP-70+ZAP-70表達與IgVH基因高度相關CrespoM,BLOOD,1JUNE2007VOLUME109,NUMBER11CLLfrom1981to2004(1674)UnivariateandmultivariateanalysespreviouslyuntreatedpatientswithCLL.MultivariateCoxthefollowingindependentcharacteristics:Ageβ-2microglobulinabsolutelymphocytecountsexRaistagenumberofinvolvedlymphnodegroups.BLOOD,1JUNE2007VOLUME10972

BLOOD,1JUNE2007VOLUME109,NUMBER11PrognosticnomogramandindexforoverallsurvivalinpreviouslyuntreatedpatientswithchroniclymphocyticleukemiaBLOOD,1JUNE2007VOLUME173Clinicalstagesatdiagnosisovertime

(Barcelonaseries,n=1200)MontserratHematology2006Clinicalstagesatdiagnosiso74CLL預后因素預后良好預后不良IgVH突變狀態(tài)>2%突變<2%突變ZAP-70(>20%為陽性)－＋CD38（>20%為陽性)－＋染色體（FISH）正常，13q－（單獨異常）17p-，11q-，β2－MG,正常升高LDL正常升高分期0－ⅡⅢ－Ⅳ淋巴細胞形態(tài)典型不典型淋巴細胞倍增時間>12月<12月骨髓浸潤模式非彌漫性彌漫性CLL預后因素預后良好預后不良IgVH突變狀態(tài)>2%突變<2美羅華治療初治CLLIII期臨床

-CLL8臨床研究HallekM

等*UniversityofCologne,Germany美羅華治療初治CLLIII期臨床

-CLL8臨床研究H76CLL-8研究設計:

R-FCvsFC治療初治CLL隨機分組R-FCq4wk3FCq4wk3重新分期R-FCq4wk3FCq4wk3SD,PD退出CR,PR美羅華Cycle1:375mg/m2

Cycles2–6:500mg/m2福達拉賓25mg/m2iv,day1–3環(huán)磷酰胺250mg/m2iv,day1–3初治CLLBinetB或BinetCECOG體力評分0–1

共817例患者入組CLL-8研究設計:

R-FCvsFC治療初治CLLRCLL-8研究設計:

R-FCvsFC治療初治CLL推薦與美羅華同時使用:抗組胺藥

(e.g.2mg氯馬斯汀

i.v.)+對乙酰氨基酚1000mg口服

美羅華第一次用藥前30分鐘給藥.淋巴細胞增多病人

>25x109/L(可能發(fā)生“輸注相關反應”或“腫瘤溶解綜合癥”)a)適當?shù)乃蛣e嘌呤

(300mg口服，每天一次)，治療前12to24小時使用直至IRR/TLS的發(fā)生的風險消失.b)強的松/強的松龍(100mgi.v.)，輸注美羅華前

30min使用.無抗感染預防,生長因子支持療法，參照

ASCO指南.CLL-8研究設計:

R-FCvsFC治療初治CLL推CLL-8研究結果：全部3/4級不良事件FCFCRp總的病人數(shù)

≥1個

G?不良事件248(62.6%)309(77.5%)<0.0001血液學毒性39.4%55.7%<0.0001中性粒細胞減少21.0%33.7%<0.0001白細胞減少12.1%24.0%<0.0001血小板減少10.9%7.4%0.09貧血6.8%5.4%0.42感染14.9%18.8%0.14腫瘤溶解綜合癥0.5%0.2%0.55細胞因子釋放綜合癥0.0%0.250.32CLL-8研究結果：全部3/4級不良事件FCFCRp總的病人CLL-8研究結果：緩解率

FC

FCR

pCR22.9%44.5%<0.01CRu5.1%3.3%0.22CRi1.9%2.6%0.52nPR4.9%2.8%0.15PR50.4%39.6%<0.01SD6.7%3.9%0.08PD8.1%3.3%<0.01CLL-8研究結果：緩解率FCCLL-8研究結果：CR

根據(jù)Binet分期Binet分期CR率(%)A57.1B43.2C29.3CLL-8研究結果：CR

根據(jù)Binet分期Binet分81CLL-8研究結果：無進展生存中位PFS:FC組32.3月

vsFCR組42.8月中位觀察

25.5月p=0.000007CLL-8研究結果：無進展生存中位PFS:FC組32.3月82CLL-8研究結果：無進展生存

根據(jù)Binet分期p=0.44BinetAp<0.000001Binet分期A+BBinet分期CORR93.3%ORR88.0%CLL-8研究結果：無進展生存

根據(jù)Binet分期p=083中位觀察

25.5月p=0.18CLL-8研究:總生存中位觀察25.5月p=0.18CLL-8研究:總生84

CLL-8研究：結論FCR優(yōu)于FC，表現(xiàn)為以下方面:緩解率

(CR44.5%Vs22.9%,OR92.8%Vs85.2%)PFS(42.8月Vs32.3月)OS由于中位觀察時間為25.5月，尚未表現(xiàn)出顯著性差異FCR治療是安全的:FCR組中性粒細胞減少發(fā)生率高于FC組雖然FCR組中性粒細胞減少發(fā)生率高于FC組，但是這一差異未帶來感染及其他嚴重不良反應的增加對>65或70歲的適宜病人而言，F(xiàn)CR耐受性良好FCR是治療適宜CLL病人的新的標準治療方案DataonprognosticfactorsandminimalresidualdiseaseassessmentwillbepresentedbyStephanStilgenbauer(ASH#781)andSebastianB?ttcher(ASH#326).CLL-8研究：結論Dataonprognostic85

CLL-8研究：總結CLL-8是全球最大宗的美羅華治療初治CLL隨機對照臨床研究-共817例患者研究結果顯示：RFC方案與FC方案比較，CR，OR和PFS都得到顯著改善，且安全性良好歐盟據(jù)此已批準RFC方案治療初治CLL患者（2009年2月26日總部郵件）DataonprognosticfactorsandminimalresidualdiseaseassessmentwillbepresentedbyStephanStilgenbauer(ASH#781)andSebastianB?ttcher(ASH#326).CLL-8研究：總結CLL-8是全球最大宗的美羅華治療初86TadeuszRobak等美羅華治療復發(fā)/難治CLL:

REACH研究最終結果TadeuszRobak等美羅華治療復發(fā)/難治CLL:87復發(fā)/

難治CLL

之前至少接受過1次治療BinetA,B,CECOG狀態(tài)評分0–1

之前接受FC方案或抗體治療被排除在外隨機化分組R-FCq4wk3FCq4wk3重新分期R-FCq4wk3FCq4wk3PD退出REACH研究設計:

R-FCvsFCCR,PR,(SD)n=552

88sites美羅華福達拉賓環(huán)磷酰胺第1療程 375mg/m2day025mg/m2iv,day1–3250mg/m2iv,day1–3第2–6療程500mg/m2

day1復發(fā)/難治CLL隨R-FCq4wk3FCq488REACH研究:選擇性分層因子FC

n=276R-FC

n=276距離初次診斷的中位時間3.7年3.8年之前治療烷化劑

耐藥26%27%

敏感56%55%嘌呤類似物17%16%烷化劑→福達拉賓1%2%REACH研究:選擇性分層因子FC

n=276R-F89REACH研究:嚴重不良事件事件類型FCn(%)

n=272R-FCn(%)

n=274感染10(4)14(5)贅生物2(<1)9(3)心臟事件5(2)2(<1)神經(jīng)系統(tǒng)3(1)1(<1)泌尿生殖系統(tǒng)1(<1)2(<1)呼吸系統(tǒng)–3(1)血液&淋巴2(<1)–胃腸道2(<1)–血管–<1所有26(10)36(13)相關的14(5)20(7)REACH研究:嚴重不良事件事件類型FCn90

REACH研究:反應率*Mainlypatientswithresponsethatwasnotconfirmedthroughasecondassessment

n.d.:notdoneFC(%)

n=276R-FC(%)

n=276pCR13.024.30.0007PR/nPR44.945.70.8642ORR58.069.90.0034SD22.117.0n.d.PD5.42.5n.d.notevaluable*14.510.5n.d.REACH91

REACH研究:主要觀察終點PFS1.00.80.60.40.20No.atrisk

FCR-FCMonths

276 241 228 208 182 162 119 93 77 6050 373126 20 10 4 3 0 0276 259 246 228 207 181 157 133 119 102877256 45 32 22 12 9 3 0p=0.0002Event-free

rate

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54FC

中位PFS時間:20.6個月

R-FC

中位PFS時間:30.6個月中位隨訪時間25.3個月REACH研究:主要觀察終點92REACH研究:無進展生存

-根據(jù)Binet分期

Binet分期PFSA

(n=55)0.75B

(n=326)0.65C

(n=171)0.61REACH研究:無進展生存

-根據(jù)Binet93

REACH:無進展生存

-根據(jù)ZAP-70,IgVH分層分析Log-ranktest

p=0.0181RandomisedtreatmentFC R-FCRandomisedtreatmentFC R-FCLog-ranktest

p=0.0008RandomisedtreatmentFC R-FCLog-ranktest

p=0.1124Log-ranktest

p=0.0909RandomisedtreatmentFC R-FCZAP-70(+)(n=173)ZAP-70(-)(n=237)IgVH

無突變(n=328)IgVH

突變(n=192)Months0 612182430364248541.00.80.60.40.20Event-freerate1.00.80.60.40.20Event-freerate1.00.80.60.40.20Event-freerate1.00.80.60.40.20Event-freerateMonths0 61218243036424854Months0 61218243036424854Months0 61218243036424854REACH:無進展生存

94

REACH:PFS

-根據(jù)細胞遺傳學分層分析1.00.80.60.40.20Log-ranktest

p=0.0022Event-freerate1.00.80.60.40.20Event-freerateLog-ranktest

p=0.41391.00.80.60.40.20Event-freerateLog-ranktest

p=0.00021.00.80.60.40.20Event-freerateLog-ranktest

p=0.6320RandomisedtreatmentFC R-FCRandomisedtreatmentFC R-FCRandomisedtreatmentFC R-FCRandomisedtreatmentFC R-FC17p缺失(n=42)13q缺失(n=309)11q缺失(n=115)12三倍體(n=69)Months0 61218243036424854Months0 61218243036424854Months0 61218243036424854Months0 61218243036424854REACH:PFS

-根據(jù)細胞遺傳學分層分析1.0Log95No.atrisk:

AlkylatorrefractoryAlkylatorsensitive

FludarabineREACH研究:之前接受不同治療方案亞組PFS

FC組

71 59 54 48 44 39 27 22 15 9 8 6 4 2 0 0 0 0 0 0155 136 130 118 103 92 73 54 47 42 36 27 23 20 16 8 4 3 0 047 43 41 39 33 29 17 15 13 7 4 2 2 2 2 0 0 0 0 0中位隨訪時間25.3個月1.00.80.60.40.20Months

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